• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Zolbetuximab (hergestellt aus genetisch veränderten CHO-Zellen [Chinese Hamster Ovary]).
• -Hilfsstoffe
• -Arginin, Phosphorsäure (E338), Saccharose und Polysorbat 80 (E433).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Zolbétuximab (produit à partir de cellules CHO génétiquement modifiées [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +Arginine, acide phosphorique (E338), saccharose et polysorbate 80 (E433).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -VYLOY in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativem, Claudin (CLDN) 18.2-positivem Adenokarzinom des Magens (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit VYLOY muss durch eine mit Krebstherapien erfahrene Ärztin/Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Patientenauswahl
• -Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens, deren Tumore Claudin (CLDN) 18.2-positiv sind (definiert als 75 % oder mehr Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser immunhistochemischer CLDN18-Färbung), bestimmt durch einen validierten Test für die Behandlung mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• -Vor der Anwendung
• -Bei Patienten mit Übelkeit oder Erbrechen vor der Verabreichung von VYLOY, sollten diese Symptome vor der ersten Infusion auf Grad 1 oder 0 abgeklungen sein.
• -Empfohlene Vorbehandlung
• -Vor jeder Infusion mit VYLOY sind Patienten mit einer Kombination aus Antiemetika (NK-1-Rezeptorblocker, 5-HT3-Rezeptorblocker und andere Medikamente nach Indikation) als Prävention von Übelkeit und Erbrechen vorzubehandeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Empfohlene Dosis
• -Tabelle 1. Empfohlene VYLOY-Dosis basierend auf der Körperoberfläche
• -Einzel-Aufsättigungsdosis Erhaltungsdosen Therapiedauer
• -800 mg/m2 intravenös, Zyklus 1 Tag 1a VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). 600 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen oder 400 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bis zu einer Krankheitsprogression oder unzumutbaren Nebenwirkung.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +VYLOY est indiqué, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, dans le traitement de première ligne des adultes atteints d’un adénocarcinome de l’estomac localement avancé, non résécable ou métastatique, négatif au récepteur 2 du facteur de croissance humaine épidermique (HER2), positif à la Claudine (CLDN) 18.2 (voir « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par VYLOY doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• +Sélection de patients
• +Patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-négatif, dont les tumeurs sont positives à la claudine (CLDN) 18.2 (définie comme 75 % ou plus de cellules tumorales avec une coloration membranaire immunohistochimique CLDN18 modérée à forte), déterminée par un test validé pour le traitement par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Efficacité clinique »).
• +Avant l’administration
• +Chez les patients souffrant de nausées ou de vomissements avant l’administration de VYLOY, ces symptômes doivent être réduits au grade 1 ou 0 avant la première perfusion.
• +Prétraitement recommandé
• +Avant chaque perfusion avec VYLOY les patients doivent être prétraités avec une association d’antiémétiques (bloqueurs du récepteur de NK-1, bloqueurs du récepteur de 5-HT3 et autres médicaments selon indication), en prévention des nausées et des vomissements (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Dose recommandée
• +Tableau 1. Dose recommandée de VYLOY en fonction de la surface corporelle
• +Dose de saturation individuelle Doses d’entretien Durée du traitement
• +800 mg/m2 par voie intraveineuse, cycle 1 jour 1a Administrer VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Propriétés/Effets »). 600 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou 400 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 2 semaines Administrer VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Propriétés/Effets »). Jusqu’à une progression de la maladie ou un effet secondaire inacceptable.
• +a.La durée du cycle de VYLOY doit être déterminée en fonction de l’état d’avancement de la chimiothérapie (voir « Efficacité clinique »). Pour des informations sur la posologie des chimiothérapies combinées, voir l’information professionnelle de la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine ou de la chimiothérapie à base de platine.
• -a.Die Zyklusdauer von VYLOY ist anhand des jeweiligen Chemotherapie-Rückgrats festzulegen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Informationen bezüglich Dosierung der kombinierten Chemotherapien siehe Fachinformation zu Fluoropyrimidin- oder platinhaltiger Chemotherapie.
• -Das Dosierungsschema von 400 mg/m2 alle 2 Wochen für die Erhaltungsdosis wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Dieses Dosierungsschema beruht auf Modellierungs- und Simulationsanalysen und es liegen keine klinischen Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Dosisanpassung
• -Es wird keine Dosisreduktion für VYLOY empfohlen. Nebenwirkungen von VYLOY sind durch Reduktion der Infusionsrate, Unterbruch oder Abbruch der Infusion anzugehen, wie in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Dosisanpassung für VYLOY
• -Nebenwirkungen Schweregrada Dosisanpassung
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Anaphylaktische Reaktionen, Verdacht auf Anaphylaxie, Grad 3 oder 4 Die Infusion sofort stoppen und Behandlung permanent abbrechen.
• -Grad 2 ·Bis Grad 0 oder 1 die Infusion unterbrechen, dann mit einer reduzierten Infusionsrate für die verbleibende Infusion fortfahren. ·Für die nächste Infusion Prämedikation und Verabreichung gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3.
• -Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 oder 4 Die Infusion sofort stoppen und Behandlung permanent abbrechen.
• -Grad 2 ·Bis Grad 0 oder 1 die Infusion unterbrechen, dann mit einer reduzierten Infusionsrate für die verbleibende Infusion fortfahren. ·Für die nächste Infusion Prämedikation und Verabreichung gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3.
• -Übelkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 2 oder 3 ·Bis Grad 0 oder 1 die Infusion unterbrechen, dann mit einer reduzierten Infusionsrate für die verbleibende Infusion fortfahren ·Für die nächste Infusion Verabreichung gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3.
• -Erbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 4 Permanent abbrechen.
• -Grad 2 oder 3 ·Bis Grad 0 oder 1 die Infusion unterbrechen, dann mit einer reduzierten Infusionsrate für die verbleibende Infusion fortfahren. ·Für die nächste Infusion Verabreichung gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3.
• -a.Die Toxizität wurde gemäss den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE V4.03) eingestuft, wobei Grad 1 leicht, Grad 2 mittelschwer, Grad 3 schwer, Grad 4 lebensbedrohlich ist.
• +Le schéma posologique de 400 mg/m² toutes les 2 semaines pour la dose d'entretien n'a pas été étudié dans le cadre d'essais cliniques. Ce schéma posologique est basé sur des analyses de modélisation et de simulation et il n'existe pas de données cliniques disponibles (voir « pharmacocinétique »).
• +Ajustement posologique
• +Il n’est pas recommandé de réduire la dose de VYLOY. Les effets secondaires de VYLOY doivent être abordés en réduisant le taux de perfusion, en interrompant la perfusion ou en cessant la perfusion, comme indiqué dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Ajustement posologique pour VYLOY
• +Effets indésirables Degré de gravité a Ajustement posologique
• +Réactions d’hypersensibilité (voir « Mises en garde et précautions ») Réactions anaphylactiques, suspicion d’anaphylaxie, grade 3 ou 4 Arrêter immédiatement la perfusion et interrompre définitivement le traitement.
• +Grade 2 ·Jusqu’au grade 0 ou 1, interrompre la perfusion, puis réduire le débit de perfusion pour la perfusion restante. ·Pour la perfusion suivante, prémédication et administration selon les taux de perfusion indiqués dans le Tableau 3.
• +Réactions à la perfusion (voir « Mises en garde et précautions ») Grade 3 ou 4 Arrêter immédiatement la perfusion et interrompre définitivement le traitement.
• +Grade 2 ·Jusqu’au grade 0 ou 1, interrompre la perfusion, puis réduire le débit de perfusion pour la perfusion restante. ·Pour la perfusion suivante, prémédication et administration selon les taux de perfusion indiqués dans le Tableau 3.
• +Nausées (voir « Mises en garde et précautions ») Grade 2 ou 3 ·Jusqu’au grade 0 ou 1, interrompre la perfusion, puis réduire le débit de perfusion pour la perfusion restante. ·Pour la perfusion suivante selon les taux de perfusion du Tableau 3.
• +Vomissements (voir « Mises en garde et précautions ») Grade 4 Interrompre définitivement.
• +Grade 2 ou 3 ·Jusqu’au grade 0 ou 1, interrompre la perfusion, puis réduire le débit de perfusion pour la perfusion restante. ·Pour la perfusion suivante selon les taux de perfusion du Tableau 3.
• +a.La toxicité a été classée selon le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE V4.03), le grade 1 étant léger, le grade 2 moyen, le grade 3 sévère et le grade 4 menaçant la vie.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze und Aspartat-Aminotransferase > obere Normgrenze oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥ 60 bis < 90 ml/min) oder mittelschwerer (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min) evaluiert (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei den 533 Patienten, die in klinischen Studien VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 oder CAPOX erhielten, waren 34 % (n = 179) ��ber 65 Jahre alt und 5 % (n = 28) über 75 Jahre alt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zolbetuximab ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -VYLOY ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis ist als intravenöse Infusion entsprechend den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten zu verabreichen. VYLOY darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Wenn VYLOY und eine Fluoropyrimidin- und platinhaltige Chemotherapie am gleichen Tag verabreicht werden, ist VYLOY zuerst zu verabreichen.
• -Für eine Minimierung allfälliger Nebenwirkungen wird empfohlen, dass jede Infusion langsamer als die anfänglich berechnete Rate für die gesamte Infusion begonnen und im Verlauf der Infusion schrittweise erhöht wird, je nach Verträglichkeit (siehe Tabelle 3).
• -Wenn die Infusionszeit die empfohlene Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (12 Stunden nach Herstellung der Infusionslösung) überschreitet, müssen der Infusionsbeutel entsorgt und ein neuer Infusionsbeutel vorbereitet werden, um die Infusion fortzusetzen (siehe «Haltbarkeit nach Anbruch/Rekonstitution» für die empfohlenen Aufbewahrungszeiten).
