• -Dimethylfumarat-Mepha Teva est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR), pour réduire la fréquence des poussées.
• +Dimethylfumarat-Mepha Teva est indiqué dans le traitement des patients âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR), pour réduire la fréquence des poussées.
• -Adultes
• +Adultes, enfants et adolescents âgés de 13 ans et plus
• -Dimethylfumarat-Mepha Teva n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents.
• +L'efficacité et la sécurité de Dimethylfumarat-Mepha Teva n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Enfants et adolescents de moins de 13 ans.
• -Le traitement par Dimethylfumarat-Mepha Teva doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients adultes, le traitement par Dimethylfumarat-Mepha Teva doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Dimethylfumarat-Mepha Teva chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité du diméthylfumarate chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans a fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, ayant inclus 150 patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans; interféron bêta-1a intramusculaire n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques sous diméthylfumarate n'était pas significativement différent du profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
• +En plus des effets indésirables très fréquents observés chez les adultes, les cas de vomissements, de dyspepsie, de rash et d'érythème ont été très fréquents.
• +Dans une étude ouverte sur 24 semaines menée chez un groupe unique de patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de la sécurité, n=22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (240 mg deux fois par jour; population d'analyse de la sécurité, n=20), le profil de sécurité observé correspondait au profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +La sécurité de diméthylfumarate n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques âgés de moins de 10 ans. Chez les patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques.
• +
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• - Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Acétate de glatiramère
• +Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Acétate de glatiramère
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité du diméthylfumarate dans le traitement de la sclérose en plaque de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans ont fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, menée auprès de 150 patients (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans; Avonex n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans). Dans cette étude sur 96 semaines, le diméthylfumarate (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement) a été comparé à Avonex (7,5 µg i.m. par semaine et augmentation de 7,5 µg par semaine pendant 3 semaines jusqu'à l'obtention de la dose recommandée de 30 µg i.m. par semaine pour le reste de la période de traitement) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de SEP-RR.
• +Chez les patients pour lesquels on disposait de données IRM à la semaine 96, le traitement par diméthylfumarate a permis d'augmenter la proportion des patients sans lésion nouvelle ou élargie hyperintense en T2 à la semaine 96 (critère d'évaluation principal) par rapport à Avonex [0,161 contre 0,048; odds ratio (OR): 5,40 (IC à 95%: 1,22, 38,79; p = 0,0251)]. Le nombre moyen ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 était de 12,4 (IC à 95%: [8,8, 17,5]) sous diméthylfumarate contre 32,7 (IC à 95%: [21,0, 50,9]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative de 62% par rapport à Avonex (IC à 95%: [38, 77]; p < 0,001). À la semaine 96, le pourcentage estimé de patients restés sans poussée était de 66% dans le groupe sous diméthylfumarate contre 52% dans le groupe sous Avonex.
• +Le TAP ajusté (critère d'évaluation secondaire) à la semaine 96 était de 0,240 (IC à 95%: [0,147, 0,393]) sous diméthylfumarate contre 0,528 (IC à 95%: [0,333, 0,836]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative du TAP de 54,5% (rapport des taux: 0,455 (IC à 95%: [0,260, 0,797]); p = 0,0063). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) traités par diméthylfumarate correspondait à celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +Dans une étude prospective ouverte sur 24 semaines menée dans un groupe unique de patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans et recevant du diméthylfumarate (120 mg deux fois par semaine pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de l'efficacité: n=16), le changement médian de l'incidence des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 au cours des 8 dernières semaines de traitement était de -2 (IC à 90%: [-8,0, -1,5], p = 0,009) par rapport aux 8 semaines ayant précédé l'introduction du traitement.
• +Les patients ont ensuite participé à une étude d'extension de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients pour lesquels on disposait de données IRM entre la semaine 64 et la semaine 72 de l'étude d'extension, le nombre médian de ceux qui présentaient des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 était de 0 (intervalle: 0,2). Sur la totalité de la période de traitement (120 semaines), le TAP était de 0,2, ce qui correspond à une diminution relative du nombre de poussées de 84,5% (n=20; IC à 95%: [66,8, 92,8]; p < 0,0001) par rapport à l'année ayant précédé l'introduction du traitement.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 13 ans.
• +Le profil pharmacocinétique de diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour, administré à des patients pédiatriques atteints de SEP-RR, a été examiné dans le cadre d'une étude ouverte à un seul groupe chez des patients âgés de 13 à 17 ans (n=21). Dans cette population de patients, la pharmacocinétique du diméthylfumarate correspondait à celle observée précédemment chez les patients adultes (Cmax, moyenne (SD): 2,00 (1,29) mg/l; ASC0 – 12 h, moyenne (SD): 3,62 (1,16) h × mg/l, ce qui correspond à une ASC journalière globale de 7,24 h × mg/l).
• +Études juvéniles
• +Deux études de toxicité ont été menées chez de jeunes rats ayant reçu une dose quotidienne de diméthylfumarate par voie orale entre les jours 28 et 90 à 93 de la période postnatale. Elles ont mis en évidence des effets toxiques au niveau des reins et de la section antérieure de l'estomac semblables à ceux observés chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, la neurologie du comportement ou la fertilité chez les animaux mâles et femelles jusqu'à la dose maximale de 140 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). De la même façon, dans la seconde étude menée chez de jeunes rats mâles, on n'a pas observé d'effets sur les organes de reproduction ni sur les organes accessoires jusqu'à une dose maximale de diméthylfumarate de 375 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 15 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). Chez les jeunes rats mâles, on a cependant mis en évidence une diminution du contenu minéral osseux et une diminution de la densité osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires. Il est possible qu'il y ait une relation entre ces effets osseux et un poids corporel plus faible, mais un effet direct ne peut pas être exclu. La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques n'est pas connue.
• -Numéro de version interne: 3.1
• +Numéro de version interne: 4.1