• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Jede 1 mg Filmtablette enthält 33.1 mg Lactose Monohydrat und 0.09 mg Natrium.
• -Jede 3 mg Filmtablette enthält 99.4 mg Lactose Monohydrat und 0.27 mg Natrium.
• -Jede 5 mg Filmtablette enthält 165.6 mg Lactose Monohydrat und 0.46 mg Natrium.
• -Jede 7 mg Filmtablette enthält 231.8 mg Lactose Monohydrat und 0.64 mg Natrium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 1 mg contient 33.1 mg de lactose monohydraté et 0.09 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 3 mg contient 99.4 mg de lactose monohydraté et 0.27 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 165.6 mg de lactose monohydraté et 0.46 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 7 mg contient 231.8 mg de lactose monohydraté et 0.64 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Axitinib Sandoz ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach Versagen einer vorherigen systemischen Therapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
• -Die empfohlene orale Anfangsdosis von Axitinib Sandoz beträgt 5 mg zweimal täglich. Axitinib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine unzumutbare Toxizität auftritt, welche nicht mittels anderer Arzneimittel oder mit einer Dosisanpassung behandelt werden kann.
• -Wenn der Patient nach der Einnahme erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Dosisanpassung
• -Eine Steigerung oder Verminderung der Dosis richtet sich nach der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit.
• -Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Axitinib Sandoz 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 5 mg Axitinib zweimal täglich.
• -Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• -Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder Körpergewicht ist nicht notwendig.
• -Gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren
• -Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Axitinib Sandoz empfohlen. Wenn die Dosis von Axitinib Sandoz gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten (≥65 Jahre) nicht notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Herzversagen
• -Bei 1.8% der Patienten (sowohl in Patienten mit als auch ohne kardiale Vorgeschichte) wurden kardiopulmonale Ereignisse wie Herzversagen, Stauungsherzinsuffizienz, kardio-pulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verminderte Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz berichtet. Bei 1.0% der Patienten waren die Ereignisse vom Schweregrad 3/4, bei 0.3% der Patienten fatal.
• -Unter Behandlung mit Axitinib Sandoz sollten die Patienten regelmässig kardial überwacht werden. Bei klinischen Anzeichen einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
• -Hypertonie
• -Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Axitinib, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Axitinib beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.
• -Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Axitinib Sandoz gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Axitinib Sandoz unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftretens einer Hypotonie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schilddrüsenfunktionsstörungen
• -Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.
• -Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden. Eine Hypothyreose oder Hyperthyreose sollte nach den üblichen medizinischen Gepflogenheiten behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand zu erreichen.
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -In klinischen Studien mit Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.
• -Axitinib Sandoz sollte bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte oder bei Risikopatienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
• -Venöse thromboembolische Ereignisse
• -Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Axitinib (0.1%) beobachtet.
• -Axitinib Sandoz sollte bei Patienten, die ein Risiko für diese Ereignisse aufweisen oder ein solches erlitten haben, mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde bei Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses thromboembolisches Ereignis erlitten hatten, nicht untersucht.
• -Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit
• -Während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz kann ein Anstieg des Hämoglobins oder Hämatokrits als Ausdruck einer erhöhten Zellmasse der roten Blutkörperchen auftreten. Bei erhöhtem Hämatokrit ist das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht.
• -Ein Anstieg des Hämoglobins auf Werte oberhalb des oberen Normwertes wurde bei 8.6% der Patienten (n=359) beobachtet. Hämoglobin oder Hämatokrit sollten vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden.
• -Blutungen
• -Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen werden.
• -Axitinib wurde bei Patienten mit Hirnmetastasen oder kürzlich aufgetretener aktiver gastrointestinaler Blutung nicht untersucht und sollte diesen Patienten nicht verabreicht werden.
• -Aneurysmen und Arteriendissektionen
• -Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Axitinib Sandoz sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• -Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung
• -Bei 13/672 (1.9%) der Patienten wurde gastrointestinale Perforation und Fisteln beobachtet.
• -Patienten sollten während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz regelmässig auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation untersucht werden.
• -Wundheilungsstörungen
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Wirkung von Axitinib auf die Wundheilung durchgeführt.
