• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Arginin, acidum hydrochloridum und natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).
• +Excipients
• +Arginine; acidum hydrochloridum et natrii hydroxidum (pour ajustement du pH).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tigecycline Leman ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Komplizierte intra-abdominelle Infektionen.
• -Geeignete Proben für bakteriologische Untersuchungen sollen entnommen werden, um die Erreger zu identifizieren und ihre Empfindlichkeit gegenüber Tigecycline Leman zu bestimmen. Eine Behandlung mit Tigecycline Leman als empirische Monotherapie kann begonnen werden, bevor die Resultate der bakteriologischen Untersuchungen bekannt sind.
• -Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tigecycline Leman und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tigecycline Leman nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch tigecyclinempfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.
• -Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie
• -berücksichtigt werden.
• -Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene ab 18 Jahren
• -Einer Anfangsdosis von 100 mg i.v. folgt alle 12 Stunden eine Dosis von 50 mg i.v.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tigecycline Leman nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller
• -Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Verabreichungsschema
• -Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.
• -Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.
• -Art der Anwendung
• -Tigecycline Leman wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60 Minuten betragen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Kontraindikationen
• -Tigecycline Leman ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tigecyclin. Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe können auch überempfindlich gegenüber Tigecyclin sein.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalit��t im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalit��t berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend cholestatischen Verlaufsmuster berichtet, einschliesslich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten aufgrund von Komorbidit��ten oder gleichzeitig verabreichten Medikamenten auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin in Erwägung gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell jenen der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können Photosensibilit��t, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN-Werten (Blut-Harnstoff-Stickstoff), Azot��mie, Azidose und Hyperphosphat��mie umfassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.
• -Eine Überwachung der Blutgerinnungsparameter, einschliesslich des Fibrinogen im Blut, wird vor der Einleitung der Tigecyclin-Behandlung sowie regelmässig während der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen sind begrenzt.
• -In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Cellulitis (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbidit��ten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.
• -In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst-erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einerKombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie konnte nicht belegt werden. In einer Studie bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie erhielten diese randomisiert entweder Tigecyclin (100 mg als Initialdosis, dann 50 mg alle 12 Stunden) oder ein
• -Vergleichspräparat. Ausserdem war die Anwendung vorgegebener zusätzlicher Therapien erlaubt. In der Untergruppe der Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die Tigecyclin erhielt, war die Heilungsrate tiefer (in der klinisch auswertbaren Population: 47.9% vs. 70.1%) und die Mortalit��t höher (25/131 [19.1%] vs. 15/122 [12.3%]) als in der Gruppe mit dem Vergleichspräparat. Von den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) und Bakteriämie zu Behandlungsbeginn zeigten die mit Tigecyclin behandelten Patienten eine höhere Mortalität (9/18 [50.0%] vs. 1/13 [7.7%]) als die mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten.
• -Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50% der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit einer vorliegenden Cholestase engmaschig überwacht werden.
• -Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thrombozytenzahl zu überwachen.
• -Wie auch bei anderen Antibiotika, kann es unter Tigecyclin zu einer Überwucherung durch nicht-empfindliche Organismen (einschliesslich Pilzen) kommen. Im Falle einer Superinfektion sollte das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Über Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokali��mie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QTVerlängerung sind.
• -Da das Ausmass der QT-Verlängerung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tigecycline Leman empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten von Herzklopfen oder Ohnmachtszuständen unter der Behandlung ihren Arzt zu informieren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen.
• -Tigecycline Leman sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung nicht bei Kindern unter 8 Jahren angewendet werden und wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht bei Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tigecycline Leman und Warfarin (25 mg Einzeldosis) an gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw. 23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher noch unklar.
• -Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.
• -Es wurden keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien durchgeführt mit Tigecyclin und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika und trizyklische Antidepressiva). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v., Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen Arzneimitteln (Vincamin i.v.). Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivit��t der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder
• -3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder
• -auf die Clearance von Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin. Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet wird.
• -In-vitro-Studien, bei denen Caco-2-Zellen verwendet wurden, haben aufgezeigt, dass Tigecyclin den Digoxin-Flux nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Tigecyclin kein P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitor ist. Diese In-vitro-Erkenntnis steht im Einklang mit der Tatsache, dass Tigecyclin, wie in der oben erwähnten In-vivo-Arzneimittelinteraktionsstudie beschrieben, keine Auswirkung auf die Clearance von Digoxin zeigt.
• -Gemäss einer In-vitro-Studie, bei der eine Pgpüberexprimierende Zelllinie verwendet wurde, ist Tigecyclin ein Substrat des Pgp. Es ist nicht bekannt, inwiefern sich der Pgp-vermittelte Transport auf die In-vivo-Verfügbarkeit von Tigecyclin auswirkt. Die gleichzeitige Verabreichung von Pgp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ciclosporin) oder Pgp-Induktoren (z.B. Rifampicin) könnte die Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen.
