• -Epcoritamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l’ADN recombinant).
• +Epcoritamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l'ADN recombinant).
• -Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris par anticorps anti-CD20, inéligibles à un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 ou en ayant déjà reçu un (voir la section « Efficacité clinique »).
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris par anticorps anti-CD20, inéligibles à un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 ou en ayant déjà reçu un (voir la section « Efficacité clinique »).
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -Tepkinly est exclusivement destiné à l’injection sous-cutanée (s.c.). Utiliser Tepkinly uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié dans l’utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement bénéficiant d’un support médical à même de traiter les réactions sévères, comme le syndrome de libération de cytokines (SLC) ou le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS).
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Tepkinly est exclusivement destiné à l'injection sous-cutanée (s.c.). Utiliser Tepkinly uniquement sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié dans l'utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement bénéficiant d'un support médical à même de traiter les réactions sévères, comme le syndrome de libération de cytokines (SLC) ou le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’un SLC et/ou d’un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) après l’administration d’epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SLC et/ou d'un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• -Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l’administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l’apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• +Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• -Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SLC et à l’ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SLC et à l'ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Schéma posologique Cycle de traitement Jours Dose d’epcoritamab (mg)a
• -Chaque semaine Cycle 1 1 0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose)
• -8 0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)
• +Schéma posologique Cycle de traitement Jours Dose d'epcoritamab (mg)a
• +Chaque semaine Cycle 1 1 0,16 mg (dose 1 de l'escalade de dose)
• +8 0,8 mg (dose 2 de l'escalade de dose)
• -22 48 mg
• -Chaque semaine Cycles 2 à 3 1, 8, 15, 22 48 mg
• -Toutes les 2 semaines Cycles 4 à 9 1, 15 48 mg
• -Toutes les 4 semaines Cycles 10 et suivants 1 48 mg
• +22 48 mg
• +Chaque semaine Cycles 2 à 3 1, 8, 15, 22 48 mg
• +Toutes les 2 semaines Cycles 4 à 9 1, 15 48 mg
• +Toutes les 4 semaines Cycles 10 et suivants 1 48 mg
• -Tepkinly doit être utilisé jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Tepkinly doit être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Tableau 2: Prémédication avant l’epcoritamab
• +Tableau 2: Prémédication avant l'epcoritamab
• -Cycle 1 Tous les patients Prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·30 à 120 minutes avant chaque administration hebdomadaire d’epcoritamab ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l’administration d’epcoritamab au cycle 1
• -·Diphénhydramine (50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·Paracétamol (650 à 1 000 mg par voie orale) ·30 à 120 minutes avant l’administration d’epcoritamab
• -Cycles 2 et suivants Patients ayant présenté un SLC de grade 2 ou 3 avec la dose précédentea ·Prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·30 à 120 minutes avant l’administration suivante d’epcoritamab suite à un SLC de grade 2 ou 3a ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l’administration suivante d’epcoritamab, jusqu’à ce que l’administration d’epcoritamab ne provoque plus SLC de grade 2 ou plus
• +Cycle 1 Tous les patients Prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·30 à 120 minutes avant chaque administration hebdomadaire d'epcoritamab ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l'administration d'epcoritamab au cycle 1
• +·Diphénhydramine (50 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·Paracétamol (650 à 1 000 mg par voie orale) ·30 à 120 minutes avant l'administration d'epcoritamab
• +Cycles 2 et suivants Patients ayant présenté un SLC de grade 2 ou 3 avec la dose précédentea ·Prednisolone (100 mg par voie orale ou intraveineuse) ou médicament équivalent ·30 à 120 minutes avant l'administration suivante d'epcoritamab suite à un SLC de grade 2 ou 3a ·Et pendant trois jours consécutifs suivant l'administration suivante d'epcoritamab, jusqu'à ce que l'administration d'epcoritamab ne provoque plus SLC de grade 2 ou plus
• -Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et contre les infections par le virus de l’herpès est vivement recommandée, notamment en cas d’utilisation concomitante de stéroïdes.
• -Ajustement posologique en cas d’effets indésirables
• +Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et contre les infections par le virus de l'herpès est vivement recommandée, notamment en cas d'utilisation concomitante de stéroïdes.
• +Ajustement posologique en cas d'effets indésirables
• -Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être examinées et traitées en conséquence. En cas de suspicion d’un SLC, les recommandations du tableau 3 doivent être suivies. Les patients qui présentent un SLC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l’administration suivante d’epcoritamab.
• +Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être examinées et traitées en conséquence. En cas de suspicion d'un SLC, les recommandations du tableau 3 doivent être suivies. Les patients qui présentent un SLC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l'administration suivante d'epcoritamab.
• -Grade 1 Température ≥ 38 °Cb ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S’assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l’administration de la dose suivante de Tepkinly.c
• -Grade 2 Température ≥ 38 °Cb et: Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à bas débite ou insufflateur ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S’assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l’administration de la dose suivante de Tepkinly.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante de Tepkinly. ·Réaliser des contrôles plus fréquents lors de l’administration de la dose suivante de Tepkinly et envisager une hospitalisation.
• -Grade 3 Température ≥ 38 °Cb et: Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à haut débite, masque facial, masque sans réinspiration ou masque Venturi. ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles; il peut notamment s’agir d’allonger la durée du séjour en soins intensifs. ·S’assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l’administration de la dose suivante de Tepkinly.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante de Tepkinly. ·Hospitalisation pour l’administration de la dose suivante de Tepkinly.
• -Récidive d’un SLC de grade 3 ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Traiter le SLC conformément aux directives pratiques actuelles et administrer un traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs.
• -Grade 4 Température ≥ 38 °Cb et: Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une ventilation en pression positive (par ex., CPAP, BiPAP, intubation et ventilation artificielle) ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Traitement du SLC conformément aux directives pratiques actuelles et traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs.
• -a Classement du SLC selon les critères de consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) b Une prémédication peut masquer la fièvre. Si le tableau clinique correspond à un SLC, appliquer les directives de traitement évoquées. c Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de Tepkinly après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). d Si un SLC de grade 2 ou 3 se développe lors de l’administration de la deuxième dose complète ou d’une dose complète suivante, administrer une prophylaxie du SLC à chaque administration suivante jusqu’à ce que Tepkinky ne provoque plus de SLC (grade 2 ou plus). Voir le Tableau 2 pour toute information complémentaire sur la prémédication. e L’administration d’oxygène à faible débit est définie comme une administration d’oxygène à un débit < 6 l/minute; l’administration d’oxygène à haut débit est définie comme une administration d’oxygène à un débit ≥ 6 l/minute.