• -Eine Behandlung mit Axitinib Sandoz sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt werden. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib Sandoz nach der Operation sollte sich auf die klinische Beurteilung der adäquaten Wundheilung stützen.
• -Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom
• -Es wurde bei 2/672 (0.3%) Patienten ein reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) beobachtet. Bei Auftreten der Symptome Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrtheitszustände, Blindheit oder visuelle und neurologische Störungen und Hypertonie sollte ein RPLS durch eine magnetresonanztomographische Untersuchung (MRT) abgeklärt werden. Bei Patienten mit Symptomen eines RPLS sollte die Behandlung mit Axitinib Sandoz sistiert und nach Sicherung der Diagnose abgebrochen werden.
• -Proteinurie
• -Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Axitinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden, und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Anstieg der Leberenzyme
• -Unerwünschte Wirkungen der Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei 6.5% der Patienten beobachtet; bei 1.2% waren diese vom Grad 3/4.
• -Die Leberwerte sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz überprüft werden.
• -Fertilität
• -Axitinib Sandoz kann die reproduktiven Funktionen und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Axitinib Sandoz est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un carcinome rénal avancé (RCC) après échec d'un traitement systémique préalable.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être réalisé par un médecin expérimenté dans le traitement oncologique.
• +La dose orale initiale recommandée d'Axitinib Sandoz est de 5 mg deux fois par jour. Axitinib Sandoz peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ne pouvant pas être traitée par d'autres médicaments ou un ajustement de la dose.
• +Si le patient vomit après la prise ou oublie une dose, il ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
• +Ajustement de la posologie
• +L'augmentation ou diminution de la dose dépend de la sécurité et de la tolérance individuelle.
• +Si la dose initiale de 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines successives est tolérée sans effets indésirables d'un degré de sévérité >2, la dose d'Axitinib Sandoz peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si le patient présente une pression artérielle >150/90 mm Hg ou prend un traitement hypotenseur. Lorsque les patients tolèrent la prise de 7 mg d'Axitinib Sandoz deux fois par jour, la dose peut être augmentée selon les mêmes critères à une dose maximale de 10 mg deux fois par jour. La dose moyenne administrée dans les études cliniques a été de 5 mg d'axitinib deux fois par jour.
• +Le traitement des effets indésirables tels qu'hypertension, hémorragies, troubles de la cicatrisation, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible et protéinurie peut nécessiter une interruption passagère du traitement, l'arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose d'Axitinib Sandoz (voir «Mises en garde et précautions»). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose d'Axitinib Sandoz peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour et au besoin, à 2 mg deux fois par jour.
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe ou du poids corporel.
• +Administration concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4
• +En cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de moitié environ de la dose d'Axitinib Sandoz est recommandée (par. ex. réduction d'une dose initiale de 5 mg deux fois par jour à une dose de 2 mg deux fois par jour). Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant, le retour à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4) doit être envisagé (voir «Interactions»).
• +En cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4, une augmentation progressive de la dose d'Axitinib Sandoz est recommandée. Lors de l'augmentation de la dose d'Axitinib Sandoz, les patients doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de toxicités. Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inducteur puissant, la dose d'Axitinib Sandoz doit être à nouveau diminuée immédiatement à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inducteur puissant du CYP3A4) (voir «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une réduction de la dose est recommandée (par ex. la dose initiale de 5 mg deux fois par jour doit être réduite à 2 mg deux fois par jour) lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Axitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'axitinib n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'axitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Défaillance cardiaque
• +Des événements cardiopulmonaires tels que défaillance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, défaillance cardio-pulmonaire, dysfonction ventriculaire gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance cardiaque droite ont été rapportés chez 1.8% des patients (aussi bien chez des patients avec que sans antécédents cardiaques). Ces événements présentaient un degré de sévérité 3/4 chez 1.0% des patients et ont été fatals chez 0.3% des patients.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance cardiaque régulière au cours du traitement par Axitinib Sandoz. Le traitement doit être passagèrement interrompu en cas de signes cliniques d'insuffisance cardiaque.