• -Tabelle 3. Empfohlene Infusionsgeschwindigkeiten für VYLOY-Infusionen
• -VYLOY-Dosis Infusionsrate
• -Erste 30–60 Minuten Verbleibende Infusionszeitb
• -Einzel-Aufsättigungsdosis (Zyklus 1, Tag 1)a 800 mg/m2 75 mg/m2/h 150–300 mg/m2/h
• -Erhaltungsdosen 600 mg/m2 alle 3 Wochen 75 mg/m2/h 150–300 mg/m2/h
• -oder oder oder
• -400 mg/m2 alle 2 Wochen 50 mg/m2/h 100-200 mg/m2/h
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale et taux d’aspartate aminotransférase > à la limite supérieure de la normale, ou taux de bilirubine totale > à la limite supérieure de la normale de 1 à 1,5 fois et à toutes les aspartate aminotransférases), aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et non chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 60 à < 90 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à < 60 ml/min), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Le zolbétuximab n’a été évalué que chez un nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 à < 30 ml/min) (voir « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Parmi les 533 patients qui ont reçu VYLOY en association avec mFOLFOX6 ou CAPOX dans les essais cliniques, 34 % (n = 179) ��taient âgés de plus de 65 ans et 5 % (n = 28) de plus de 75 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Le zolbétuximab n’est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d’administration
• +VYLOY est destiné à une utilisation intraveineuse. La dose recommandée doit être administrée par perfusion intraveineuse en fonction des débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3. VYLOY ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou en bolus.
• +Si VYLOY et une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine sont administrés le même jour, VYLOY doit être administré d’abord.
• +Pour minimiser les effets secondaires, il est recommandé de commencer chaque perfusion à un débit inférieur à celui calculé initialement pour la totalité de la perfusion et de l’augmenter progressivement au cours de la perfusion, en fonction de la tolérance (voir Tableau 3).
• +Si la durée de la perfusion dépasse le temps de conservation recommandé à température ambiante (12 heures après la préparation de la solution pour perfusion), la poche à perfusion doit être éliminée et une nouvelle poche à perfusion doit être préparée pour poursuivre la perfusion (voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour les durées de conservation recommandées).
• +Tableau 3. Vitesse de perfusion recommandée pour les perfusions de VYLOY
• +Dose VYLOY Taux de perfusion
• +Les 30 à 60 premières minutes Durée de perfusion restanteb
• +Dose de saturation individuelle (cycle 1, jour 1)a 800 mg/m2 75 mg/m2/h 150-300 mg/m2/h
• +Doses d’entretien 600 mg/m2 toutes les 3 semaines 75 mg/m2/h 150–300 mg/m2/h
• +ou ou ou
• +400 mg/m2 toutes les 2 semaines 50 mg/m2/h 100-200 mg/m2/h
• +a.La durée du cycle de VYLOY doit être déterminée en fonction de l’état d’avancement de la chimiothérapie (voir « Efficacité clinique »). b.En l’absence d’effets secondaires après 30 à 60 minutes, le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance.
• +
• -a.Die Zyklusdauer von VYLOY ist anhand des jeweiligen Chemotherapie-Rückgrats festzulegen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -b.Falls nach 30–60 Minuten keine Nebenwirkungen auftreten, kann die Infusionsrate je nach Verträglichkeit erhöht werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind in Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu finden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen bei Studienteilnehmenden, die während klinischer Studien mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, waren durch anaphylaktische Reaktionen oder Arzneimittelüberempfindlichkeit gekennzeichnet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten während und nach der Infusion mit VYLOY (mindestens 2 Stunden oder länger, falls klinisch indiziert) auf Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen und Anzeichen überwacht werden, die stark auf Anaphylaxie hindeuten (z.B. Urtikaria, wiederholter Husten, Keuchatmung und Engegefühl im Hals/Veränderung der Stimme).
• -Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, sollte die Verabreichung von VYLOY sofort und permanent abgebrochen und eine angemessene medizinische Therapie verabreicht werden.
• -Bei Überempfindlichkeitsreaktionen 3. oder 4. Grades oder Überempfindlichkeitsreaktionen mit Merkmalen einer Anaphylaxie muss die Verabreichung von VYLOY sofort und permanent abgebrochen und eine angemessene medizinische Therapie basierend auf der Art der Reaktion eingeleitet werden.
• -Bei Überempfindlichkeitsreaktionen Grad 2 die VYLOY-Infusion unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, dann die Infusion mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit für die verbleibende Infusion fortsetzen. Die Patientin/Den Patienten für die nächste Infusion mit Antihistaminika vorbehandeln, die Infusion gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3 verabreichen und die Patientin/den Patienten sorgfältig auf Symptome und Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion überwachen. Die Infusionsrate kann je nach Verträglichkeit schrittweise erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Infusionsreaktionen
• -In klinischen Studien mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie sind Infusionsreaktionen (IRR) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwachen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Speichelhypersekretion, Pyrexie, Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Husten und Hypertonie. Diese Anzeichen und Symptome sind in der Regel durch einen Unterbruch der Infusion behandelbar.
• -Bei Infusionsreaktionen vom Grad 3 oder 4 sollte die Verabreichung von VYLOY sofort und permanent abgebrochen und eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet werden.
• -Bei Infusionsreaktionen vom Grad 2 die VYLOY-Infusion unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht wird, dann die Infusion mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit für die verbleibende Infusion fortsetzen. Die Patientin/Den Patienten für die nächste Infusion mit Antihistaminika vorbehandeln, die Infusion gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3 verabreichen und die Patientin/den Patienten sorgfältig auf Symptome und Anzeichen einer Infusionsreaktionen überwachen. Die Infusionsrate kann je nach Verträglichkeit schrittweise erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Gastrointestinale Blutung
• -Gastrointestinale (GI) Blutung wurde bei Patienten beobachtet, die VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie erhalten haben. Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von GI-Blutung. Vermutete GI-Blutung ist umgehend abzuklären und zu behandeln.
• -Übelkeit und Erbrechen
• -In klinischen Studien waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Nebenwirkungen unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die starkes Erbrechen zeigen, können ein Risiko von GI-Blutung haben unter Behandlung mit VYLOY. Patienten sind auf Erbrechen, das sich verschlimmert, und auf Anzeichen und Symptome von GI-Blutung während der VYLOY-Therapie zu überwachen.
• -Übelkeit und Erbrechen traten häufiger im ersten Behandlungszyklus auf und verringerten sich bei nachfolgenden Behandlungszyklen.
• -Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen wird vor jeder Infusion von VYLOY eine Vorbehandlung mit einer Kombination von Antiemetika empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Während und nach der Infusion sollten die Patienten überwacht und mit dem Versorgungsstandard behandelt werden, einschliesslich Antiemetika oder Flüssigkeitsersatz, wie klinisch indiziert.
• -Bei Erbrechen Grad 4 ist die Behandlung mit VYLOY permanent abzubrechen.
• -Bei Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 2 oder 3 die VYLOY-Infusion unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht wird, dann die Infusion mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit für die verbleibende Infusion fortsetzen. Für die nächste Behandlung die Infusion gemäss den Infusionsraten in Tabelle 3 verabreichen und die Patientin/den Patienten sorgfältig auf Symptome und Anzeichen von Übelkeit oder Erbrechen überwachen. Die Infusionsrate kann je nach Verträglichkeit schrittweise erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Unter Behandlung mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie wurde das Auftreten von PRES beobachtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit sich rasch entwickelnden Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstörungen und neurologischen Störungen mit oder ohne begleitender Hypertonie und verändertem mentalen Zustand auftreten kann. Der Verdacht auf PRES sollte durch ein Hirn-Bildgebungsverfahren, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die eine PRES entwickeln, die Behandlung abzubrechen.
• -Interaktionen
• -Zolbetuximab ist kein Zytokin-Modulator und es gibt keine bekannten Wirkungen seines Wirkmechanismus auf Cytochrom P450 oder Medikationstransporter; daher wurden keine In-vitro- oder In-vivo-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen und keine Transporterstudien durchgeführt.
• -Wirkung von Zolbetuximab auf andere Arzneimittel
• -In einer Phase-II-Studie zeigte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Zolbetuximab mit mFOLFOX6 keine klinisch bedeutsame Veränderung der Arzneimittelexposition gegenüber Oxaliplatin oder 5-Fluorouracil (5-FU). Daher ist keine Dosisanpassung für mFOLFOX6 erforderlich, wenn es in Kombination mit Zolbetuximab angewendet wird.
• -Diese Einschätzung dürfte auch auf CAPOX zutreffen, das Oxaliplatin und Capecitabin (ein Prodrug von 5-FU) enthält. Daher ist keine Dosisanpassung für CAPOX erforderlich, wenn es in Kombination mit Zolbetuximab angewendet wird.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Zolbetuximab
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit mFOLFOX6 hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab. Keine Dosisanpassung ist erforderlich für Zolbetuximab, wenn es in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie angewendet wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zolbetuximab bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien wiesen auf keine Reproduktionstoxizität hin. VYLOY sollte einer schwangeren Frau nur verabreicht werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Zolbetuximab in der Muttermilch, von Auswirkungen auf das gestillte Kind oder von Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da viele Antikörper in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei einem gestillten Kind, wird während der Behandlung mit VYLOY das Stillen nicht empfohlen.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Zolbetuximab auf die Fertilit��t durchgeführt. Daher ist die Wirkung von VYLOY auf die männliche und weibliche Fertilit��t unbekannt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurde von Übelkeit bei Patienten berichtet, die VYLOY erhielten. Dies sollte bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von VYLOY wurde in der integrierten Sicherheitspopulation von zwei Phase-II-Studien sowie in zwei Phase-III-Studien (SPOTLIGHT, GLOW) bei 631 Teilnehmenden beurteilt, die mindestens eine Dosis VYLOY 800 mg/m2 als Aufsättigungsdosis erhielten, gefolgt von 600 mg/m2 Erhaltungsdosen alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Zolbetuximab betrug 174 Tage (Bereich: 1 bis 1’791 Tage).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 45 % der mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie behandelten Teilnehmenden auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Erbrechen (6,8 %) und Übelkeit (4,9 %).