• +Grade 1 Température ≥38 °Cb ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S'assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l'administration de la dose suivante de Tepkinly.c
• +Grade 2 Température ≥38 °Cb et: Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à bas débite ou insufflateur ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles. ·S'assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l'administration de la dose suivante de Tepkinly.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante de Tepkinly. ·Réaliser des contrôles plus fréquents lors de l'administration de la dose suivante de Tepkinly et envisager une hospitalisation.
• +Grade 3 Température ≥38 °Cb et: Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine et/ou Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie par canule nasale à haut débite, masque facial, masque sans réinspiration ou masque Venturi. ·Suspendre Tepkinly et traiter conformément aux directives pratiques actuelles; il peut notamment s'agir d'allonger la durée du séjour en soins intensifs. ·S'assurer que les symptômes du SLC ont disparu avant l'administration de la dose suivante de Tepkinly.c ·Administrer une prémédicationd avant la dose suivante de Tepkinly. ·Hospitalisation pour l'administration de la dose suivante de Tepkinly.
• +Récidive d'un SLC de grade 3 ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Traiter le SLC conformément aux directives pratiques actuelles et administrer un traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs.
• +Grade 4 Température ≥38 °Cb et: Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs et/ou Hypoxie nécessitant une ventilation en pression positive (par ex., CPAP, BiPAP, intubation et ventilation artificielle) ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Traitement du SLC conformément aux directives pratiques actuelles et traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs.
• +a Classement du SLC selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) b Une prémédication peut masquer la fièvre. Si le tableau clinique correspond à un SLC, appliquer les directives de traitement évoquées. c Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de Tepkinly après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). d Si un SLC de grade 2 ou 3 se développe lors de l'administration de la deuxième dose complète ou d'une dose complète suivante, administrer une prophylaxie du SLC à chaque administration suivante jusqu'à ce que Tepkinky ne provoque plus de SLC (grade 2 ou plus). Voir le Tableau 2 pour toute information complémentaire sur la prémédication. e L'administration d'oxygène à faible débit est définie comme une administration d'oxygène à un débit < 6 l/minute; l'administration d'oxygène à haut débit est définie comme une administration d'oxygène à un débit ≥6 l/minute.
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4.
• -Tableau 4: Recommandations de prise en charge selon le grade d’ICANS
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d'un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Recommandations de prise en charge selon le grade d'ICANS
• -Grade 1 Score ICE 7–9c ou diminution du niveau de conscienced: s’éveille spontanément ·Suspendre Tepkinly jusqu’à résolution de l’ICANSe ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• -Grade 2 Score ICE 3–6c ou diminution du niveau de conscience: s’éveille à la voix ·Suspendre Tepkinly jusqu’à résolution de l’ICANSe ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l’administration de dexaméthasone jusqu’à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• -Grade 3 Score ICE 0–2c ou diminution du niveau de conscienced: s’éveille seulement au stimulus tactile ou convulsionsd, à savoir: ·Crises d’épilepsie cliniques focales ou généralisées disparaissant rapidement ou ·Crises d’épilepsie non convulsives à l’électroencéphalogramme (EEG) disparaissant avec une intervention ou Pression intracrânienne accrue: œdème focal/local sur neuro-imageried Première survenue d’un ICANS de grade 3 ·Suspendre Tepkinly jusqu’à résolution de l’ICANSe ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l’administration de dexaméthasone jusqu’à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• -Récidive d’un ICANS de grade 3 ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l’administration de dexaméthasone jusqu’à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• -Grade 4 Score ICE 0c ou niveau de conscience altéréd, à savoir: ·Le patient ne s’éveille pas ou s’éveille seulement par stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs ou ·Stupeur ou coma ou Crises d’épilepsied, à savoir: ·Crise d’épilepsie prolongée (> 5 minutes) mettant en jeu le pronostic vital ou ·Crises d’épilepsie cliniques ou électriques répétitives sans retour à l’état initial entre-temps ou Troubles moteursd: ·Faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie ou Pression intracrânienne accrue/ œdème cérébralb accompagnés de signes/symptômes tels que: ·Œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie ou ·Posture de décérébration ou de décortication ou ·Paralysie du nerf crânien VI ou ·Œdème papillaire ou ·Triade de Cushing ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l’administration de dexaméthasone jusqu’à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Il est également possible d’envisager l’administration par voie intraveineuse de 1 000 mg par jour de méthylprednisolone pendant 2 jours ou plus. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d’autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• -a Classement de l’ICANS conformément à l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Le traitement dépend de l’événement le plus grave non imputable à une autre cause. c Si le patient s’éveille et est capable de réaliser le test de dépistage d’une encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants: Orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points); dénomination (nommer 3 objets, par ex., montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points); suivre des ordres (par ex., «montrez-moi 2 doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point); attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient ne s’éveille pas et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4): 0 point. d Non imputable à une autre cause. e Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de Tepkinly après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). f Toutes les références à l’administration de dexaméthasone concernent la dexaméthasone ou un produit équivalent.
• +Grade 1 Score ICE 7–9c ou diminution du niveau de conscienced: s'éveille spontanément ·Suspendre Tepkinly jusqu'à résolution de l'ICANSe ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• +Grade 2 Score ICE 3–6c ou diminution du niveau de conscience: s'éveille à la voix ·Suspendre Tepkinly jusqu'à résolution de l'ICANSe ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• +Grade 3 Score ICE 0–2c ou diminution du niveau de conscienced: s'éveille seulement au stimulus tactile ou convulsionsd, à savoir: ·Crises d'épilepsie cliniques focales ou généralisées disparaissant rapidement ou ·Crises d'épilepsie non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) disparaissant avec une intervention ou Pression intracrânienne accrue: œdème focal/local sur neuro-imageried Première survenue d'un ICANS de grade 3 ·Suspendre Tepkinly jusqu'à résolution de l'ICANSe ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• +Récidive d'un ICANS de grade 3 ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• +Grade 4 Score ICE 0c ou niveau de conscience altéréd, à savoir: ·Le patient ne s'éveille pas ou s'éveille seulement par stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs ou ·Stupeur ou coma ou Crises d'épilepsied, à savoir: ·Crise d'épilepsie prolongée (> 5 minutes) mettant en jeu le pronostic vital ou ·Crises d'épilepsie cliniques ou électriques répétitives sans retour à l'état initial entre-temps ou Troubles moteursd: ·Faiblesse motrice focale profonde telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie ou Pression intracrânienne accrue/ œdème cérébralb accompagnés de signes/symptômes tels que: ·Œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie ou ·Posture de décérébration ou de décortication ou ·Paralysie du nerf crânien VI ou ·Œdème papillaire ou ·Triade de Cushing ·Arrêter définitivement Tepkinly ·Administrer de la dexaméthasonef 10 mg toutes les 6 heures en intraveineuse. Poursuivre l'administration de dexaméthasone jusqu'à atteindre une amélioration au grade 1 ou moins, puis réduire la dose. ·Il est également possible d'envisager l'administration par voie intraveineuse de 1 000 mg par jour de méthylprednisolone pendant 2 jours ou plus. ·Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de consulter un neurologue et d'autres spécialistes pour examen approfondi et traitement, y compris par médicaments non sédatifs, pour prévenir les crises. ·Traitement de support; dans tous les cas, envisager un allongement du séjour en soins intensifs. ·En cas de survenue d'un ICANS, le traiter selon les lignes directrices de pratique actuelles.