• +Hypertension
• +Une hypertension a été observée chez 344/672 (51.2%) des patients traités par axitinib. Une hypertension de grade 3 est survenue chez 148/672 (22.0%) des patients et une hypertension de grade 4 chez 7/672 (1.0%) des patients. Une crise hypertensive a été observée chez 2/672 (0.3%) des patients. L'hypertension (pression artérielle systolique >150 mm Hg ou pression artérielle diastolique >100 mm Hg) est survenue en moyenne au cours du premier mois du traitement par axitinib et une augmentation de la pression artérielle a pu être observée 4 jours déjà après le début du traitement par axitinib. L'hypertension a été traitée par un traitement antihypertenseur usuel. Le traitement par axitinib a été arrêté à cause d'une hypertension chez 1/359 (0.3%) des patients.
• +La pression artérielle doit être contrôlée de manière satisfaisante avant le début du traitement par Axitinib Sandoz. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension et ils doivent au besoin recevoir un traitement antihypertenseur usuel. La dose d'Axitinib Sandoz doit être réduite si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur. Si les patients développent une hypertension sévère, l'administration d'Axitinib Sandoz doit être temporairement interrompue et après la normalisation des valeurs, être poursuivie avec une dose plus faible. En cas d'interruption de l'administration d'Axitinib Sandoz, les patients traités par des antihypertenseurs doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction thyroïdienne
• +Une hypothyroïdie a été observée chez 165/672 (24.6%) des patients traités par axitinib (voir «Effets indésirables»). Une hyperthyroïdie a été observée chez 11/672 (1.6%) des patients. 32.2% des patients (79/245) qui présentaient avant le début du traitement un taux de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) de <5 μU/ml ont vu leur taux de TSH augmenter à ≥10 μU/ml.
• +La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci. Une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie devrait être traitée selon les modalités habituelles afin de rétablir un état euthyroïdien.
• +Événements thromboemboliques artériels
• +Dans les études cliniques menées avec axitinib, des événements thromboemboliques artériels (comprenant accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et occlusion artérielle rétinienne) ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients. Des événements thromboemboliques artériels de grade 3 sont survenus chez 8/672 (1.2%) des patients et de grade 4 chez 9/672 (1.3%) des patients. Deux cas ont eu une issue fatale.
• +Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents correspondants ou des facteurs de risque. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique artériel dans les 12 mois précédents.
• +Événements thromboemboliques veineux
• +Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients traités par axitinib. Des événements thromboemboliques veineux de grade 3/4 (comprenant embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) ont été observés chez 6/672 (0.9%, grade 3) et 8/672 (1.2%, grade 4) des patients. Une embolie pulmonaire d'issue fatale a été observée chez un patient traité par axitinib (0.1%).
• +Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou ayant présenté de tels événements. Axitinib n'a pas été évalué chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique veineux dans les 6 mois précédents.
• +Augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite
• +Une augmentation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, témoignant d'une augmentation de la masse des globules rouges, peut survenir au cours d'un traitement par Axitinib Sandoz. Il existe un risque accru d'événements thromboemboliques en cas d'augmentation de l'hématocrite.
• +Une augmentation de l'hémoglobine au-dessus de la limite supérieure de la normale a été observée chez 8.6% des patients (n=359). L'hémoglobine et l'hématocrite doivent être contrôlées avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 173/672 (25.7%) des patients. Les événements hémorragiques les plus fréquents ont été une épistaxis (9.4%), une hématurie (3.3%), une hémoptysie (2.7%) et une hémorragie rectale (2.2%). Les événements hémorragiques de grade 3/4 (comprenant hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale basse et méléna) ont été observés chez 20/672 (3.0%, grade 3) et 7/672 (1.0%, grade 4) des patients. Une hémorragie d'issue fatale a été observée chez 3 patients. L'administration d'Axitinib Sandoz doit être passagèrement interrompue si une hémorragie nécessite une intervention médicale.
• +Axitinib n'a pas été évalué chez des patients présentant des métastases cérébrales ou ayant récemment présenté une hémorragie gastro-intestinale active et ne doit pas être administré à ces patients.