• -37 % der Teilnehmenden setzten VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einem Therapieabbruch führten, waren Erbrechen (5,4 %) und Übelkeit (4,3 %).
• -Nebenwirkungen, die zu einem Therapieunterbruch von VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie führten, traten bei 73 % der Teilnehmenden auf; die häufigsten entsprechenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Erbrechen (29,3 %), Übelkeit (28,4 %) und verminderter Appetit (3,6 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zur Reduktion der Dosisrate der VYLOY-Infusion in Kombination mit der Infusion der Fluoropyrimidin- und platinhaltigen Chemotherapie führten, waren Übelkeit (9,7 %) und Erbrechen (7,8 %).
• -Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden, werden in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000); sehr selten (< 1/10’000); nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 4. Nebenwirkungen
• -VYLOY mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Neutropenie (30,7 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (28,4 %)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig Arzneimittelüberempfindlichkeit
• -Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Hypoalbumin��mie (17,1 %), verminderter Appetit (42,0 %)
• -Gefässerkrankungen
• -häufig Hypertonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Erbrechen (66,9 %), Übelkeit (77,2 %)
• -Häufig Speichelhypersekretion, Dyspepsie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Peripheres Ödem (13,9 %), Fieber (17,4 %)
• -häufig Schüttelfrost
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig erniedrigtes Gewicht (21,9 %)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig Infusionsreaktion
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• +Des indications sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration sont disponibles à la rubrique « Remarques concernant la manipulation ».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Les réactions d’hypersensibilité chez les participants à l’étude traités par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine ont été caractérisées par des réactions anaphylactiques ou une hypersensibilité au médicament (voir « Effets indésirables »).
• +Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion de VYLOY (au moins 2 heures ou plus si cliniquement indiqué) pour détecter toute réaction d’hypersensibilité avec des symptômes et des signes fortement évocateurs d’anaphylaxie (p. ex. urticaire, toux répétée, respiration sifflante et sensation d’oppression de la gorge/altération de la voix).
• +En cas de réaction anaphylactique, l’administration de VYLOY doit être interrompue immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être administré.
• +En cas de réaction d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 ou de réaction d’hypersensibilité présentant les caractéristiques d’une anaphylaxie, l’administration de VYLOY doit être immédiatement et définitivement interrompue et un traitement médical approprié basé sur la nature de la réaction doit être instauré.
• +En cas de réactions d’hypersensibilité de grade 2, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à atteindre le grade 0 ou 1, poursuivre la perfusion avec une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Prétraiter la patiente/le patient pour la perfusion suivante avec des antihistaminiques, administrer la perfusion selon les débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement la patiente/le patient pour détecter les symptômes et les signes d’une réaction d’hypersensibilité. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Réaction à la perfusion
• +Dans les études cliniques avec VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, des réactions à la perfusion (IRR) sont survenues (voir « Effets indésirables »).
• +Surveiller les patients pour déceler les signes et symptômes de réactions à la perfusion, notamment nausées, vomissements, douleurs abdominales, hypersécrétion de salive, fièvre, douleurs thoraciques, frissons, douleurs dorsales, toux et hypertension. Ces signes et symptômes peuvent généralement être traités en interrompant la perfusion.
• +En cas de réactions à la perfusion de grade 3 ou 4, l’administration de VYLOY doit être interrompue immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié doit être instauré.
• +En cas de réactions à la perfusion de grade 2, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à ce que le grade 0 ou 1 soit atteint, poursuivre la perfusion à une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Prétraiter la patiente/le patient pour la perfusion suivante avec des antihistaminiques, administrer la perfusion selon les débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement la patiente/le patient pour détecter tout symptôme ou signe de réaction à la perfusion. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Hémorragie gastro-intestinale
• +L’apparition d’une hémorragie gastro-intestinale (GI) a été observée chez des patients recevant VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. Surveillez les patients pendant le traitement pour détecter des signes et des symptômes d’une hémorragie GI. Évaluez et traitez immédiatement toute hémorragie GI suspectée.
• +Nausées et vomissements
• +Dans les études cliniques, les nausées et les vomissements étaient les effets secondaires gastro-intestinaux les plus fréquemment observés sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine (voir « Effets indésirables »). Les patients souffrant de vomissements sévères, peuvent avoir un risque d’hémorragie GI pendant le traitement par VYLOY. Surveillez les patients pour détecter les vomissements qui s’aggravent et les signes et symptômes d’une hémorragie GI pendant le traitement par VYLOY.
• +Des nausées et vomissements sont apparus plus fréquemment au cours du premier cycle de traitement et ont diminué au cours des cycles de traitement suivants.
• +Pour prévenir les nausées et les vomissements, il est recommandé de suivre un traitement préalable par une association d’antiémétiques avant chaque perfusion de VYLOY (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Pendant et après la perfusion, les patients doivent être surveillés et traités selon les normes de soins, y compris les antiémétiques ou les substituts de liquide, comme indiqué cliniquement.
• +En cas de vomissements de grade 4, le traitement par VYLOY doit être interrompu définitivement.
• +En cas de nausées ou de vomissements de grade 2 ou 3, interrompre la perfusion de VYLOY jusqu’à ce que le grade 0 ou 1 soit atteint, poursuivre la perfusion à une vitesse de perfusion réduite pour la perfusion restante. Pour le traitement suivant, administrer la perfusion conformément aux taux de perfusion indiqués dans le Tableau 3 et surveiller attentivement les symptômes et les signes de nausées ou de vomissements. Le débit de perfusion peut être augmenté progressivement en fonction de la tolérance (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Sous traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, l’apparition de SEPR a été observée. Il s’agit d’un trouble neurologique rare et réversible qui peut survenir avec des symptômes tels qu’une crise de convulsions, des maux de tête, une confusion, des troubles visuels et des troubles neurologiques avec ou sans hypertension concomitante et état mental altéré. La suspicion de SEPR doit être confirmée par un procédé d’imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, il est recommandé d’interrompre le traitement.
• +Interactions
• +Le zolbétuximab n’est pas un modulateur de cytokines et il n’existe pas d’effets connus sur son mécanisme d’action sur le cytochrome P450 ou sur les transporteurs de médication ; aucune étude in vitro ou in vivo n’a donc été menée sur les interactions médicamenteuses et les transporteurs n’ont pas non plus été étudiés.
• +Effet du zolbétuximab sur d’autres médicaments
• +Dans une étude de phase II, aucune modification cliniquement significative de l’exposition au médicament par rapport à l’oxaliplatine ou 5-fluorouracil (5-FU) n’a été observée lors de l’administration concomitante de zolbétuximab et de mFOLFOX6. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire pour mFOLFOX6 lorsqu’il est utilisé en association avec le zolbétuximab. Cette estimation devrait également s’appliquer à CAPOX, qui contient de l’oxaliplatine et de la capécitabine (un promédicament de 5-FU). Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire pour CAPOX lorsqu’il est utilisé en association avec le zolbétuximab.
• +Effet d’autres médicaments sur le zolbétuximab
• +L’administration concomitante de mFOLFOX6 n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique du zolbétuximab. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le zolbétuximab lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation du zolbétuximab chez les femmes enceintes. Les études animales n’ont pas révélé de toxicité sur la reproduction. VYLOY ne doit être administré à une femme enceinte que si le bénéfice l’emporte sur le risque potentiel.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée sur la présence de zolbétuximab dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreux anticorps sont excrétés dans le lait maternel et qu’en raison du risque d’effets secondaires graves chez les enfants allaités, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par VYLOY.
• +Fertilit��
• +Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet du zolbétuximab sur la fertilit��. L’effet de VYLOY sur la fertilit�� masculine et féminine est donc inconnu.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des nausées ont été rapportées chez des patients ayant reçu VYLOY. Il convient d’en tenir compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines. Aucune étude pertinente n’a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de VYLOY a été évaluée dans la population de sécurité intégrée de deux études de phase II ainsi que dans deux études de phase III (SPOTLIGHT, GLOW) chez 631 participants ayant reçu au moins une dose de VYLOY 800 mg/m2 comme dose de saturation, suivie de 600 mg/m2 comme dose d’entretien toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. La durée médiane de l’exposition au zolbétuximab était de 174 jours (entre 1 et 1 791 jours).
• +Des effets secondaires graves ont été observés chez 45 % des participants traités par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine. Les effets secondaires graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été des vomissements (6,8 %) et des nausées (4,9 %).
• +37 % des participants ont arrêté définitivement VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine en raison d’effets secondaires ; les effets secondaires les plus fréquents (≥ 2 %) ayant entraîné une interruption du traitement étaient des vomissements (5,4 %) et des nausées (4,3 %).
• +Les effets secondaires ayant entraîné l’interruption du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine sont survenus chez 73 % des participants ; les effets secondaires correspondants les plus fréquents (≥ 2 %) étaient des vomissements (29,3 %), des nausées (28,4 %) et une diminution de l’appétit (3,6 %).
• +Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 2 %) ayant entraîné une réduction du débit de dose de la perfusion de VYLOY en association avec la perfusion de la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine ont été des nausées (9,7 %) et des vomissements (7,8 %).