• +a Classement de l'ICANS conformément à l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Le traitement dépend de l'événement le plus grave non imputable à une autre cause. c Si le patient s'éveille et est capable de réaliser le test de dépistage d'une encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants: Orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points); dénomination (nommer 3 objets, par ex., montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points); suivre des ordres (par ex., «montrez-moi 2 doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point); écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point); attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient ne s'éveille pas et n'est pas en mesure d'effectuer l'évaluation ICE (ICANS de grade 4): 0 point. d Non imputable à une autre cause. e Voir la section «Administration retardée» pour obtenir des informations sur la reprise de Tepkinly après une administration retardée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). f Toutes les références à l'administration de dexaméthasone concernent la dexaméthasone ou un produit équivalent.
• -Tableau 5 : Modifications de la dose recommandée en cas d’autres effets indésirables
• +Tableau 5: Modifications de la dose recommandée en cas d'autres effets indésirables
• -Infections (voir « Mises en garde et précautions ») Grades 1-4 ·Suspendre l’administration de Tepkinly chez les patients atteints d’une infection active, jusqu’à ce que l’infection soit résolue2 ·En cas de Grade 4, envisager l’arrêt définitif de Tepkinly
• -Neutropénie ou neutropénie fébrile (voir « Mises en garde et précautions ») Numération absolue des neutrophiles < 0,5 x 109/L ·Suspendre l’administration de Tepkinly jusqu’à ce que la numération absolue des neutrophiles soit supérieure ou égale 0,5 x 109/L2
• -Thrombopénie (voir « Mises en garde et précautions ») Nombre de plaquettes < 50 x 109/L ·Suspendre l’administration de Tepkinly jusqu’à ce que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 50 x 109/L2
• -Autres effets indésirables (voir « Mises en garde et précautions ») Grade 3 ou plus ·Suspendre l’administration de Tepkinly jusqu’à ce que la toxicité revienne au Grade 1 ou à l’état initial2
• +Infections (voir « Mises en garde et précautions ») Grades 1-4 ·Suspendre l'administration de Tepkinly chez les patients atteints d'une infection active, jusqu'à ce que l'infection soit résolue2 ·En cas de Grade 4, envisager l'arrêt définitif de Tepkinly
• +Neutropénie ou neutropénie fébrile (voir « Mises en garde et précautions ») Numération absolue des neutrophiles < 0,5 x 109/L ·Suspendre l'administration de Tepkinly jusqu'à ce que la numération absolue des neutrophiles soit supérieure ou égale 0,5 x 109/L2
• +Thrombopénie (voir « Mises en garde et précautions ») Nombre de plaquettes < 50 x 109/L ·Suspendre l'administration de Tepkinly jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 50 x 109/L2
• +Autres effets indésirables (voir « Mises en garde et précautions ») Grade 3 ou plus ·Suspendre l'administration de Tepkinly jusqu'à ce que la toxicité revienne au Grade 1 ou à l'état initial2
• -Un ajustement posologique n’est pas considéré comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -La sécurité et l’efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l'efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Parmi les patients atteints d’un LDGCB ayant participé à l’étude EPCORE NHL-1, 44 (32 %) avaient entre ≥ 65 ans et < 75 ans et 29 (21 %) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients ayant ≥ 65 ans et les patients adultes plus jeunes.
• -Mode d’administration
• -Tepkinly est administré par injection sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure de l’abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d’alterner le site d’injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d’administration hebdomadaire (cycles 1–3).
• -Les remarques concernant la reconstitution du médicament avant administration sont énoncées dans la section «Instructions d’administration».
• +Parmi les patients atteints d'un LDGCB ayant participé à l'étude EPCORE NHL-1, 44 (32 %) avaient entre ≥65 ans et < 75 ans et 29 (21 %) avaient ≥75 ans. Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ayant ≥65 ans et les patients adultes plus jeunes.
• +Mode d'administration
• +Tepkinly est administré par injection sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure de l'abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
• +Les remarques concernant la reconstitution du médicament avant administration sont énoncées dans la section «Instructions d'administration».
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Des cas de syndrome de libération des cytokines pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortels se sont produits chez des patients ayant reçu l’epcoritamab. Les signes et symptômes les plus fréquents du SLC incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.
• -La durée médiane avant survenue du SLC après la dernière dose d’epcoritamab administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). La durée médiane avant survenue du SLC après la première dose complète était de 20,2 heures (intervalle: 0,2 à 7 jours). La majorité des cas de SLC sont survenus au cours du cycle 1 et ont été associés à la première dose complète d’epcoritamab. La durée médiane du SLC était de 2 jours (intervalle: 1 à 27 jours). Afin de minimiser le risque de SLC, administrer des corticoïdes en prophylaxie (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’un SLC après l’administration d’epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• +Des cas de syndrome de libération des cytokines pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortels se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Les signes et symptômes les plus fréquents du SLC incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.
• +La durée médiane avant survenue du SLC après la dernière dose d'epcoritamab administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). La durée médiane avant survenue du SLC après la première dose complète était de 20,2 heures (intervalle: 0,2 à 7 jours). La majorité des cas de SLC sont survenus au cours du cycle 1 et ont été associés à la première dose complète d'epcoritamab. La durée médiane du SLC était de 2 jours (intervalle: 1 à 27 jours). Afin de minimiser le risque de SLC, administrer des corticoïdes en prophylaxie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SLC après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• -Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l’administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l’apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• -Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d’un SLC. Informer les patients des signes et symptômes d’un SLC et leur conseiller de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d’un SLC et/ou ICANS surviennent. La prise en charge du SLC peut nécessiter le report temporaire ou l’arrêt d’epcoritamab en fonction de la sévérité du SLC. (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• +Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d'un SLC. Informer les patients des signes et symptômes d'un SLC et leur conseiller de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d'un SLC et/ou ICANS surviennent. La prise en charge du SLC peut nécessiter le report temporaire ou l'arrêt d'epcoritamab en fonction de la sévérité du SLC. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Tepkinly peut provoquer des effets indésirables neurologiques graves ou pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Un ICANS peut se manifester sous forme d’aphasie, d’altération du niveau de conscience, d’altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d’œdème cérébral.