• +Anévrismes et dissections artérielles
• +Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Axitinib Sandoz, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Perforation gastro-intestinale et formation de fistules
• +Chez 13/672 (1.9%) des patients, une perforation gastro-intestinale et des fistules ont été observées.
• +Les patients doivent être régulièrement surveillés au cours d'un traitement par Axitinib Sandoz afin de détecter tout symptôme d'une perforation gastro-intestinale.
• +Troubles de la cicatrisation
• +Aucune étude sur l'action d'axitinib sur la cicatrisation n'a été réalisée.
• +Le traitement par Axitinib Sandoz doit être arrêté au moins 24 heures avant une opération planifiée. La décision de la reprise du traitement par Axitinib Sandoz après l'opération doit reposer sur l'évaluation clinique de la cicatrisation qui doit être adéquate.
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
• +Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a été observé chez 2/672 (0.3%) des patients. En cas de survenue de symptômes tels que céphalées, convulsions, léthargie, états confusionnels, cécité ou troubles visuels et neurologiques et hypertension, il faut rechercher un SLPR à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). Chez les patients présentant des symptômes d'un SLPR, le traitement par Axitinib Sandoz doit être interrompu et si le diagnostic est confirmé, il doit être arrêté.
• +Protéinurie
• +Une protéinurie a été observée chez 142/672 (21.1%) des patients et une protéinurie de grade 3 chez 32/672 (4.8%), de grade 4 chez 1/672 (0.1%) des patients. Une protéinurie doit être recherchée chez les patients avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci. Si les patients développent une protéinurie modérée à sévère, la dose d'Axitinib Sandoz doit être réduite ou le traitement doit être passagèrement interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Microangiopathie thrombotique (MAT)
• +Une microangiopathie thrombotique (MAT), y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), a été associée à l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase du VEGFR (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, de la fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par l'axitinib doit être arrêté chez les patients qui développent une MAT et un traitement immédiat est nécessaire. La MAT s'est avérée réversible après l'arrêt du traitement.
• +Augmentation des enzymes hépatiques
• +Des effets indésirables portant sur l'alanine aminotransférase (ALAT) ont été observés chez 6.5% des patients; ceux-ci étaient de grade 3/4 chez 1.2% des patients.
• +Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci.
• +Fertilité
• +Axitinib Sandoz peut altérer les fonctions reproductrices et la fertilité chez l'être humain.
• -Axitinib Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
• -Interaktionen
• -Axitinib wird primär über CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert. Die Glucuronidierung über UGT1A1 stellt einen untergeordneten Pfad des Axitinib Metabolismus dar.
• -CYP3A4 Inhibitoren
• -Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die Cmax um das 1.5-fache erhöht.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Bei Einnahme mit Grapefruitsaft kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Axitinib erhöht sein. Es wird empfohlen, alternative Arzneimittel zu wählen, welche CYP3A4 nicht oder gering hemmen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisanpassung von Axitinib empfohlen.
• -CYP3A4 Induktoren
• -Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die Cmax um 71% vermindert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Axitinib und starken CYP3A4 Induktoren (z.B. Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erniedrigen. Es wird empfohlen, alternative begleitende Arzneimittel mit geringem oder fehlendem Potential für eine Induktion von CYP3A4 zu wählen. Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine Dosisanpassung von Axitinib Sandoz empfohlen.
• -CYP1A2 und CYP 2C8
• -In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib das Potential hat, CYP1A2 und CYP2C8 zu inhibieren. Die gleichzeitige Anwendung mit Axitinib kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von CYP1A2 Substraten (z.B. Theophyllin) führen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten Substrat von CYP2C8, wurden keine erhöhten Paclitaxel-Plasmakonzentrationen beobachtet, eine klinisch relevante Inhibition von CYP2C8 ist somit unwahrscheinlich.
• -Glucuronidierung
• -Axitinib wird teilweise über UGT1A1 durch Glucuronidierung metabolisiert. Untersuchungen mit Induktoren oder Hemmern der Glucuronidierung und zum enterohepatischen Kreislauf liegen nicht vor.