• +Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés dans cette section selon la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 4. Effets indésirables
• +VYLOY avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents Neutropénie (30,7 %), Diminution du nombre de neutrophiles (28,4 %)
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents Hypersensibilité au médicament
• +Occasionnels Réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents Hypoalbumin��mie (17,1 %), perte d’appétit (42,0 %)
• +Affections vasculaires
• +Fréquents Hypertension
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents Vomissements (66,9 %), nausées (77,2 %)
• +Fréquents Hypersécrétion salivaire, dyspepsie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents Œdème périphérique (13,9 %), fièvre (17,4 %)
• +Fréquents Frissons
• +Investigations
• +Très fréquents Perte de poids (21,9 %)
• +Lésion, intoxication et complications dues à des interventions
• +Fréquents Réaction à la perfusion
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -In der integrierten Sicherheitsanalyse traten anaphylaktische Reaktionen oder Arzneimittelüberempfindlichkeit aller Grade unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 0,5 % (3/631) bzw. 1,6 % (10/631) auf.
• -Schwere (Grad 3) anaphylaktische Reaktionen oder Arzneimittelüberempfindlichkeit traten unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 0,5 % (3/631) bzw. 0,2 % (1/631) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer Arzneimittelüberempfindlichkeit mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie betrug 22 Tage bzw. 113 Tage.
• -Drei Teilnehmende (0,5 %) setzten VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie aufgrund anaphylaktischer Reaktion permanent ab. Bei sechs Teilnehmenden (1,0 %) kam es zu einem Therapieunterbruch von VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie aufgrund einer Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Die Infusionsrate wurde für VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie bei einem Teilnehmenden (0,2 %) aufgrund von Arzneimittelüberempfindlichkeit reduziert.
• -Infusionsreaktionen
• -In der integrierten Sicherheitsanalyse traten Infusionsreaktionen aller Grade in der Gruppe mit VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 3,2 % (20/631) auf.
• -Schwere (Grad 3) Infusionsreaktionen traten unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie bei 0,5 % der Teilnehmenden (3/631) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Infusionsreaktion unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie betrug 22 Tage.
• -Eine Infusionsreaktion führte bei vier Teilnehmenden (0,6 %) zu einem permanenten Absetzen von VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie und bei 10 Teilnehmenden (1,6 %) zu einem Therapieunterbruch. Die Infusionsrate wurde für VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie bei zwei Teilnehmenden (0,3 %) aufgrund einer Infusionsreaktion reduziert.
• -Übelkeit und Erbrechen
• -In der integrierten Sicherheitsanalyse traten Übelkeit oder Erbrechen aller Grade unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 77,2 % (487/631) bzw. 66,9 % (422/631) auf.
• -Schwere Übelkeit oder Erbrechen (Grad 3) traten unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie mit einer Häufigkeit von 11,6 % (73/631) bzw. 13,6 % (86/631) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen unter VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie betrug 1 Tag bzw. 1 Tag.
• -Übelkeit führte bei 27 Teilnehmenden (4,3 %) zu einem permanenten Abbruch von VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie und bei 179 (28,4 %) zu einem Therapieunterbruch. Erbrechen führte bei 34 Teilnehmenden (5,4 %) zu einem permanenten Abbruch von VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie und bei 185 (29,3 %) zu einem Therapieunterbruch. Die Infusionsrate wurde für VYLOY in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie bei 61 Teilnehmenden (9,7 %) aufgrund von Übelkeit und bei 49 (7,8 %) aufgrund von Erbrechen reduziert.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei der empfohlenen Dosierung hatte VYLOY keine klinisch bedeutsame Wirkung auf eine QTc-Verlängerung.
• -Immunogenität
• -In einem etwa 30-monatigen Behandlungszeitraum in zwei klinischen Studien mit VYLOY 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen in Kombination mit mFOLFOX6/CAPOX bei Teilnehmenden mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem HER2-negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), deren Tumore CLDN18.2-positiv waren, betrug die Inzidenz der behandlungsbedingten Anti-Zolbetuximab-Antikörperbildung 4,4 % [21 von total 479 mit VYLOY behandelten Teilnehmenden, die auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet wurden]. Aufgrund des geringen Auftretens von ADA ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Zolbetuximab unbekannt.
• -Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivit��t (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Zolbetuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine fortlaufende Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Falle einer Überdosierung sollte die Patientin/der Patient sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden und gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Dans l’analyse de sécurité intégrée, les réactions anaphylactiques ou l’hypersensibilité médicamenteuse de tous les degrés sont survenues sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 0,5 % (3/631) ou de 1,6 % (10/631).
• +Les réactions anaphylactiques graves (grade 3) ou l’hypersensibilité au médicament sont survenues sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 0,5 % (3/631) ou de 0,2 % (1/631). Le délai médian jusqu’à l’apparition d’une réaction anaphylactique ou d’une hypersensibilité médicamenteuse avec VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 22 jours ou 113 jours.
• +Trois participants (0,5 %) ont arrêté en permanence VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine en raison d’une réaction anaphylactique. Chez six participants (1,0 %), une interruption du traitement par VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine a été observée en raison d’une hypersensibilité médicamenteuse.
• +Le taux de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez un participant (0,2 %) en raison de l’hypersensibilité médicamenteuse.
• +Réactions à la perfusion
• +Dans l’analyse de sécurité intégrée, des réactions de perfusion de tous les degrés ont été observées sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 3,2 % (20/631).
• +Des réactions sévères (degré 3) de perfusion sont survenues sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 0,5 % des participants (3/631). Le délai médian jusqu’à la survenue d’une réaction de perfusion sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 22 jours.
• +Une réaction à la perfusion a entraîné chez quatre participants (0,6 %) un arrêt définitif de VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine et une interruption du traitement chez 10 participants (1,6 %). Le débit de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez deux participants (0,3 %) suite à une réaction à la perfusion.
• +Nausées et vomissements
• +Dans l’analyse de sécurité intégrée, les nausées et les vomissements de tous les degrés sont apparus sous VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 77,2 % (487/631) et de 66,9 % (422/631).
• +Des nausées ou vomissements graves (grade 3) sont apparus sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec une fréquence de 11,6 % (73/631) ou de 13,6 % (86/631). Le délai médian jusqu’à l’apparition de nausées ou de vomissements sous VYLOY en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine était de 1 jour resp. 1 jour.
• +La nausée a entraîné une interruption définitive du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 27 participants (4,3 %) et une interruption du traitement chez 179 (28,4 %). Les vomissements ont entraîné une interruption définitive du traitement par VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 34 participants (5,4 %) et une interruption du traitement chez 185 (29,3 %). Le débit de perfusion a été réduit pour VYLOY en association avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine chez 61 participants (9,7 %) pour cause de nausées et 49 (7,8 %) pour cause de vomissements.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À la posologie recommandée, VYLOY n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’allongement de l’intervalle QTc.
• +Immunogénicité
• +Au cours d'une période de traitement d’environ 30 mois dans deux études cliniques avec VYLOY 800/600 mg/m2 toutes les 3 semaines en association avec mFOLFOX6/CAPOX chez des participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique HER2-négatif, dont les tumeurs étaient CLDN18.2 positives, l’incidence de la formation d’anticorps anti-zolbétuximab liée au traitement était de 4,4 % [21 participants sur un total de 479 traités par VYLOY et testés pour les anticorps anti-drug (ADA)]. En raison de la faible incidence des ADA, l’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité du zolbétuximab est inconnu.
• +L’incidence des anticorps anti-drug (ADA) dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l’incidence observée de la positivit�� des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de l’incidence d’anticorps contre le zolbétuximab avec l’incidence d’anticorps contre d’autres médicaments peut induire en erreur.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, le patient/la patiente doit être surveillé(e) étroitement afin de déceler tout effet secondaire et, le cas échéant, un traitement de soutien doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Zolbetuximab ist ein gentechnisch hergestellter, chim��rer (Maus/humanes IgG1) monoklonaler Antikörper, der gegen das Tight Junction-Molekül CLDN18.2 gerichtet ist. Nichtklinische Daten legen nahe, dass Zolbetuximab selektiv an Zelllinien bindet, die mit CLDN18.2 transfiziert sind, oder an solche, die CLDN18.2 endogen exprimieren. Zolbetuximab depletiert CLDN18.2-positive Zellen über Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Zytotoxische Medikamente erhöhen nachweislich die CLDN18.2-Expression auf menschlichen Krebszellen und verbessern die Zolbetuximab-induzierten ADCC- und CDC-Aktivitäten. In Maustumormodellen zeigte Zolbetuximab eine Antitumorwirkung auf CLDN18.2 exprimierende subkutan injizierte Tumoren und eine Kombination von Zolbetuximab mit Chemotherapie zeigte eine stärkere Wirkung als Zolbetuximab oder Chemotherapie allein.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Pharmakokinetik» bzgl. Aussagen zu den Cmax und Cmin Werten, die aus den Dosierungsschemen resultieren.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d’action
• +Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal chim��rique (souris/humain IgG1) produit par génie génétique et dirigé contre la molécule CLDN18.2 de la tight junction. Des données non cliniques suggèrent que le zolbétuximab se lie sélectivement aux lignées cellulaires transfectées par CLDN18.2 ou à celles qui expriment CLDN18.2 de manière endogène. Le zolbétuximab déprime les cellules CLDN18.2 positives via une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Les médicaments cytotoxiques augmentent de manière avérée l’expression du CLDN18.2- sur les cellules cancéreuses humaines et améliorent les activités de l’ADCC et du CDC induites par le zolbétuximab. Dans des modèles de tumeurs de la souris, le zolbétuximab a montré un effet antitumoral sur des tumeurs exprimant CLDN18.2 injectées par voie sous-cutanée, et une association de zolbétuximab et de chimiothérapie a montré un effet plus important que le zolbétuximab ou la chimiothérapie seule.