• -La durée médiane avant survenue d’un ICANS après le début du traitement par epcoritamab (jour 1 du cycle 1) était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). La majorité des cas d’ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par epcoritamab, mais certains cas ont débuté tardivement. La durée médiane de l’ICANS était de 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Un ICANS peut survenir en même temps qu’un SLC, après la disparition d’un SLC ou en l’absence d’un SLC.
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’un ICANS après l’administration d’epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• +Tepkinly peut provoquer des effets indésirables neurologiques graves ou pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Un ICANS peut se manifester sous forme d'aphasie, d'altération du niveau de conscience, d'altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d'œdème cérébral.
• +La durée médiane avant survenue d’un ICANS après le début du traitement par l’epcoritamab (jour 1 du cycle 1) était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). La majorité des cas d’ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l’epcoritamab, mais certains cas ont débuté tardivement. La durée médiane de l’ICANS était de 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Un ICANS peut survenir en même temps qu’un SLC, après la disparition d’un SLC ou en l’absence d’un SLC.
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
• -Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l’administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l’apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• -Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d’un ICANS. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d’un ICANS et de la possibilité que l’événement se manifeste tardivement. Conseiller aux patients de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d’un ICANS surviennent. Retarder ou arrêter le traitement par epcoritamab selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
• +Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d'un ICANS. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un ICANS et de la possibilité que l'événement se manifeste tardivement. Conseiller aux patients de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d'un ICANS surviennent. Retarder ou arrêter le traitement par l'epcoritamab selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le traitement par epcoritamab peut être associé à un risque accru d’infections. Des infections graves, dont certaines d’issue fatale, sont survenues chez des patients traités par epcoritamab dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• -L’administration d’epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.
• -Si nécessaire, administrer une prophylaxie antimicrobienne pendant le traitement par epcoritamab et envisager de réaliser des tests pour surveiller la réactivation d’infections (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’apparition de signes et symptômes d’infection, avant et après l’administration d’epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée.
• +Le traitement par l'epcoritamab peut être associé à un risque accru d'infections. Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'epcoritamab dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +L'administration d'epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.
• +Si nécessaire, administrer une prophylaxie antimicrobienne pendant le traitement par l'epcoritamab et envisager de réaliser des tests pour surveiller la réactivation d'infections (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'apparition de signes et symptômes d'infection, avant et après l'administration d'epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab, ayant également reçu un traitement antérieur par d'autres médicaments immunosuppresseurs. Si des symptômes neurologiques évocateurs d'une LEMP apparaissent au cours du traitement par l'epcoritamab, le traitement par l'epcoritamab doit être arrêté et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en place.
• +
• -Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients traités par Epcoritamab (voir "Effets indésirables"). Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine au début et pendant le traitement, si cela est cliniquement indiqué. Respecter les directives/protocoles usuels en vigueur en fonction du lieu du traitement.
• +Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients traités par l'epcoritamab (voir «Effets indésirables»).
• +Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine au début et pendant le traitement, si cela est cliniquement indiqué. Respecter les directives/protocoles usuels en vigueur en fonction du lieu du traitement.
• -Tepkinly peut provoquer des cytopénies graves ou sévères, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir "Effets indésirables").
• -Au cours du traitement par Tepkinly, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction de la gravité des cytopénies, suspendre temporairement ou arrêter définitivement Tepkinly (voir "Posologie/ Mode d'emploi").
• +Tepkinly peut provoquer des cytopénies graves ou sévères, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir «Effets indésirables»).
• +Au cours du traitement par Tepkinly, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction de la gravité des cytopénies, suspendre temporairement ou arrêter définitivement Tepkinly (voir «Posologie/ Mode d'emploi»).
• -Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que le traitement par l’epcoritamab. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
• +Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que le traitement par l'epcoritamab. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Aucune étude clinique d’interactions n’a été réalisée.
• +Aucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
• -Pour certains substrats du CYP, des modifications minimes des concentrations peuvent provoquer des effets indésirables graves. Surveiller la toxicité ou les concentrations en médicaments de ces substrats du CYP en cas d’administration concomitante avec Tepkinly.
• -L’epcoritamab provoque la libération de cytokines susceptibles d’inhiber l’activité des enzymes du CYP, ce qui augmente l’exposition des substrats du CYP. L’exposition des substrats du CYP est plus susceptible d’augmenter après la première dose de Tepkinly, le jour 1 du cycle 1, et jusqu’à 14 jours après la première dose de 48 mg, le jour 15 du cycle 1, ainsi que pendant et après un SLC (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour certains substrats du CYP, des modifications minimes des concentrations peuvent provoquer des effets indésirables graves. Surveiller la toxicité ou les concentrations en médicaments de ces substrats du CYP en cas d'administration concomitante avec Tepkinly.
• +L'epcoritamab provoque la libération de cytokines susceptibles d'inhiber l'activité des enzymes du CYP, ce qui augmente l'exposition des substrats du CYP. L'exposition des substrats du CYP est plus susceptible d'augmenter après la première dose de Tepkinly, le jour 1 du cycle 1, et jusqu'à 14 jours après la première dose de 48 mg, le jour 15 du cycle 1, ainsi que pendant et après un SLC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l’epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.
• +Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
• -Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec l’epcoritamab. Comptetenu de son mécanisme d’action, il est possible que l’epcoritamab ait un effet nocif sur le fœtus en cas d’utilisation durant la grossesse, notamment sous la forme d’une lymphopénie à lymphocytes B et d’altérations de la réponse immunitaire normale. Les anticorps IgG1, tels que l’epcoritamab, peuvent traverser le placenta, exposant ainsi le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -L’epcoritamab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -Vérifier l’absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’initier le traitement par l'epcoritamab.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab. Comptetenu de son mécanisme d'action, il est possible que l'epcoritamab ait un effet nocif sur le fœtus en cas d'utilisation durant la grossesse, notamment sous la forme d'une lymphopénie à lymphocytes B et d'altérations de la réponse immunitaire normale. Les anticorps IgG1, tels que l'epcoritamab, peuvent traverser le placenta, exposant ainsi le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• +L'epcoritamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement par l'epcoritamab.