• -In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Tigecyclin und anderen häufig eingesetzten Antibiotikagruppen beobachtet.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden, sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Tigecyclin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Wie auch Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe kann Tigecyclin beim Fetus in der letzten Hälfte der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und Verlust des Zahnschmelzes) und zu einer Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich aus der
• -Anreicherung in den Geweben mit einem hohen Calciumgehalt und der Bildung eines Calciumchelatkomplexes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tigecycline Leman darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tigecyclin/seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
• -Tierexperimentelle Daten zeigten, dass Tigecyclin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkungen von Tigecyclin auf die menschliche Fertilit��t wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Tigecyclin zeigten keine schädigende Wirkung in Bezug auf die Fertilit��t oder Fortpflanzungsfähigkeit (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tigecyclin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Tigecycline Leman kann Schwindel verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), der die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien der Phase III und IV wurden insgesamt 2393 Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intraabdominellen Infektionen mit Tigecyclin behandelt.
• -In klinischen Studien traten folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf: passagere Übelkeit (21%) und Erbrechen (13%), die normalerweise zu Behandlungsbeginn auftraten (an Behandlungstag 1 und 2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mittelschwer war.
• -Nebenwirkungen bei Tigecycline Leman schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein und sind nachfolgend aufgeführt.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszesse, Infektionen.
• -In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) häufiger als bei mit Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.
• -Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischem Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.
• -Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen mikrobiellen Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), verlängerte Prothrombinzeit (PT).
• -Gelegentlich: Erhöhte INR-Werte (International Normalised Ratio).
• -Selten: Hypofibrinogenämie.
• -Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Erhöhung des Serumharnstoffes, Hypoproteinämie, Hypoglykämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Phlebitis.
• -Gelegentlich: Thrombophlebitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Pneumonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (21%), Erbrechen (13%), Diarrh��e (13%).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Anorexie, erhöhte Serum-Amylase.
• -Gelegentlich: Akute Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Pseudomembranöse Colitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums kann zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe «Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Aspartat- (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum, Hyperbilirubin��mie.
• -AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tigecycline behandelten Patienten häufiger nach der Behandlung auf als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der Behandlung auftraten.
• -Gelegentlich: Leberschäden, meistens cholestatisch bedingt, Gelbsucht.
• -Nicht bekannt: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Kopfschmerzen, gestörte Wundheilung, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Entzündungen, Schmerzen, Ödeme und Phlebitis an der Injektionsstelle.
• -In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit Vergleichsarzneimitteln
• -behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).
• -Todesfälle nach Infektionsart
• - Tigecyclin Vergleichspräparat Risikodifferenz*
• -Infektionsart n/N % n/N % % (95% KI)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tigecyclin Leman est indiqué pour le traitement des infections suivantes, pour autant qu'elles soient provoquées par des agents infectieux sensibles à la tigécycline (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +·Infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l'exclusion des infections de pied diabétique, voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Infections intra-abdominales compliquées.
• +Des échantillons appropriés pour des investigations bactériologiques doivent être prélevés afin d'identifier les agents infectieux et de déterminer leur sensibilité au Tigecyclin Leman. Un traitement par Tigecyclin Leman en tant que monothérapie empirique peut être instauré avant que les résultats des investigations bactériologiques soient connus.
• +Afin de limiter le développement de bactéries résistantes au médicament et de maintenir l'efficacité de Tigecyclin Leman et d'autres médicaments antibactériens, Tigecyclin Leman ne doit être utilisé que pour le traitement d'infections dont on est sûr ou dont on suspecte fortement qu'ils sont causés par des agents infectieux sensibles à la tigécycline.
• +Si les cultures et les informations sur la sensibilité sont à disposition, il convient d'en tenir compte lors du choix ou de la modification d'une thérapie antibactérienne. En l'absence de ces données, on pourra tenir compte de l'épidémiologie locale et du spectre de sensibilité pour le choix empirique de la
• +thérapie.
• +Il convient d'observer les recommandations officielles sur l'usage modéré des antibiotiques, en particulier les recommandations pour une utilisation destinée à empêcher l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Adultes à partir de 18 ans
• +La dose initiale recommandée est de 100 mg i.v. suivie d'une dose de 50 mg i.v toutes les 12 heures.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tigecyclin Leman doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après une dose initiale de 100 mg.
• +Le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tigecyclin Leman n'ont pas été prouvées chez les enfants et les adolescents. Pour cette raison, l'utilisation est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Schéma d'administration
• +La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.
• +La durée recommandée du traitement est de 5 à 14 jours.