• +Pharmacodynamique
• +Voir « pharmacocinétique » pour les informations concernant les valeurs de Cmax et Cmin résultant des schémas posologiques.
• +Efficacité clinique
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 wurde in einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die 565 Teilnehmende mit einem CLDN18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens (n = 429) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) aufgenommen wurden. Die CLDN18.2-Positivit��t (definiert als ≥75% der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-Färbung) wurde durch Immunhistochemie an Gewebeproben von Magen- oder GEJ-Tumoren aller Teilnehmenden mit dem VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in einem Zentrallabor bestimmt.
• -Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 (n = 283) oder Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY wurde intravenös in einer Aufsättigungsdosis von 800 mg/m² (Tag 1 von Zyklus 1) verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit bis zu 12 Behandlungen (4 Zyklen) mit mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85 mg/m², Folinsäure (Leucovorin oder ein lokales Äquivalent) 400 mg/m², Fluorouracil 400 mg/m² als Bolus und Fluorouracil 2'400 mg/m² als kontinuierliche Infusion), verabreicht an Tag 1, 15 und 29 eines 42-tägigen Zyklus.
• -Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ein komplettes oder partielles Magenauslasssyndrom, einen positiven Test auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz gemäss New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikante ventrikuläre Arrhythmien in der Anamnese, ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern; > 470 ms bei Frauen) oder eine Anamnese mit Metastasen des zentralen Nervensystems aufwiesen.
• -Die Behandlung mit VYLOY wurde so lange fortgesetzt, bis eine unabhängige Prüfkommission (IRC) eine Krankheitsprogression gemäss der Definition von RECIST V1.1 feststellte, oder bis es zu einer inakzeptablen Toxizität kam, oder eine nachfolgende Krebstherapie veranlasst wurde. Beurteilungen des Tumors wurden alle 9 Wochen bis einschliesslich Woche 54 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR) gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC.
• -Unter den Patienten, die VYLOY oder Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 erhielten, betrug das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 86); 62 % waren männlich; 53 % waren Weisse, 38 % waren Asiaten. Die Patienten hatten bei Baseline einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Patienten hatten eine mittlere Körperoberfläche von 1,7 m² (Bereich: 1,1 bis 2,5). Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 56 Tage (Bereich: 2 bis 5’366).
• -Bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug das mediane PFS (ermittelt durch ein IRC, Datenschnitt September 2022) für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 12,2 Monate (95 %-KI: 9,3; 14,0) im Vergleich zu 8,4 Monaten (95 %-KI: 7,8; 10,3) für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,694; 95 %-KI: 0,534; 0,902).
• -Das mediane OS (Datenschnitt September 2022) bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 20,2 Monate (95 %-KI: 17,0; 24,1) im Vergleich zu 13,8 Monaten (95 %-KI: 11,9; 16,5) für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,683; 95 %-KI: 0,529; 0,881).
• -Bei den 283 Patienten, die randomisiert VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 erhielten, lag die ORR (Datenschnitt September 2022) für Patienten mit Adenokarzinom des Magens bei 46,6 % (102/219) (95 %-KI: 39,8; 53,4) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 mit einer ORR von 46,2 % (97/210) (95 %-KI: 39,3; 53,2). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) unter VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 und Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 6,6; 10,3) bzw. 7,4 Monate (95 %-KI: 6,2; 10,8).
• -Tabelle 5. Explorative Subgruppenanalyse für Weisse vs. Asiatische Patienten mit Adenokarzinom des Magens in SPOTLIGHT (Datenschnitt September 2022)
• - Weisse (n = 182) Asiatische (n = 174)
• - VYLOY mit mFOLFOX6 (n = 101) Placebo mit mFOLFOX6 (n = 81) VYLOY mit mFOLFOX6 (n = 85) Placebo mit mFOLFOX6 (n = 89)
• -PFS
• -Median (95 %-KI) 8,9 (8,2; 17,0) 9,4 (6,8; 12,7) 14,0 (12,3; 18,1) 8,2 (6,3; 9,1)
• -HR (95 %-KI) 0,869 (0,585; 1,291) 0,539 (0,349; 0,834)
• -OS
• -Median (95 %-KI) 17,3 (12,0; 23,8) 13,8 (10,8; 17,1) 23,8 (19,0; 28,7) 15,6 (12,2; 19,0)
• -HR (95 %-KI) 0,835 (0,568; 1,227) 0,601 (0,399; 0,907)
• +L’innocuité et l’efficacité de VYLOY en association avec le mFOLFOX6 ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle, qui a inclus 565 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 429) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivit�� de CLDN18.2 (définie comme ≥75 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
• +Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec mFOLFOX6 (n = 283) ou un placebo en association avec mFOLFOX6 (n = 282). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d'entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu’à 12 traitements (4 cycles) de mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m², acide folinique [leucovorine ou un équivalent local] 400 mg/m², fluorouracile 400 mg/m² en bolus et fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue), administrés les jours 1, 15 et 29 d’un cycle de 42 jours.
• +Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
• +Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une commission d’étude indépendante (IRC) ait connu une progression de la maladie conformément à la définition de RECIST V1.1 ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur ait été initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
• +Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) selon RECIST V1.1, déterminée par une commission d’essai indépendante (IRC). Le critère d’efficacité secondaire principal était la survie globale (SG). D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DOR) selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC.
• +Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec mFOLFOX6, l’âge médian des patients inclus était de 61 ans (fourchette : 20 à 86 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 53 % étaient des Blancs, 38 % étaient des Asiatiques. Les patients avaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (43 %) ou 1 (57 %) à la référence. Les patients présentaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,5). Le délai médian depuis le diagnostic était de 56 jours (fourchette : de 2 à 5 366).
• +Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : septembre 2022) de VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 12,2 mois (IC à 95 % : 9,3 ; 14,0), contre 8,4 mois (IC à 95 % : 7,8 ; 10,3) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,694 ; IC à 95 % : 0,534 ; 0,902).
• +La SG médiane (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY associé au mFOLFOX6 était de 20,2 mois (IC à 95 % : 17,0 ; 24,1), comparativement à 13,8 mois (IC à 95 % : 11,9 ; 16,5) pour le placebo associé au mFOLFOX6 (HR = 0,683; IC à 95 % : 0,529 ; 0,881).
• +Chez les 283 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec mFOLFOX6, le TRO (date de clôture des données : septembre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 46,6 % (102/219) (IC à 95 % : 39,8 ; 53,4) par rapport au placebo en association avec mFOLFOX6, avec un TRO de 46,2 % (97/210) (IC à 95 % : 39,3 ; 53,2). La durée médiane de la réponse (DOR) sous VYLOY en association avec mFOLFOX6 et un placebo en association avec mFOLFOX6 était de 10,0 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 10,3) ou 7,4 mois (IC à 95 % : 6,2 ; 10,8).
• +Tableau 5. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour SPOTLIGHT (date de clôture des données : septembre 2022)
• + Blancs (n = 182) Asiatiques (n = 174)
• + VYLOY avec mFOLFOX6 (n = 101) Placebo avec mFOLFOX6 (n = 81) VYLOY avec mFOLFOX6 (n = 85) Placebo avec mFOLFOX6 (n = 89)
• +SSP
• +Médiane (IC à 95 %) 8,9 (8,2; 17,0) 9,4 (6,8; 12,7) 14,0 (12,3; 18,1) 8,2 (6,3; 9,1)
• +HR (IC à 95 %) 0,869 (0,585; 1,291) 0,539 (0,349; 0,834)
• +SG
• +Médiane (IC à 95 %) 17,3 (12,0; 23,8) 13,8 (10,8; 17,1) 23,8 (19,0; 28,7) 15,6 (12,2; 19,0)
• +HR (IC à 95 %) 0,835 (0,568; 1,227) 0,601 (0,399; 0,907)
• -Eine finale Wirksamkeitsanalyse (aktualisiertes PFS, finales OS; Datenschnitt September 2023) für die Studie SPOTLIGHT zeigte bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens ein medianes PFS (ermittelt durch eine IRC) von 12,4 Monaten für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 im Vergleich zu 8,7 Monaten für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,654; 95 %-KI: 0,508; 0,841) und ein medianes OS für VYLOY in Kombination mit mFOLFOX6 von 19,8 Monaten gegenüber 14,3 Monaten für Placebo in Kombination mit mFOLFOX6 (HR = 0,721; 95 %-KI: 0,575; 0,905).
• +Une analyse finale de l’efficacité (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : septembre 2023) pour l'étude SPOTLIGHT a montré chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac une SSP médiane (déterminée par une IRC) de 12,4 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 8,7 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,654 ; IC à 95 % : 0,508 ; 0,841) et une SG médiane de 19,8 mois pour VYLOY en association avec mFOLFOX6 contre 14,3 mois pour le placebo en association avec mFOLFOX6 (HR = 0,721 ; IC à 95 % : 0,575 ; 0,905).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLOY in Kombination mit CAPOX wurde in einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie beurteilt, in die 507 Teilnehmende mit einem CLDN18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens (n = 428) oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) aufgenommen wurden. Die CLDN18.2-Positivit��t (definiert als ≥75% der Tumorzellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-Färbung) wurde durch Immunhistochemie an Gewebeproben von Magen- oder GEJ-Tumoren aller Teilnehmenden mit dem VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-Assay in einem Zentrallabor bestimmt.