• -On ne sait pas si l’epcoritamab passe dans le lait maternel ni s’il a des effets sur la production de lait. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel ; une exposition du nouveau-né à l’epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par l’epcoritamab et durant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.
• +On ne sait pas si l'epcoritamab passe dans le lait maternel ni s'il a des effets sur la production de lait. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel; une exposition du nouveau-né à l'epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par l'epcoritamab et durant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
• -Les effets de l’epcoritamab sur la fertilité féminine et masculine ne sont pas connus. Des études sur les animaux ont montré que le traitement par epcoritamab n’avait aucun effet sur les organes reproducteurs qui indiquerait une baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Les effets de l'epcoritamab sur la fertilité féminine et masculine ne sont pas connus. Des études sur les animaux ont montré que le traitement par epcoritamab n'avait aucun effet sur les organes reproducteurs qui indiquerait une baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude formelle n’a été menée sur l’influence de l’epcoritamab sur l’aptitude à la conduite ou l’aptitude à utiliser des machines. En raison du risque d’ICANS, conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent, circulent à bicyclette ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d’éviter ces activités s’ils sont symptomatiques).
• +Aucune étude formelle n'a été menée sur l'influence de l'epcoritamab sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à utiliser des machines. En raison du risque d'ICANS, conseiller aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent, circulent à bicyclette ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d'éviter ces activités s'ils sont symptomatiques).
• -La sécurité de l’epcoritamab a été analysée dans une étude non randomisée à un seul bras conduite chez 167 patients atteints d’un LGCB récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes d’un traitement systémique. Tous les patients ayant reçu la dose de 48 mg et au moins une dose d’epcoritamab ont été pris en compte.
• +La sécurité de l'epcoritamab a été analysée dans une étude non randomisée à un seul bras conduite chez 167 patients atteints d'un LGCB récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes d'un traitement systémique. Tous les patients ayant reçu la dose de 48 mg et au moins une dose d'epcoritamab ont été pris en compte.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient le SLC, la neutropénie, les réactions au site d’injection, la fièvre, les nausées et la diarrhée.
• -Des effets indésirables graves sont survenus chez 43 % des patients. L’effet indésirable grave le plus fréquent (≥ 10 %) était le SLC (31 %). Trois patients (1,8 %) ont développé un effet indésirable prenant la forme d’une pneumonie d’issue fatale et un patient (0,6 %) a présenté un effet indésirable prenant la forme d’un ICANS d’issue fatale.
• -Des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement sont survenus chez 4,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté par 6 patients (3,6 %) en raison d’une pneumonie et par 1 patient (0,6 %) en raison d’un SLC ou d’un ICANS.
• -Chez 22 % des patients, l’administration a été reportée en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné un report de l’administration (≥ 3 %) étaient le SLC (7,2 %), la neutropénie (4,8 %), la fièvre (3,0 %) et la thrombopénie (3,0 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient le SLC, la neutropénie, les réactions au site d'injection, la fièvre, les nausées et la diarrhée.
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 43 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥10 %) était le SLC (31 %). Trois patients (1,8 %) ont développé un effet indésirable prenant la forme d'une pneumonie d'issue fatale et un patient (0,6 %) a présenté un effet indésirable prenant la forme d'un ICANS d'issue fatale.
• +Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 4,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté par 6 patients (3,6 %) en raison d'une pneumonie et par 1 patient (0,6 %) en raison d'un SLC ou d'un ICANS.
• +Chez 22 % des patients, l'administration a été reportée en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné un report de l'administration (≥3 %) étaient le SLC (7,2 %), la neutropénie (4,8 %), la fièvre (3,0 %) et la thrombopénie (3,0 %).
• -Les effets indésirables de tous les niveaux de sévérité mentionnés sont basés sur des données groupées de patients de l'étude EPCORE NHL-1 (cohorte d'escalade et d'expansion de dose) et EPCORE NHL-3 (N=431). Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), occasionnel (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
• +Les effets indésirables de tous les niveaux de sévérité mentionnés sont basés sur des données groupées de patients de l'étude EPCORE NHL-1 (cohorte d'escalade et d'expansion de dose) et EPCORE NHL-3 (N=431).
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: Réactions au site d’injectionf (40 %), fièvreg (21 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: Réactions au site d'injectionf (40 %), fièvreg (21 %)
• -Très fréquent: Perte d’appétit (11 %)
• +Très fréquent: Perte d'appétit (11 %)
• -InvestigationsFréquent: Alanine aminotransférase augmentée, aspartate-aminotransférase augmentée, taux de créatinine sanguine augmenté, taux de sodium sanguin réduiti, phosphatase alcaline augmentée
• -Les événements ont été classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI version 5.0; le SLC et l’ICANS ont été classés selon les critères de consensus de l’ASTCT (Lee et al., 2019). Les événements de type syndrome de lyse tumorale ont été classés selon les critères de Cairo-Bishop.
• +Investigations
• +Fréquent: Alanine aminotransférase augmentée, aspartate-aminotransférase augmentée, taux de créatinine sanguine augmenté, taux de sodium sanguin réduiti, phosphatase alcaline augmentée
• +Les événements ont été classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI version 5.0; le SLC et l'ICANS ont été classés selon les critères de consensus de l'ASTCT (Lee et al., 2019). Les événements de type syndrome de lyse tumorale ont été classés selon les critères de Cairo-Bishop.
• -b L’anémie inclut l’anémie, baisse de l'hémoglobine et une baisse du taux de ferritine sérique.
• +b L'anémie inclut l'anémie, baisse de l'hémoglobine et une baisse du taux de ferritine sérique.
• -e Les infections des voies respiratoires supérieures incluent la laryngite, la pharyngite, l’infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l’infection par un rhinovirus et l’infection des voies respiratoires supérieures.
• -f Les réactions au site d’injection incluent l’hématome au site d’injection, l’érythème au site d’injection, l’hypertrophie au site d’injection, l’inflammation au site d’injection, une masse au site d’injection, un oedème au site d'injection, une douleur au site d’injection, un prurit au site d’injection, un rash au site d’injection, une réaction au site d’injection, un gonflement au site d’injection et une urticaire au site d’injection.
• +e Les infections des voies respiratoires supérieures incluent la laryngite, la pharyngite, l'infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l'infection par un rhinovirus et l'infection des voies respiratoires supérieures.
• +f Les réactions au site d'injection incluent l'hématome au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hypertrophie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, une masse au site d'injection, un oedème au site d'injection, une douleur au site d'injection, un prurit au site d'injection, un rash au site d'injection, une réaction au site d'injection, un gonflement au site d'injection et une urticaire au site d'injection.