• -P-Glykoprotein
• -In vitro Studien weisen darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen sind keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen Substraten von P-Glykoprotein zu erwarten.
• -Protonenpumpeninhibitoren
• -Die Löslichkeit von Axitinib ist im sauren Milieu erhöht. Eine Interaktionsstudie mit Rabeprazol ergab eine leichte klinisch nicht relevante Reduktion der Plasma-Exposition.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Axitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.
• -Axitinib Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Wenn Axitinib Sandoz während einer Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Gefährdung des Föten aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Axitinib Sandoz eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Axitinib Sandoz sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass unter der Behandlung mit Axitinib Sandoz Beschwerden wie Schwindel und/oder Müdigkeit auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Axitinib-Exposition von 672 Patienten mit RCC in klinischen Studien sowie aus Post-Marketing Erfahrung.
• -Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter einer Behandlung mit Axitinib waren arterielle und venöse embolische und thrombotische Ereignisse, Hämorrhagie (einschliesslich zerebrale, pulmonale und gastrointestinale Hämorrhagie), gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, hypertensive Krise und posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom. Die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen waren Durchfall, Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Ãœbelkeit, Gewichtsverlust, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuss-Syndrom), Hämorrhagien, Hypothyreose, Erbrechen, Proteinurie, Husten und Verstopfung.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Polyzythämie.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Hypothyreose (24.6%).
• -Häufig: Hyperthyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (39.0%).
• -Häufig: Dehydrierung, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%), Geschmacksstörungen (11.5%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gelegentlich: Reversibles Posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Herzversagen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (51.2%, Grad 3 22.0%, Grad 4 1.0%), Hämorrhagie (25.7%, Grad 3 3.0%, Grad 4 1.0%; einschliesslich Epistaxis, Hämaturie, Hämoptyse, rektale Blutung, zerebrale Blutung, Magenblutung, Darmblutung).
• -Häufig: Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie, Netzhautvenenthrombose/-verschluss, tiefe Venenthrombose) arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (einschliesslich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Herzinfarkt, Embolie, retinaler Arterienverschluss).
• -Gelegentlich: Hypertensive Krise.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen, thrombotische Mikroangiopathie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dysphonie (32.7%), Husten (20.4%), Atemnot (17.1%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (55.4%, Grad 3 10.1%, Grad 4 0.1%), Ãœbelkeit (33.0%), Erbrechen (23.7%), Verstopfung (20.2%), Stomatitis (15.5%), Bauchschmerzen (14.7%), Dyspepsie (11.2%).
• -Häufig: Oberbauchschmerzen, Hämorrhoiden, Glossodynie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Anstieg Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Lipase, Amylase, Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie- (Hand-Fuss) Syndrom (32.1%, Grad 3 7.6%), Ausschlag (14.3%), trockene Haut (10.1%).
• -Häufig: Pruritus, Alopezie, Erythem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (17.7%), Gliederschmerzen (14.1%).
• -Häufig: Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Proteinurie (21.1%, Grad 3 4.8%, Grad 4 0.1%).
• -Häufig: Kreatininanstieg, Nierenversagen (einschliesslich akutes Nierenversagen).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (45.1%, Grad 3 10.6%), Gewichtsverlust (32.7%), Asthenie (13.8%), Entzündung der Schleimhaut (13.7%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer vermuteten Ãœberdosierung sollte die Einnahme von Axitinib Sandoz unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les comprimés pelliculés d'Axitinib Sandoz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +L'axitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. La glucuroconjugaison par le UGT1A1 représente une voie secondaire du métabolisme de l'axitinib.
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Lors de l'association clinique avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été augmentée d'un facteur 2 et la Cmax d'un facteur 1.5.
• +L'administration concomitante d'axitinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'axitinib. La concentration plasmatique d'axitinib peut également être augmentée lors de la prise avec du jus de pamplemousse. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments qui n'inhibent pas ou que faiblement le CYP3A4. Un ajustement de la dose d'axitinib est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Lors de l'association clinique avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été diminuée de 79% et la Cmax de 71%.