• -Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten VYLOY in Kombination mit CAPOX (n = 254) oder Placebo in Kombination mit CAPOX (n = 253). VYLOY wurde intravenös in einer Aufsättigungsdosis von 800 mg/m² (Tag 1 von Zyklus 1) verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 600 mg/m² alle 3 Wochen in Kombination mit bis zu 8 Behandlungen (8 Zyklen) mit CAPOX, verabreicht an Tag 1 (Oxaliplatin 130 mg/m²) und an Tag 1 bis 14 (Capecitabin 1'000 mg/m²) eines 21-tägigen Zyklus. Nach 8 Behandlungen mit Oxaliplatin konnten die Teilnehmenden die Behandlung mit VYLOY und Capecitabin nach dem Ermessen des Prüfarztes bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fortsetzen.
• -Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ein komplettes oder partielles Magenauslasssyndrom, einen positiven Test auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. kongestive Herzinsuffizienz gemäss New York Heart Association Klasse III oder IV, signifikante ventrikuläre Arrhythmien in der Anamnese, ein QTc-Intervall von > 450 ms bei Männern; > 470 ms bei Frauen) oder eine Anamnese mit Metastasen des zentralen Nervensystems aufwiesen.
• -Die Behandlung mit VYLOY wurde so lange fortgesetzt, bis eine IRC eine Krankheitsprogression gemäss der Definition von RECIST V1.1 feststellte, oder bis es zu einer inakzeptablen Toxizität kam, oder eine nachfolgende Krebstherapie veranlasst wurde. Beurteilungen des Tumors wurden alle 9 Wochen bis einschliesslich Woche 54 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und DOR gemäss RECIST V1.1, ermittelt durch eine IRC.
• -Unter den Patienten, die VYLOY oder Placebo in Kombination mit CAPOX erhielten, betrug das mediane Alter der eingeschlossenen Teilnehmenden 60 Jahre (Bereich: 21 bis 83); 62 % waren männlich; 37 % waren Weisse, 63 % waren Asiaten. Die Teilnehmenden hatten bei Baseline einen ECOG Performance Status von 0 (43 %) oder 1 (57 %). Die Teilnehmenden hatten eine mittlere Körperoberfläche von 1,7 m² (Bereich: 1,1 bis 2,3). Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 44 Tage (Bereich: 2 bis 6’010).
• -Bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug das mediane PFS (ermittelt durch ein IRC, Datenschnitt Oktober 2022) für VYLOY in Kombination mit CAPOX 8,3 Monate (95 %-KI: 7,9; 9,4) im Vergleich zu 6,4 Monaten (95 %-KI: 6,1; 8,1) für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,606; 95 %-KI: 0,471; 0,780).
• -Das mediane OS (Datenschnitt Oktober 2022) bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens betrug für VYLOY in Kombination mit CAPOX 14,5 Monate (95 %-KI: 12,3; 17,2) im Vergleich zu 12,1 Monaten (95 %-KI: 9,9; 13,7) für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,731; 95 %-KI: 0,572; 0,934).
• -Bei den 254 Patienten, die randomisiert VYLOY in Kombination mit CAPOX erhielten, lag die ORR (Datenschnitt Oktober 2022) für Patienten mit Adenokarzinom des Magens bei 42,9 % (94/219) (95 %-KI: 36,3; 49,8) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit CAPOX mit einer ORR von 37,8 % (79/209) (95 %-KI: 31,2; 44,8). Die mediane DOR unter VYLOY in Kombination mit CAPOX und Placebo in Kombination mit CAPOX betrug 6,3 Monate (95 %-KI: 5,4; 8,5) bzw. 6,0 Monate (95 %-KI: 4,3; 6,2).
• -Tabelle 6. Explorative Subgruppenanalyse für Weisse vs. Asiatische Patienten mit Adenokarzinom des Magens in GLOW (Datenschnitt Oktober 2022)
• - Weisse (n = 148) Asiatische (n = 279)
• - VYLOY mit CAPOX (n = 77) Placebo mit CAPOX (n = 71) VYLOY mit CAPOX (n = 142) Placebo mit CAPOX (n = 137)
• -PFS
• -Median (95 %-KI) 8,0 (6,6; 8,8) 7,8 (5,4; 8,3) 8,8 (7,8; 10,6) 6,1 (5,3; 7,9)
• -HR (95 %-KI) 0,830 (0,542; 1,272) 0,510 (0,372; 0,700)
• -OS
• -Median (95 %-KI) 13,6 (10,4; 18,2) 13,3 (8,5; 17,4) 15,5 (12,4; 17,6) 12,2 (9,3; 13,2)
• -HR (95 %-KI) 0,843 (0,549; 1,294) 0,684 (0,507; 0,924)
• +La sécurité et l’efficacité de VYLOY en association avec CAPOX ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, incluant 507 participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (n = 428) ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé, non résécable ou métastatique, CLDN18.2 positif et HER2-négatif. La positivit�� de CLDN18.2 (définie comme ≥75% des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN18) a été déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissus de tumeurs gastriques ou JGO de tous les participants à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx dans un laboratoire central.
• +Les participants ont été randomisés dans un rapport 1 : 1 et ont reçu VYLOY en association avec CAPOX (n = 254) ou un placebo en association avec CAPOX (n = 253). VYLOY a été administré par voie intraveineuse à une dose de saturation de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1), suivie d’une dose d’entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, en association avec jusqu'à 8 traitements (8 cycles) de CAPOX, administrés le jour 1 (oxaliplatine 130 mg/m²) et les jours 1 à 14 (capécitabine 1 000 mg/m²) d’un cycle de 21 jours. Après 8 traitements par oxaliplatine, les participants ont pu poursuivre le traitement par VYLOY et capécitabine à la discrétion du médecin de l’étude jusqu’à progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable.
• +Les patients étaient exclus de l’étude s’ils présentaient un syndrome de vidange gastrique complet ou partiel, un test positif pour une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active connue par l’hépatite B ou C, une maladie cardiovasculaire significative (p. ex. une insuffisance cardiaque congestive selon la classe III ou IV de la New York Heart Association, des antécédents d’arythmie ventriculaire significative, un intervalle QTc > 450 ms chez les hommes; > 470 ms chez les femmes) ou des antécédents de métastases du système nerveux central.
• +Le traitement par VYLOY a été poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la maladie selon la définition de RECIST V1.1 soit constatée ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou qu’un traitement anticancéreux ultérieur soit initié. Les évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 9 semaines jusqu’à la semaine 54 incluse, puis toutes les 12 semaines.
• +Le critère d’efficacité principal était la SSP selon RECIST V1.1, déterminée par une IRC. Le critère d’évaluation secondaire principal était la SG. D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le TRO et le DOR selon RECIST V1.1, déterminés par une IRC.
• +Parmi les patients ayant reçu VYLOY ou le placebo en association avec CAPOX, l’âge médian des participants inclus était de 60 ans (fourchette : 21 à 83 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 37 % étaient des Blancs, 63 % étaient des Asiatiques. Les participants présentaient un statut de performance ECOG de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Les participants avaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m2 (fourchette : de 1,1 à 2,3). Le délai médian depuis le diagnostic était de 44 jours (fourchette : de 2 à 6 010).
• +Chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac, la SSP médiane (déterminée par une IRC, date de clôture des données : octobre 2022) pour VYLOY en association avec CAPOX était de 8,3 mois (IC à 95% : 7,9 ; 9,4), contre 6,4 mois (IC à 95 % : 6,1 ; 8,1) pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,606 ; IC à 95 % : 0,471 ; 0,780).
• +La SG médiane (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour VYLOY en association avec CAPOX était de 14,5 mois (IC à 95 % : 12,3 ; 17,2) par rapport à 12,1 mois (IC à 95 % : 9,9 ; 13,7) pour le placebo en association avec la CAPOX (HR = 0,731 ; 95 % : 0,572 ; 0,934).
• +Chez les 254 patients randomisés pour recevoir VYLOY en association avec CAPOX, le TRO (date de clôture des données : octobre 2022) chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac était de 42,9 % (94/219) (IC à 95 % : 36,3 ; 49,8) par rapport au placebo en association avec CAPOX, avec un TRO de 37,8 % (79/209) (IC à 95 % : 31,2 ; 44,8). Le DOR médian sous VYLOY en association avec CAPOX et le placebo en association avec CAPOX était de 6,3 mois (IC à 95 % : 5,4 ; 8,5) ou 6,0 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,2).
• +Tableau 6. Analyse en sous-groupe exploratoire pour les patients Blancs vs Asiatiques atteints d’un adénocarcinome de l’estomac pour GLOW (date de clôture des données : octobre 2022)
• + Blancs (n = 148) Asiatiques (n = 279)
• + VYLOY avec CAPOX (n = 77) Placebo avec CAPOX (n = 71) VYLOY avec CAPOX (n = 142) Placebo avec CAPOX (n = 137)
• +SSP
• +Médiane (IC à 95 %) 8,0 (6,6; 8,8) 7,8 (5,4; 8,3) 8,8 (7,8; 10,6) 6,1 (5,3; 7,9)
• +HR (IC à 95 %) 0,830 (0,542; 1,272) 0,510 (0,372; 0,700)
• +SG
• +Médiane (IC à 95 %) 13,6 (10,4; 18,2) 13,3 (8,5; 17,4) 15,5 (12,4; 17,6) 12,2 (9,3; 13,2)
• +HR (IC à 95 %) 0,843 (0,549; 1,294) 0,684 (0,507; 0,924)
• -Eine finale Wirksamkeitsanalyse bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens (aktualisiertes PFS, finales OS, Datenschnitt Januar 2024) für die Studie GLOW zeigte ein medianes PFS (ermittelt durch eine IRC) von 8,3 Monaten für VYLOY in Kombination mit CAPOX im Vergleich zu 6,4 Monaten für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,619; 95 %-KI: 0,487; 0,787) und ein medianes OS für VYLOY in Kombination mit CAPOX von 14,3 Monaten gegenüber 11,8 Monaten für Placebo in Kombination mit CAPOX (HR = 0,715; 95 %-KI: 0,571; 0,894).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Zolbetuximab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 714 Teilnehmenden aus 8 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses VYLOY erhalten hatten, herangezogen wurden.