• -h Le rash inclut l’éruption exfoliative, l’éruption cutanée, l’éruption érythémateuse, l’éruption maculopapuleuse, l’éruption papuleuse, l’éruption pruritique, l’éruption pustuleuse et l’éruption vésiculeuse.
• +h Le rash inclut l'éruption exfoliative, l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pruritique, l'éruption pustuleuse et l'éruption vésiculeuse.
• -51 % (85/167) des patients traités par epcoritamab ont développé un SLC de tout grade. L’incidence du SLC de grade 1 était de 31 % (51/167), celle de grade 2 était de 17 % (29/167) et celle de grade 3 était de 3,0 % (5/167). Le délai médian d’apparition du SLC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). Le SLC s’est résolu chez 98,4 % des patients et la durée médiane des événements de SLC était de 2 jours (intervalle: 1–27 jours).
• -Chez les 85 patients ayant présenté un SLC, les signes et symptômes les plus fréquents du SLC étaient la fièvre (99 %), l’hypotension (31 %) et l’hypoxie (19 %). Les autres signes et symptômes du SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale) (9 %), une dyspnée (3,5 %) et des céphalées (3,5 %). Chez 2,4 % des patients ayant développé un SLC, celui-ci s’est accompagné d’une élévation temporaire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 x LSN). Concernant les directives de surveillance et de traitement, voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +51 % (85/167) des patients traités par epcoritamab ont développé un SLC de tout grade. L'incidence du SLC de grade 1 était de 31 % (51/167), celle de grade 2 était de 17 % (29/167) et celle de grade 3 était de 3,0 % (5/167). Le délai médian d'apparition du SLC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). Le SLC s'est résolu chez 98,4 % des patients et la durée médiane des événements de SLC était de 2 jours (intervalle: 1–27 jours).
• +Chez les 85 patients ayant présenté un SLC, les signes et symptômes les plus fréquents du SLC étaient la fièvre (99 %), l'hypotension (31 %) et l'hypoxie (19 %). Les autres signes et symptômes du SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale) (9 %), une dyspnée (3,5 %) et des céphalées (3,5 %). Chez 2,4 % des patients ayant développé un SLC, celui-ci s'est accompagné d'une élévation temporaire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 x LSN). Concernant les directives de surveillance et de traitement, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• -Un ICANS est survenu chez 6 % des patients traités par epcoritamab; chez 4,2 %, il s’agissait d’un ICANS de grade 1 et chez 1,2 %, d’un ICANS de grade 2. Un patient (0,6 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d’apparition du premier événement d’ICANS après le début du traitement par epcoritamab était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L’ICANS s’est résolu chez 90 % (9/10) des patients après l’administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l’ICANS était d’environ 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours).
• +Un ICANS est survenu chez 6 % des patients traités par epcoritamab; chez 4,2 %, il s'agissait d'un ICANS de grade 1 et chez 1,2 %, d'un ICANS de grade 2. Un patient (0,6 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par epcoritamab était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 90 % (9/10) des patients après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS était d'environ 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours).
• -Des infections sévères ont été observées chez 16 % des patients traités par epcoritamab. Les infections sévères les plus fréquentes étaient la pneumonie (2,4 %), le sepsis (2,4 %), la COVID-19 (1,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (1,8 %), la bactériémie (1,2 %), le choc septique (1,2 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (1,2 %). Des infections sévères à l’issue fatale ont touché 4 (2,4 %) patients.
• +Des infections sévères ont été observées chez 16 % des patients traités par epcoritamab. Les infections sévères les plus fréquentes étaient la pneumonie (2,4 %), le sepsis (2,4 %), la COVID-19 (1,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (1,8 %), la bactériémie (1,2 %), le choc septique (1,2 %) et l'infection des voies respiratoires supérieures (1,2 %). Des infections sévères à l'issue fatale ont touché 4 (2,4 %) patients.
• -Le SLT est survenu chez 1,8 % des patients. Chez un patient, il est survenu le 14è jour et s’est résolu le 17è jour. Deux autres patients ont développé un SLT les 8è et 33è jours, mais les deux événements étaient en cours au moment du décès; les cas de décès étaient dus à une progression de la maladie.
• +Le SLT est survenu chez 1,8 % des patients. Chez un patient, il est survenu le 14è jour et s'est résolu le 17è jour. Deux autres patients ont développé un SLT les 8è et 33è jours, mais les deux événements étaient en cours au moment du décès; les cas de décès étaient dus à une progression de la maladie.
• -La présence d’anticorps anti-médicament (AAM) a souvent été démontrée. Dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, l’incidence des AAM dus au traitement dans le cadre du schéma posologique recommandé de 48 mg pour la population cible atteinte d’un LDGCB était respectivement de 2,9 % (2,9 % positifs, 2,9 % indéterminables et 94,3 % négatifs, n = 140 patients évaluables) et 2,6 % (2,6 % positifs, 2,6 % indéterminables et 94,9 % négatifs, n = 39 patients évaluables). Rien n’a indiqué une influence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n’ont pas été étudiés.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +La présence d'anticorps anti-médicament (AAM) a souvent été démontrée. Dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, l'incidence des AAM dus au traitement dans le cadre du schéma posologique recommandé de 48 mg pour la population cible atteinte d'un LDGCB était respectivement de 2,9 % (2,9 % positifs, 2,9 % indéterminables et 94,3 % négatifs, n = 140 patients évaluables) et 2,6 % (2,6 % positifs, 2,6 % indéterminables et 94,9 % négatifs, n = 39 patients évaluables). Rien n'a indiqué une influence des AAM sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été étudiés.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes et symptômes d’effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit être instauré.
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit être instauré.
• -Mécanisme d’action
• -L’epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l’humain, ainsi qu’à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l’epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l’epcoritamab, ce qui induit l’activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
• +Mécanisme d'action
• +L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l'humain, ainsi qu'à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l'epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l'epcoritamab, ce qui induit l'activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
• -Suite à la première dose complète (48 mg), l’epcoritamab a induit une déplétion des lymphocytes B circulants (définie comme une numération des lymphocytes B CD19- < 10 cellules/μl chez les participants à l’étude qui présentaient des lymphocytes B détectables à l’initiation du traitement) qui a perduré pendant toute la durée du traitement. Chez 21 % des patients (n = 33), des lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
• -Après l’administration sous-cutanée d’epcoritamab, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l’inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
• +Suite à la première dose complète (48 mg), l'epcoritamab a induit une déplétion des lymphocytes B circulants (définie comme une numération des lymphocytes B CD19- < 10 cellules/μl chez les participants à l'étude qui présentaient des lymphocytes B détectables à l'initiation du traitement) qui a perduré pendant toute la durée du traitement. Chez 21 % des patients (n = 33), des lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
• +Après l'administration sous-cutanée d'epcoritamab, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l'inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
• -L’étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l’epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L’étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d’organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l’immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d’alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d’éjection cardiaque inférieure à 45 %.