• +L'administration concomitante d'axitinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]) peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib. Il est recommandé de choisir d'autres médicaments associés qui n'ont qu'un faible potentiel ou aucun potentiel d'induction du CYP3A4. Un ajustement de la dose d'Axitinib Sandoz est recommandé en cas d'administration concomitante inévitable d'un inducteur puissant du CYP3A4.
• +CYP1A2 et CYP2C8
• +Des études in vitro indiquent que l'axitinib peut inhiber le CYP1A2 et le CYP2C8. L'utilisation concomitante d'axitinib peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP1A2 (par ex. théophylline).
• +L'utilisation concomitante d'axitinib et de paclitaxel, un substrat connu du CYP2C8, n'ayant pas entraîné d'augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel, une inhibition cliniquement significative du CYP2C8 est improbable.
• +Glucuroconjugaison
• +L'axitinib est en partie métabolisé par l'UGT1A1 par glucuroconjugaison. Aucune étude n'a été menée avec des inducteurs ou des inhibiteurs de la glucuroconjugaison, ni sur la circulation entérohépatique.
• +Glycoprotéine P
• +Des études in vitro révèlent que l'axitinib inhibe la glycoprotéine P. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, aucun effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P ne devrait survenir.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +La solubilité de l'axitinib est augmentée en milieu acide. Une étude d'interactions avec le rabéprazole a révélé une légère réduction de l'exposition plasmatique, cliniquement non significative.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi de l'axitinib chez la femme enceinte n'est disponible. Des études sur des souris gravides ont montré que l'axitinib a un effet embryo-fÅ“tal (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante décisive du développement embryonnaire et fÅ“tal. L'inhibition de l'angiogenèse provoquée par axitinib pourrait ainsi avoir des effets indésirables sur la grossesse.
• +Axitinib Sandoz ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'utilisation d'Axitinib Sandoz pendant la grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse au cours d'un traitement par ce médicament, la patiente doit être informée des risques éventuels pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Axitinib Sandoz.
• +Allaitement
• +On ignore si axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Axitinib Sandoz ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients devraient être informés de la possibilité de survenue de symptômes tels que vertiges et/ou fatigue au cours du traitement par Axitinib Sandoz.
• +Effets indésirables
• +Les données rapportées ci-dessous se rapportent à l'exposition à l'axitinib au cours d'études cliniques de 672 patients présentant un RCC ainsi qu'à l'expérience suivant la mise sur le marché.
• +Les effets indésirables graves les plus importants rapportés au cours du traitement par axitinib ont été: évènements emboliques et thrombotiques artériels ou veineux, hémorragies (y compris hémorragies cérébrales, pulmonaires et gastro-intestinales), perforation intestinale, formation de fistule, crise hypertensive et syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (≥20%) ont été: diarrhée, hypertension, fatigue, diminution de l'appétit, nausées, perte de poids, dysphonie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied), hémorragies, hypothyroïdie, vomissements, protéinurie, toux et constipation.
• +Les effets indésirables survenus sous traitement au cours d'un programme d'études cliniques sont énumérés ci-dessous, indépendamment de leur cause et classés par classe d'organes par fréquences, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, polycythémie.
• +Affections endocriniennes
• +Très fréquents: hypothyroïdie (24.6%).
• +Fréquents: hyperthyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (39.0%).
• +Fréquents: déshydratation, hyperkaliémie, hypercalcémie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (16.2%), troubles gustatifs (11.5%).
• +Fréquents: vertiges.
• +Occasionnels: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: défaillance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (51.2%, grade 3 22.0%, grade 4 1.0%), hémorragie (25.7%, grade 3 3.0%, grade 4 1.0%; y compris épistaxis, hématurie, hémoptysie, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale).
• +Fréquents: évènements emboliques et thrombotiques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose/occlusion rétinienne, thrombose veineuse profonde), évènements emboliques et thrombotiques artériels (y compris accident ischémique transitoire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie, occlusion artérielle rétinienne).
• +Occasionnels: crise hypertensive.
• +Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles, microangiopathie thrombotique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dysphonie (32.7%), toux (20.4%), détresse respiratoire (17.1%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (55.4%, grade 3 10.1%, grade 4 0.1%), nausées (33.0%), vomissements (23.7%), constipation (20.2%), stomatite (15.5%), douleurs abdominales (14.7%), dyspepsie (11.2%).