• +Mode d'administration
• +Tigecyclin Leman est administré par perfusion intraveineuse. La durée de perfusion doit se situer entre 30 et 60 minutes (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Contre-indications
• +Tigecyclin Leman est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la tigécycline. Les patients présentant une hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent également être hypersensibles à la tigécycline.
• +Mises en garde et précautions
• +Dans toutes les études cliniques de phase III ou IV, un taux de mortalit�� globale plus élevé a été observé chez les patients traités par la tigécycline par rapport aux patients recevant le médicament de comparaison. Dans une analyse des données regroupées des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence du risque non ajusté de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse regroupant ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison. Aucune cause permettant d'expliquer cette différence n'a pu être déterminée. Il convient de tenir compte de cette augmentation de la mortalit�� globale lors du choix entre les options thérapeutiques (voir ci-dessous les informations concernant la pneumonie associée à un respirateur [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] et «Effets indésirables»).
• +Une réaction anaphylactique/des réactions anaphylactoïdes pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées lors de l'administration de la tigécycline (voir «Contreindications» et «Effets indésirables»).
• +Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, y compris quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison de comorbidit��s ou des médicaments concomitants, une possible corrélation avec la tigécycline doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets indésirables peuvent être une photosensibilit��, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azot��mie, une acidose et une hyperphosphat��mie (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de pancréatite aiguë, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés occasionnellement lors du traitement par la tigécycline (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de pancréatite doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite. La plupart des cas rapportés sont apparus dans les 2 semaines après le début du traitement. Des cas ont également été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.
• +Il est recommandé de surveiller les paramètres de coagulation, y compris le fibrinogène sanguin, avant l'instauration du traitement par la tigécycline, puis régulièrement au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients atteints de maladies sous-jacentes sévères sont limitées.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58.6%), suivie des abcès majeurs (24.9%). N'ont pas été inclus les patients atteints d'une maladie sous-jacente sévère, tels les immunodéprimés, les patients avec ulcère de décubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidit��s telles que diabète (25.8%), maladie vasculaire périphérique (10.4%), toxicomanie intraveineuse (4.0%) et infection par le VIH (1.2%), était restreint. L'expérience est également limitée dans le traitement des patients présentant une bactériémie concomitante (3.4%). Par conséquent, une prudence particulière s'impose lors du traitement de ces patients. Les résultats d'une vaste étude menée chez des patients diabétiques atteints d'une infection du pied ont montré que la tigécycline était moins efficace que la préparation de comparaison. Par conséquent, la tigécycline est déconseillée pour le traitement de ces patients.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, les infections les plus fréquentes chez les patients traités par la tigécycline étaient les appendicites compliquées (50.3%), les infections moins fréquemment rapportées étaient les cholécystites compliquées (9.6%), les perforations intestinales (9.6%), les abcès intra-abdominaux (8.7%), les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal (8.3%), les péritonites (6.2%) et les diverticulites compliquées (6.0%). Parmi ces patients, 77.8% présentaient une péritonite sur le plan clinique. Le nombre de patients atteints de maladies sous-jacentes sévères, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.3%) ou des abcès intra-abdominaux multiples sur le plan clinique (11.4%) était limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est restreinte (5.6%). Par conséquent, une prudence particulière est de rigueur lors du traitement de ces patients par la tigécycline.
• +L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors du traitement de patients présentant une grave infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors du traitement de patients présentant un début de sepsis ou un choc septique (voir «Effets indésirables»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de la tigécycline n'ont pas été démontrées chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale. Dans une étude portant sur des patients atteints de pneumonie nosocomiale, les participants ont reçu, après randomisation, soit de la tigécycline (à raison de 100 mg pour la dose initiale, puis de 50 mg toutes les 12 heures), soit une préparation de comparaison. En outre, l'utilisation de traitements prédéterminés complémentaires était permise. Dans le sous-groupe de patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et ayant reçu de la tigécycline, le taux de guérison était plus bas (dans la population cliniquement évaluable: 47.9% contre 70.1%) et la mortalit�� était plus élevée (25/131 [19.1%] contre 15/122 [12.3%]) que dans le groupe ayant reçu la préparation de comparaison. Parmi les patients atteints de pneumonie associée à un respirateur (VAP) et présentant une bactériémie à l'instauration du traitement, la mortalité était plus élevée chez ceux traités par la tigécycline que chez ceux traités par la préparation de comparaison (9/18 [50.0%] contre 1/13 [7.7%]).
• +L'effet d'une cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été suffisamment étudié. L'excrétion biliaire représente approximativement 50% de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.
• +Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être surveillé lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Interactions»).
• +Par ailleurs, des cas isolés de thrombopénie (taux de thrombocytes <100'000/ml) ont été observés lors du traitement par la tigécycline sans signes cliniques d'une tendance hémorragique et sans chute associée du taux d'hémoglobine comme signes d'éventuelles hémorragies occultes. Aucune relation de cause à effet n'est établie à ce jour. Il est cependant recommandé de contrôler le nombre de thrombocytes lors d'un traitement par tigécycline.