• -L’efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d’un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L’epcoritamab en monothérapie a été administré comme suit:
• +L'étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l'epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %.
• +L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré comme suit:
• -Les patients ont reçu l’epcoritamab jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
• +Les patients ont reçu l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Tableau 6: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d’un LDGCB dans l’étude EPCORE NHL-1
• +Tableau 6: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude EPCORE NHL-1
• -≥ 4 37
• +≥4 37
• -LDGCB transformé provenant d’un lymphome indolent 29
• +LDGCB transformé provenant d'un lymphome indolent 29
• -Réfractaire à ≥ 2 lignes consécutives de traitement du lymphome antérieurb 75
• -Réfractaire à la dernière ligne d’un traitement antinéoplasique systémiqueb 82
• +Réfractaire à ≥2 lignes consécutives de traitement du lymphome antérieurb 75
• +Réfractaire à la dernière ligne d'un traitement antinéoplasique systémiqueb 82
• -Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l’efficacité a été déterminée en se basant sur l’estimation d’un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d’observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d’un LDGCB, qui n’étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
• -Tableau 7: Résultats d’efficacité de l’étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d’un LDGCB qui n’étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un
• -Critère d’évaluation évalué par le CRI Epcoritamab (n = 87)
• +Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l'efficacité a été déterminée en se basant sur l'estimation d'un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d'observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d'un LDGCB, qui n'étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d'un LDGCB qui n'étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un
• +Critère d'évaluation évalué par le CRI Epcoritamab (n = 87)
• -IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de réponse; CRI = comité de revue indépendant; NA = non atteint; ORR = taux de réponse globale a Conformément aux critères de Lugano (2014) après examen par un comité de revue indépendant (CRI)
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; DR = durée de réponse; CRI = comité de revue indépendant; NA = non atteint; ORR = taux de réponse globale a Conformément aux critères de Lugano (2014) après examen par un comité de revue indépendant (CRI)
• -La durée médiane avant l’obtention d’une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
• +La durée médiane avant l'obtention d'une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
• -La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d’epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une résorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du principe actif médiée par la cible. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée de l’epcoritamab a été observée, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) compris entre 25,7 % et 137,5 % pour les paramètres PK de l’epcoritamab.
• -La concentration maximale d’epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) est atteinte après la première dose du schéma posologique toutes les deux semaines (c.-à-d. après la 11è dose de 48 mg, lors de la première administration du cycle 4). Les expositions PK correspondant à la posologie d’epcoritamab recommandée sont répertoriées dans le Tableau 8.
• -Tableau 8: Paramètres d’exposition de l’epcoritamab chez les patients atteints d’un LDCB récidivant ou réfractaire
• - Cmoy (µg/ml)¹ Cmax (µg/ml)¹ Cmin (µg/ml)¹
• +La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d'epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une résorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du principe actif médiée par la cible. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée de l'epcoritamab a été observée, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) compris entre 25,7 % et 137,5 % pour les paramètres PK de l'epcoritamab.
• +La concentration maximale d'epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) est atteinte après la première dose du schéma posologique toutes les deux semaines (c.-à-d. après la 11è dose de 48 mg, lors de la première administration du cycle 4). Les expositions PK correspondant à la posologie d'epcoritamab recommandée sont répertoriées dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Paramètres d'exposition de l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LDCB récidivant ou réfractaire
• + Cmoy (µg/ml)¹ Cmax (µg/ml)¹ Cmin (µg/ml)¹
• -Fin de l’administration hebdomadaire (fin du cycle 3) 9,9 (45,1) 10,8 (41,7) 8,4 (53,3)
• -Fin de l’administration toutes les deux semaines (fin du cycle 9) 5,9 (49,3) 7,5 (41,1) 4,1 (73,9)
• +Fin de l'administration hebdomadaire (fin du cycle 3) 9,9 (45,1) 10,8 (41,7) 8,4 (53,3)
• +Fin de l'administration toutes les deux semaines (fin du cycle 9) 5,9 (49,3) 7,5 (41,1) 4,1 (73,9)
• -¹ Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques et à leur CV%. ² Les valeurs à l’état stable sont inchangées au cycle 15 (semaine 60).
• +¹ Les valeurs correspondent aux moyennes géométriques et à leur CV%. ² Les valeurs à l'état stable sont inchangées au cycle 15 (semaine 60).
• -La moyenne géométrique (CV%) du volume central de distribution est de 8,27 l (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 25,6 l (81,8 %) sur la base d’une modélisation pharmacocinétique de population.
• +La moyenne géométrique (CV%) du volume central de distribution est de 8,27 l (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de 25,6 l (81,8 %) sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population.
• -La métabolisation de l’epcoritamab n’a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, on s’attend à ce que l’epcoritamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques.
• +La métabolisation de l'epcoritamab n'a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, on s'attend à ce que l'epcoritamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques.
• -L’epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (l/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d’élimination de l’epcoritamab dépend de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination de la dose complète d’epcoritamab (48 mg), dérivée de la modélisation pharmacocinétique de population, était comprise entre 22 et 25 jours en fonction de la fréquence d’administration.
• +L'epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (l/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d'élimination de l'epcoritamab dépend de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de la dose complète d'epcoritamab (48 mg), dérivée de la modélisation pharmacocinétique de population, était comprise entre 22 et 25 jours en fonction de la fréquence d'administration.
• -Après prise en compte des différences de poids corporel, aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’epcoritamab n’a été observé en fonction de l’âge (20 à 89 ans), du sexe ou de l’origine ethnique (caucasien, asiatique et autre), de la présence d’une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥ 30 ml/min à ClCr < 90 ml/min) et de la présence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) .
• -Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère à terminale (ClCr < 30 ml/min) ou d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) n’ont pas été étudiés.
• -Les données relatives aux patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT, n = 1) sont très limitées. La pharmacocinétique de l’epcoritamab n’est donc pas connue pour ces populations.
• -Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, le poids corporel (39 à 144 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l’epcoritamab, mais celui-ci n’est cliniquement pertinent dans aucune catégorie de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85 kg, ≥ 85 kg).