• +Une analyse finale d’efficacité chez les patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (SSP actualisée, SG finale ; date de clôture des données : janvier 2024) pour l’étude GLOW a montré une PFS médiane (déterminée par une IRC) de 8,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 6,4 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,619 ; IC à 95 % : 0,487 ; 0,787) et une SG médiane de 14,3 mois pour VYLOY en association avec CAPOX contre 11,8 mois pour le placebo en association avec CAPOX (HR = 0,715 ; IC à 95 % : 0,571 ; 0,894).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du zolbétuximab a été évaluée dans le cadre d’une analyse de pharmacocinétique de population modélisée à l’aide de données groupées provenant de 714 participants à 8 études de phase I, II et III ayant reçu VYLOY par voie intraveineuse.
• -Nicht zutreffend.
• +Sans objet.
• -Nach intravenöser Verabreichung zeigte Zolbetuximab eine dosisproportionale Pharmakokinetik bei Dosisbereichen von 33 mg/m2 bis 1’000 mg/m2. Bei Verabreichung einer Dosis von 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 18 Wochen mit einer mittleren (SD) Cmax und AUCtau bei 425 (91) µg/ml bzw. 3’359 (1’254) Tag•µg/ml erreicht. Basierend auf Simulationsanalysen wird bei Verabreichung einer Dosis von 800/400 mg/m² alle zwei Wochen erwartet, dass der Steady State nach 16 Wochen mit einer mittleren (SD) Cmax und AUCtau bei 326 (74) µg/ml bzw. 3'349 (1'250) Tag•µg/ml erreicht wird.
• -Die Simulationsanalysen zeigen zudem an, dass die Verabreichung einer Dosis von 800/400 mg/m2 alle 2 Wochen in 23 % geringeren Cmax im Steady State und 10 % höheren Cmin Werten im Steady-State resultiert, verglichen mit den jeweiligen Werten nach Gabe einer Dosis von 800/600 mg/m2 alle 3 Wochen.
• -Das geschätzte mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Zolbetuximab betrug 16,4 l. Es wurde eine mittlere Akkumulation von 1,53 für AUCtau ohne erwartete Akkumulation für Cmax geschätzt.
• -Metabolismus
• -In Anbetracht der biologischen Natur des Moleküls wurde keine Studie über den Stoffwechsel von Zolbetuximab durchgeführt. Es wird erwartet, dass Zolbetuximab in kleine Peptide und Aminosäuren katabolisiert wird.
• -Elimination
• -Die geschätzte mittlere Clearance (CL) und t1/2 von Zolbetuximab betrug 0,0150 l/h bzw. 43,6 T.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Teilnehmenden mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) wurden keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei Teilnehmenden mit leichter Leberfunktionsstörung festgestellt, gemessen anhand von Gesamtbilirubin und Aspartat-Aminotransferase (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze und Aspartat-Aminotransferase > obere Normgrenze oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen; n = 108). Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen; n = 4) und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 x obere Normgrenze und alle Aspartat-Aminotransferasen) untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Teilnehmenden mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) wurden bei Teilnehmenden mit leichter [Kreatinin-Clearance ≥ 60 bis < 90 ml/min; n = 298] bis mittelschwerer (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 60 ml/min; n = 109) Nierenfunktionsstörung basierend auf Kreatinin-Clearance nach Schätzung anhand der Cockcroft-Gault-Formel keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab festgestellt. Zolbetuximab wurde nur bei einer begrenzten Anzahl Teilnehmender mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min; n = 1) untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Die pharmakokinetische Analyse der Population zeigt, dass das Alter [Bereich: 22 bis 83 Jahre; 32,2 % (230/714) waren über 65 Jahre alt, 5,0 % (36/714) waren über 75 Jahre alt] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Zolbetuximab hatte.
• -Ethnie und Geschlecht
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Zolbetuximab basierend auf dem Geschlecht [62,3 % männlich, 37,7 % weiblich] und Abstammung [50,1 % Weisse, 42,2 % Asiaten, 4,2 % fehlend, 2,7 % Sonstige und 0,8 % Schwarze] identifiziert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Zolbetuximab bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die pr��klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Tierstudien bezüglich Karzinogenität und Mutagenität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, ausser mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung, gemischt werden. Keine anderen Arzneimittel über die gleiche Infusionsleitung verabreichen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch/Rekonstitution
• -Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche:
• -Rekonstituierte Durchstechflaschen können bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) aufbewahrt werden.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht direkter Sonneneinstrahlung aussetzen.
• -Nicht verwendete Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Konzentrat entsorgen, wenn sie die empfohlene Aufbewahrungszeit überschritten haben.
• -Verdünnte Lösung im Infusionsbeutel:
• -Aus mikrobiologischen Gründen ist die verdünnte Lösung im Infusionsbeutel unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, sollte der vorbereitete Infusionsbeutel folgendermassen gelagert werden (die Aufbewahrungszeit einschliesslich Infusionszeit darf gesamthaft 24 Stunden nicht überschreiten):
• -·im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C für höchstens 24 Stunden, einschliesslich Infusionszeit, ab Ende der Vorbereitung des Infusionsbeutels ODER
• -·bei Raumtemperatur (bis 30 °C) für höchstens 12 Stunden, einschliesslich Infusionszeit, ab Entnahme des vorbereiteten Infusionsbeutels aus dem Kühlschrank.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht direkter Sonneneinstrahlung aussetzen.
• -Nicht verwendete vorbereitete Infusionsbeutel entsorgen, wenn sie die empfohlene Aufbewahrungszeit überschritten haben.
• -Besondere Hinweise für die Lagerung ungeöffneter Durchstechflaschen
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren. Den Behälter in seiner Schachtel aufbewahren und den Inhalt vor Licht schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Rekonstitution einer Einzeldosis-Durchstechflasche
• -1.Die Verfahren bezüglich ordnungsgemässer Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten befolgen.
• -2.Für die Rekonstitution und Zubereitung der Lösungen geeignete aseptische Techniken anwenden.
• -3.Die empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche der Patientin/des Patienten berechnen und die Anzahl nötiger Durchstechflaschen bestimmen.
• -4.Den Inhalt einer Durchstechflasche rekonstituieren, indem langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzugefügt wird. Den Wasserfluss entlang der Wand des Fläschchens und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver lenken. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 20 mg/ml Zolbetuximab.
• -5.Jede Durchstechflasche langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Den Inhalt der rekonstituierte(n) Durchstechflasche(n) absetzen lassen. Warten, bis Bläschen in der Lösung verschwunden sind. Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• -6.Die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen. Das rekonstituierte Konzentrat sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht gelblich und frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen im Konzentrat entsorgen.
• -7.Basierend auf der berechneten Dosis sollte das rekonstituierte Konzentrat aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Bei nicht sofortiger Verwendung siehe «Haltbarkeit nach Anbruch/Rekonstitution» bezüglich Aufbewahrung rekonstituierter Durchstechflaschen.
• -Verdünnung im Infusionsbeutel
• -8.Das berechnete Volumen an rekonstituiertem Konzentrat aus der/den Durchstechflasche(n) entnehmen und in einen leeren Infusionsbeutel transferieren.
• -9.Das Zolbetuximab-Konzentrat mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte ausreichend Verdünnungsmittel zulassen, um eine Endkonzentration von 2 mg/ml Zolbetuximab zu erreichen.
• -Die fertig verdünnte Zolbetuximab-Lösung ist kompatibel mit intravenösen Infusionsbeuteln aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyvinylchlorid (PVC) entweder mit dem Weichmacher [Di‐(2ethylhexyl) Phthalat (DEHP) oder Trioctyl-Trimelitat (TOTM)], Ethylen-Propylen-Copolymer, Ethylen-Vinylacetat (EVA)-Copolymer, PP und Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Copolymer oder Glas (Flasche zur Verabreichung) und Infusionsschläuchen aus PE, PVC mit einem der Weichmacher [DEHP, TOTM oder Di(2-ethylhexyl)terephthalat], Polybutadien (PB), oder elastomermodifiziertes PP mit Inline-Filtermembranen (Porengrösse 0,2 µm) bestehend aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon.
• -10.Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen vermischen. Den Beutel nicht schütteln.
• -11.Den Infusionsbeutel vor der Verwendung auf Partikel kontrollieren. Die verdünnte Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Den Infusionsbeutel nicht verwenden, wenn Partikel festgestellt werden.
• -12.Alle unbenutzten Reste in den Einzeldosis-Durchstechflaschen entsorgen.
• -Verabreichung
• -13.Keine anderen Arzneimittel über die gleiche Infusionsleitung verabreichen.
• -14.Die Infusion umgehend entsprechend den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten über einen intravenösen Zugang verabreichen. Nicht als intravenöse Direktinjektion oder Bolus verabreichen.
• -Es wurden keine Inkompatibilit��ten bei geschlossenen Systemtransfervorrichtungen beobachtet, die aus PP, PE, Edelstahl, Silikon (Gummi/Öl/Harz), Polyisopren, PVC oder mit Weichmacher [TOTM], Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS)-Copolymer, Methylmethacrylat-ABS-Copolymer, thermoplastischem Elastomer, Polytetrafluoroethylen, Polycarbonate, PES, Acrylcopolymer, Polybutylenterephthalat, PB oder EVA-Copolymer bestehen.