• +Fréquents: douleurs épigastriques, hémorroïdes, glossodynie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la lipase, de l'amylase, hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (main-pied) (32.1%, grade 3 7.6%), éruption cutanée (14.3%), sécheresse cutanée (10.1%).
• +Fréquents: prurit, alopécie, érythème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (17.7%), courbatures (14.1%).
• +Fréquents: myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: protéinurie (21.1%, grade 3 4.8%, grade 4 0.1%).
• +Fréquents: augmentation de la créatinine, insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (45.1%, grade 3 10.6%), perte de poids (32.7%), asthénie (13.8%), inflammation des muqueuses (13.7%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de suspicion de surdosage, la prise d'Axitinib Sandoz doit être interrompue et un traitement de soutien doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Axitinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. VEGFR spielt eine Rolle in der Angiogenese, beim Tumorwachstum und bei der Progression von Krebserkrankungen. Durch Axitinib wird die VEGF-vermittelte endotheliale Zellproliferation gehemmt und das Zellüberleben beeinflusst. Axitinib hemmt in Tierversuchen die Phosphorylierung von VEGFR-2 in Tumorxenotransplantaten, und führt in verschiedenen experimentellen Krebsmodellen zu einem verlangsamten Tumorwachstum, Regression und Hemmung der Metastasierung.
• -Untersuchungen zum QT Intervall
• -In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal täglich 5 mg keine QTc Verlängerungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Axitinib 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Ãœberleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Das mediane PFS betrug bei Axitinib 6.7 Monate, bei Sorafenib 4.7 Monate mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Zum Zeitpunkt der Analyse war bei 46.8% der Patienten im Axitinib Arm und 42.0% der Patienten im Sorafenib Arm noch kein PFS Ereignis eingetreten.
• -Bei Vortherapie mit Sunitinib (Axitinib/Sorafenib194/195) war das PFS 4.8 vs. 3.4 Monate mit einer HR von 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). Bei einer Vortherapie mit Cytokinen (126/125) war das mediane PFS 12.1 vs. 6.5 Monate mit einer HR von 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +L'axitinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Le VEGFR joue un rôle dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et la progression des maladies cancéreuses. L'axitinib inhibe la prolifération cellulaire endothéliale médiée par le VEGF et agit sur la survie cellulaire. Dans les études chez l'animal, l'axitinib inhibe la phosphorylation du VEGFR-2 dans les xénogreffes de tumeurs et entraîne un ralentissement de la croissance tumorale, une régression et une inhibition des métastases dans différents modèles expérimentaux de cancer.
• +Examens de l'intervalle QT
• +Dans une étude d'interactions menée avec 400 mg de kétoconazole, une exposition plasmatique deux fois plus élevée n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Les examens du QTc réalisés dans les études cliniques n'ont pas montré d'allongement de QTc à une dose de 5 mg deux fois par jour.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du rein avancé (RCC)
• +La sécurité et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 3. Des patients (n=723) atteints de RCC avancé, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement systémique préalable (comprenant des traitements à base de sunitinib, de bévacizumab, de temsirolimus ou de cytokines), ont été traités par 5 mg d'axitinib deux fois par jour (n=361) ou par le sorafénib (n=362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (progression-free survival, PFS), a fait l'objet d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les critères d'évaluation secondaires ont été notamment le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la survie globale (overall survival, OS).
• +La PFS médiane a été de 6.7 mois avec l'axitinib et de 4.7 mois avec le sorafénib, avec un Hazard Ratio (HR) de 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Au moment de l'analyse, aucun événement de PFS n'était encore survenu chez 46.8% des patients du bras axitinib et chez 42.0% des patients du bras sorafénib.