• +Après prise en compte des différences de poids corporel, aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a été observé en fonction de l'âge (20 à 89 ans), du sexe ou de l'origine ethnique (caucasien, asiatique et autre), de la présence d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min à ClCr < 90 ml/min) et de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) .
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère à terminale (ClCr < 30 ml/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) n'ont pas été étudiés.
• +Les données relatives aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d'ASAT, n = 1) sont très limitées. La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'est donc pas connue pour ces populations.
• +Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, le poids corporel (39 à 144 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab, mais celui-ci n'est cliniquement pertinent dans aucune catégorie de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85 kg, ≥85 kg).
• -La pharmacocinétique de l’epcoritamab n’a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• -Toxicité en cas d’administration répétée
• -Les effets de l’administration répétée chez des singes Cynomolgus ont été analysés dans le cadre d’études de toxicité et ont pu être globalement mis en corrélation avec le mécanisme d’action pharmacologique de l’epcoritamab. Ces résultats incluaient des signes cliniques dose-dépendants (notamment vomissements, diminution de l’activité et mortalité à hautes doses) et une libération de cytokines, des modifications hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une baisse réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les effets de l'administration répétée chez des singes Cynomolgus ont été analysés dans le cadre d'études de toxicité et ont pu être globalement mis en corrélation avec le mécanisme d'action pharmacologique de l'epcoritamab. Ces résultats incluaient des signes cliniques dose-dépendants (notamment vomissements, diminution de l'activité et mortalité à hautes doses) et une libération de cytokines, des modifications hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une baisse réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.
• -La génotoxicité et la carcinogénicité de l’epcoritamab n’ont pas été étudiées.
• +La génotoxicité et la carcinogénicité de l'epcoritamab n'ont pas été étudiées.
• -Aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’animal avec l’epcoritamab, mais l’epcoritamab n’a pas provoqué de changement toxicologique dans les organes reproducteurs de singes Cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Les expositions à l’ASC (moyenne temporelle sur 7 jours) à la dose élevée chez les singes Cynomolgus étaient similaires à celles des patients (ASC0-7j) ayant reçu la dose recommandée.
• +Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab, mais l'epcoritamab n'a pas provoqué de changement toxicologique dans les organes reproducteurs de singes Cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Les expositions à l'ASC (moyenne temporelle sur 7 jours) à la dose élevée chez les singes Cynomolgus étaient similaires à celles des patients (ASC0-7j) ayant reçu la dose recommandée.
• -Comme aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• -Au cours de ces 24 heures, la solution d’epcoritamab peut être conservée à température ambiante pendant 12 heures, le délai courant de la préparation à l’administration. Minimiser l’exposition à la lumière du jour.
• -Laisser la solution d’epcoritamab revenir à température ambiante avant l’administration.
• -Jeter la solution d’epcoritamab non utilisée au-delà de la durée de conservation autorisée.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Au cours de ces 24 heures, la solution d'epcoritamab peut être conservée à température ambiante pendant 12 heures, le délai courant de la préparation à l'administration. Minimiser l'exposition à la lumière du jour.
• +Laisser la solution d'epcoritamab revenir à température ambiante avant l'administration.
• +Jeter la solution d'epcoritamab non utilisée au-delà de la durée de conservation autorisée.
• -Conserver le contenant dans le carton d’emballage pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver le contenant dans le carton d'emballage pour protéger le contenu de la lumière.
• -L’epcoritamab doit être préparé par un spécialiste qualifié et administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon d’epcoritamab est destiné à un usage unique.
• -Instructions de préparation et d’administration
• -L’administration d’epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, conformément au schéma d’administration indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi», avec une dose initiale (0,16 mg), une dose intermédiaire (0,8 mg) et une dose complète (48 mg). Pour la préparation de la dose initiale (0,16 mg) et de la dose intermédiaire (0,8 mg), utiliser Tepkinly, solution à diluer injectable. Pour la dose complète (48 mg), utiliser Tepkinly, solution injectable.
• -Vérifier si l’epcoritamab présente des particules ou une coloration avant administration.
• +L'epcoritamab doit être préparé par un spécialiste qualifié et administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon d'epcoritamab est destiné à un usage unique.
• +Instructions de préparation et d'administration
• +L'administration d'epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, conformément au schéma d'administration indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», avec une dose initiale (0,16 mg), une dose intermédiaire (0,8 mg) et une dose complète (48 mg). Pour la préparation de la dose initiale (0,16 mg) et de la dose intermédiaire (0,8 mg), utiliser Tepkinly, solution à diluer injectable. Pour la dose complète (48 mg), utiliser Tepkinly, solution injectable.
• +Vérifier si l'epcoritamab présente des particules ou une coloration avant administration.
• -La préparation de la dose initiale et de la dose intermédiaire d’epcoritamab doit se faire dans des conditions aseptiques. La solution diluée ne doit pas être filtrée.
• +La préparation de la dose initiale et de la dose intermédiaire d'epcoritamab doit se faire dans des conditions aseptiques. La solution diluée ne doit pas être filtrée.
• -1)Préparation du flacon contenant l’epcoritamab a)Prendre un flacon contenant l’epcoritamab, solution injectable (48 mg/0,8 ml) dans le réfrigérateur. b)Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c)Incliner délicatement le flacon d’epcoritamab, solution injectable. Ne PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon.
• -2)Prélèvement de la dose Prélever 0,8 ml d’epcoritamab, solution injectable dans une seringue.
• -3)Étiquetage de la seringue Noter le dosage (48 mg) et l’heure sur la seringue.
• -4)Jeter le flacon d’epcoritamab, solution injectable et les éventuelles quantités restantes conformément aux exigences nationales.
• +1.Préparation du flacon contenant l'epcoritamab a.Prendre un flacon contenant l’epcoritamab, solution injectable (48 mg/0,8 ml) dans le réfrigérateur. b.Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum. c.Incliner délicatement le flacon d’epcoritamab, solution injectable. Ne PAS retourner, secouer ou agiter vigoureusement le flacon.
• +2.Prélèvement de la dose Prélever 0,8 ml d'epcoritamab, solution injectable dans une seringue.
• +3.Étiquetage de la seringue Noter le dosage (48 mg) et l'heure sur la seringue.
• +4.Jeter le flacon d'epcoritamab, solution injectable et les éventuelles quantités restantes conformément aux exigences nationales.
• -Site d’administration
• -Il est préférable de choisir le bas du ventre ou la cuisse comme site d’injection. Il est recommandé d’alterner le site d’injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d’administration hebdomadaire (cycles 1–3).
• +Site d'administration
• +Il est préférable de choisir le bas du ventre ou la cuisse comme site d'injection. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
• -Décembre 2023
• +Décembre 2024