• -Es wurden keine Inkompatibilit��ten mit einem zentralen Port aus Silikonkautschuk, Titanlegierung oder PVC mit Weichmacher [TOTM] beobachtet.
• -15.Inline-Filter (Porengrösse von 0,2 µm mit den oben aufgeführten Materialien) werden für die Verabreichung empfohlen.
• -16.Falls die Verabreichung nicht sofort erfolgt, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch/Rekonstitution» bezüglich Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial müssen gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration par voie intraveineuse, le zolbétuximab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses allant de 33 mg/m2 à 1 000 mg/m2. En administrant une dose de 800/600 mg/m2 toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 18 semaines avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 425 (91) µg/ml et 3 359 (1 254) µg/ml quotidiennes respectivement. Sur la base des analyses de simulation, en administrant une dose de 800/400 mg/m² toutes les deux semaines, l’état d’équilibre devrait être atteint après 16 semaines, avec une Cmax et une ASCtau moyennes (SD) de 326 (74) µg/ml et 3 349 (1 250) µg/ml quotidiennes respectivement.
• +Les analyses de simulation montrent également que l'administration d'une dose de 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines entraîne une Cmax à l'état d'équilibre inférieure de 23 % et des valeurs de Cmin à l'état d'équilibre supérieures de 10 %, par rapport aux valeurs respectives après l'administration d'une dose de 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre estimé du zolbétuximab était de 16,4 l. Une accumulation moyenne de 1,53 a été estimée pour l’ASCtau sans accumulation attendue de Cmax.
• +Métabolisme
• +Compte tenu de la nature biologique de la molécule, aucune étude n’a été menée sur le métabolisme du zolbétuximab. On suppose que le zolbétuximab est catabolisé dans de petits peptides et acides aminés.
• +Élimination
• +La clairance moyenne estimée (CL) et la t1/2 du zolbétuximab était de 0,0150 l/h, soit 43,6 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisances hépatiques
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données des essais cliniques chez les participants atteints d’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), aucune différence significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab chez les participants présentant un trouble léger de la fonction hépatique, mesurées par la bilirubine totale et l’aspartate aminotransférase (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase > limite supérieure de la normale, ou bilirubine totale > limite supérieure de la normale de 1 à 1,5 fois et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 108). Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases ; n = 4) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de réponse global > 3 à 10 fois supérieur à la normale et toutes les aspartate aminotransférases).
• +Insuffisances rénales
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population réalisée à l’aide de données issues d’études cliniques avec des participants atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) chez des participants présentant une clairance de la créatinine légère ≥ 60 à 90 ml/min ; n = 298] jusqu’à une clairance modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à < 60 ml/min ; n = 109) aucune différence cliniquement significative n’a été constatée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base de l’estimation de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule Cockcroft-Gault. Le zolbétuximab n’a été étudié que chez un nombre limité de participants atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 à < 30 ml/min ; n = 1).
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de la population montre que l’âge [fourchette : 22 à 83 ans ; 32,2 % (230/714) étaient âgés de plus de 65 ans, 5,0 % (36/714) étaient âgés de plus de 75 ans] n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zolbétuximab.
• +Ethnie et sexe
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative n’a été identifiée dans la pharmacocinétique du zolbétuximab sur la base du sexe [62,3 % masculin, 37,7 % féminin] et de l’origine [50,1 % de Blancs, 42,2 % d’Asiatiques, 4,2 % inconnus, 2,7 % autres et 0,8 % de Noirs].
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du zolbétuximab chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité pour la reproduction, les données pr��cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme. Aucune étude sur la carcinogénicité et la mutagénicité n’a été réalisée chez l’animal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Étant donné qu’aucune étude de compatibilit�� n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, sauf avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas administrer d’autre médicament par la même voie de perfusion.
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date comportant la marque « EXP » sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture/reconstitution
• +Concentré reconstitué dans le flacon :
• +Les flacons reconstitués peuvent être conservés jusqu’à 6 heures à température ambiante (≤ 30 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas exposer directement aux rayons du soleil.
• +Jeter les flacons non utilisés avec un concentré reconstitué s’ils ont dépassé la durée de conservation recommandée.
• +Solution diluée dans la poche à perfusion :
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée dans la poche à perfusion doit être utilisée immédiatement après ouverture. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la poche à perfusion préparée doit être conservée comme suit (la durée de conservation, y compris la durée de la perfusion, ne doit pas dépasser 24 heures en tout) :
• +·au réfrigérateur à 2 à 8 °C pendant 24 heures maximum, y compris le temps de perfusion, à partir de la fin de la préparation de la poche à perfusion OU
• +·à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pour une durée maximale de 12 heures, y compris la durée de perfusion, à partir du moment où vous sortez la poche à perfusion préparée du réfrigérateur.
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas exposer directement aux rayons du soleil.
• +Jeter les poches à perfusion non utilisées si elles ont dépassé la durée de conservation recommandée.
• +Remarques particulières concernant le stockage des flacons non ouverts
• +Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le flacon dans son emballage et protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Reconstitution d’un flacon à dose unique
• +1.Respecter les procédures relatives à la manipulation et à l’élimination correctes des médicaments anticancéreux.
• +2.Utiliser des techniques aseptiques appropriées pour la reconstitution et la préparation des solutions.
• +3.Calculer la dose recommandée en fonction de la surface corporelle de la patiente/du patient et déterminer le nombre de flacons nécessaires.
• +4.Replacer le contenu d’un flacon en ajoutant lentement 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables. Diriger le flux d’eau le long de la paroi du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée. La solution à diluer reconstituée contient 20 mg/ml de zolbétuximab.
• +5.Remuez lentement chaque flacon jusqu’à ce que le contenu soit complètement dissous. Faire décanter le contenu du ou des flacons reconstitués. Attendez que des bulles aient disparu dans la solution. Ne pas agiter le flacon.
• +6.Vérifier visuellement la présence de particules et de décoloration dans la solution. Le concentré reconstitué doit être transparent ou légèrement opalescent, incolore ou légèrement jaunâtre et exempt de particules visibles. Éliminer les flacons avec des particules visibles ou des décolorations dans le concentré.
• +7.Sur la base de la dose calculée, le concentré reconstitué du ou des flacon(s) doit être immédiatement administré dans la poche à perfusion. Ce médicament ne contient pas de conservateurs. En cas d’utilisation immédiate, voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour la conservation des flacons reconstitués.
• +Dilution dans la poche à perfusion
• +8.Retirer le volume calculé du concentré reconstitué du ou des flacons et le transférer dans une poche à perfusion vide.
• +9.Diluez le concentré de zolbétixumab avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La taille de la poche de perfusion doit permettre une dilution suffisante pour atteindre une concentration finale de 2 mg/ml de zolbétuximab.
• +La solution de zolbétuximab diluée est compatible avec les poches à perfusion intraveineuse en polyéthylène (PE), polypropylène (PP), chlorure de polyvinyle (PVC) soit avec le fluidifiant [di-(2éthylhexyle) phthalate (DEHP) soit avec le trioctyl-triéthyle (TOTM)], copolymère d’éthylène-propylène, copolymère d’éthylène-acétate de vinyle (EVA), PP et copolymère styrène-éthylène-butylènestyrène ou verre (flacon d’administration) et tuyaux de perfusion en PE, PVC avec l’un des fluidifiants [DEHP, TOTM ou di-(2éthylhexyle) téréphtalate], polybutadiène (PB), ou PP à l’élastomère modifié avec membranes de filtrage inline (dimension poreuse 0,2 µm) composé de polyéthersulfone (PES) ou de polysulfone.
• +10.Mélanger la solution diluée avec précaution en la retournant. Ne pas secouer la poche.
• +11.Avant l’utilisation, vérifier que la poche à perfusion ne contient pas de particules. La solution diluée doit être exempte de particules visibles. Ne pas utiliser la poche à perfusion si des particules sont détectées.
• +12.Jeter tous les restes inutilisés dans les flacons à dose unique.
• +Administration
• +13.Ne pas administrer d’autre médicament par la même voie de perfusion.
• +14.Administrer immédiatement la perfusion conformément aux débits de perfusion indiqués dans le Tableau 3 par voie intraveineuse. Ne pas administrer directement par injection intraveineuse ou en bolus.
• +Aucune incompatibilit�� n’a été observée avec les dispositifs de transfert de système fermé composés de PP, PE, acier inoxydable, silicone (caoutchouc/huile/résine), polyisoprène, PVC ou avec plastifiant [TOTM], copolymère acrylonitrile-butadiène-styrène (ABS), copolymère méthacrylate de méthyle-ABS, élastomère thermoplastique, polytétrafluoroéthylène, polycarbonates, PES, copolymère acrylique, polybutylène téréphtalate, PB ou copolymère EVA.
• +Aucune incompatibilit�� n’a été observée avec un port central en caoutchouc silicone, alliage de titane ou PVC avec un fluidifiant [TOTM].
• +15.Les filtres en ligne (taille des pores de 0,2 µm avec les matériaux énumérés ci-dessus) sont recommandés pour l’administration.
• +16.Si l’administration n’est pas effectuée immédiatement, voir « Stabilité après ouverture/reconstitution » pour la conservation de la poche à perfusion préparée.
• +Élimination
• +Les médicaments et déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -VYLOY 100 mg, Durchstechflaschen aus Glas, 20 mm Aluminiumsiegel mit grüner Kappe: 1 und 3 [A].
• -Zulassungsinhaberin
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen, Schweiz
• -Stand der Information
• -Dezember 2024
• +Présentation
• +VYLOY 100 mg, flacons en verre, scellé en aluminium de 20 mm avec capuchon vert : 1 et 3 [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen, Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2024