• +En cas de traitement préalable par le sunitinib (axitinib/sorafénib194/195), la PFS était de 4.8 vs 3.4 mois, avec un HR de 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). En cas de traitement préalable par des cytokines (126/125), la PFS médiane était de 12.1 vs 6.5 mois, avec un HR de 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Axitinib beträgt 58%. Die mediane Tmax liegt bei 2.5 bis 4.1 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 2.5 und 6.1 Stunden. Der Steady State wird innerhalb von zwei bis drei Tagen erreicht. Bei Verabreichung von Axitinib mit einer mässig fetthaltigen Mahlzeit oder einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit ist die Exposition nicht klinisch relevant beeinflusst. Axitinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +La biodisponibilité orale absolue de l'axitinib est de 58%. Le Tmax médian est compris entre 2.5 et 4.1 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 2.5 et 6.1 heures. L'état d'équilibre est atteint en deux à trois jours. L'administration d'axitinib avec un repas modérément riche en graisses ou avec un repas hypercalorique très riche en graisses ne modifie pas l'exposition de manière cliniquement significative. L'axitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α1-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.
• -Metabolismus
• -Axitinib wird extensiv in der Leber metabolisiert (low extraction drug), hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP1A2 und CYP2C19. Hauptmetabolit im Plasma (50%) ist ein N-Glukuronidmetabolit; weiterhin finden sich im Plasma ein Sulfoxidmetabolit 16.2% sowie Axitinib 22.5%. Die Metabolite haben im Vergleich zu Axitinib in vitro eine ungefähr 400- bzw. 8000-fach geringere Wirksamkeit gegenüber VEGFR-2.
• -Elimination
• -Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer einzelnen Dosis Axitinib bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) nicht beeinflusst und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) ungefähr um das Zweifache erhöht. Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Axitinib wurde bei Patienten <18 Jahren nicht untersucht.
• -Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Klinisch relevante Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit waren nicht vorhanden.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.
• -Fertilität
• -Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/d an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/d an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.
• -Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/d keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/d, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.
• -Entwicklungstoxizität
• -Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/d erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.
• -Toxizität bei heranwachsenden Tieren
• -Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/d bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/d bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est >99%, avec une liaison privilégiée à l'albumine et une liaison modérée à l'α1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent est de 160 l. Bien qu'il n'existe aucune donnée clinique, des examens précliniques chez la souris indiquent qu'il est peu probable que l'axitinib traverse la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +L'axitinib est métabolisé de manière extensive dans le foie (low extraction drug), principalement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. Le principal métabolite dans le plasma (50%) est le métabolite N-glucuronide; un métabolite sulfoxyde (16.2%) et l'axitinib (22.5%) sont également retrouvés dans le plasma. In vitro, les métabolites ont une efficacité à l'égard du VEGFR-2 environ 400 à 8000 fois plus faible que l'axitinib.
• +Élimination
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 5 mg d'axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines. L'axitinib inchangé qui a représenté 12% de la dose administrée, a été le principal composant détecté dans les fèces. L'axitinib inchangé n'a pas été mis en évidence dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont été responsables de la majorité de la radioactivité dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après une dose unique d'axitinib n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et a été environ deux fois plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'axitinib n'a pas été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Dans les études cliniques menées avec l'axitinib sur le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatininémie supérieure à 1.5 fois la valeur supérieure de la normale ou une clairance de la créatinine calculée <60 ml/min ont été exclus de la participation.
• +Enfants et adolescents
• +L'axitinib n'a pas été évalué chez les patients <18 ans.
• +Patients âgés, sexe et appartenance ethnique
• +L'âge, le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique n'ont entraîné aucun effet cliniquement significatif.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 414 fois supérieure à l'exposition attendue chez l'être humain.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'axitinib.
• +Fertilité
• +Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.
• +Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.
• +Toxicité sur le développement
• +Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fÅ“tale n'est apparue chez la souris.
• +Toxicité chez les animaux en phase de croissance
• +Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Axitinib Sandoz 1 mg, Filmtabletten: 28, 56. [A]
• -Axitinib Sandoz 3 mg, Filmtabletten: 28 . [A]
• -Axitinib Sandoz 5mg, Filmtabletten: 28, 56. [A]
• -Axitinib Sandoz 7 mg, Filmtabletten: 28. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Axitinib Sandoz 1 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• +Axitinib Sandoz 3 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• +Axitinib Sandoz 5 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• +Axitinib Sandoz 7 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information