• +L'utilisation de la tigécycline, comme pour d'autres antibiotiques, peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, y compris d'origine fongique. En cas de surinfection, le traitement antibiotique doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être instaurée (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de colites pseudomembraneuses d'une sévérité légère à une sévérité mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée consécutive au traitement antibiotique. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués (voir «Effets indésirables»).
• +Les données cliniques ne permettent pas d'exclure une influence de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque (voir «Propriétés/Effets»). L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement par la tigécycline chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT avéré, chez les patients atteints d'hypokali��mie, chez les patients sous co-médication avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»), ou en présence d'autres pro-arythmies. Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments.
• +L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT pouvant augmenter avec des concentrations accrues du médicament, il ne faut pas dépasser la posologie recommandée pour le Tigecyclin Leman ni modifier la vitesse de perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin en cas d'apparition de palpitations ou d'évanouissements en cours de traitement.
• +Enfants et adolescents
• +Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents.
• +Tigecyclin Leman ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tigecyclin Leman est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de donnée sur l'innocuité et l'efficacité chez ces patients (voir «Effets indésirables»).
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40% et 23%, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68% et 29%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est pas encore connu. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les paramètres de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»). La warfarine n'a pas d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.
• +Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée avec la tigécycline et des médicaments qui allongent l'intervalle QT (par ex. le cisapride, l'érythromycine, les antipsychotiques et les antidépresseurs tricycliques).
• +L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le traitement concomitant de patients par la tigécycline et des antiarythmiques de classes IA (par ex. quinidine et procaïnamide) ou III (par ex. amiodarone, sotalol, ibutilid), des neuroleptiques (par ex. phénothiazine, sertindole, halopéridol), des antidépresseurs tricycliques, certains principes actifs antibactériens (érythromycine i.v., pentamidine, certains traitements contre le paludisme), certains antihistaminiques (mizolastine) et d'autres médicaments (vincamine i.v.). Il faut s'attendre à ce que ces patients soient plus prédisposés à un allongement potentiel de l'intervalle QT induit par des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activit�� des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur pour CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez des volontaires n'a eu aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption de la digoxine (0.5 mg suivi de 0.25 mg par jour) ni sur sa clairance. La digoxine n'a exercé aucune influence sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.
• +Les études in vitro utilisant les cellules Caco-2 ont démontré que la tigécycline n'inhibe pas le flux de digoxine. Ceci suggère que la tigécycline n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette conclusion in vitro est cohérente avec le fait que la tigécycline n'a pas d'effet sur la clairance de la digoxine, comme démontré dans l'étude d'interaction médicamenteuse in vivo décrite ci-dessus.
• +Selon une étude in vitro utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp, la tigécycline est un substrat de la P-gp. L'implication de la protéine de transport P-gp sur la biodisponibilité in vivo de la tigécycline est inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (par ex. kétoconazole ou ciclosporine) ou d'inducteurs de la P-gp (par ex. rifampicine) pourrait influencer la pharmacocinétique de la tigécycline.
• +Dans les études in vitro, aucun antagonisme n'a été observé entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.
• +L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.
• +Une utilisation concomitante de tigécycline et d'inhibiteurs de la calcineurine, tels que le tacrolimus ou la ciclosporine, peut entraîner une augmentation des concentrations sériques résiduelles des inhibiteurs de la calcineurine. Pour cette raison, il convient de surveiller les concentrations sériques de l'inhibiteur de la calcineurine pendant le traitement par la tigécycline afin d'éviter une toxicité médicamenteuse.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les données concernant l'utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Les études animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques» et «Mises en garde et précautions»). Le risque potentiel chez l'espèce humaine est inconnu.
• +Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires permanentes (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sauf nécessité absolue, Tigecyclin Leman ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si la tigécycline/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Les données chez l'animal ont montré que la tigécycline/ses métabolites passent dans le lait (voir «Données précliniques»). Comme ce risque potentiel ne peut pas être éliminé chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée.
• +Fertilit��
• +Les effets de la tigécycline sur la fertilit�� humaine n'ont pas été étudiés. Les études menées chez l'animal avec la tigécycline n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilit�� ou la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tigecyclin Leman peut provoquer des vertiges (voir «Effets indésirables») pouvant affecter la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, 2'393 patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous, et des infections intra-abdominales compliquées ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase III et IV.
• +Dans les études cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées passagères (21%) et des vomissements (13%).
• +Ils étaient en principe d'intensité légère à modérée et survenaient généralement au début du traitement (le 1 er ou le 2 e jour).
• +Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline au cours des études cliniques et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000); «très rares» (<1/10'000); «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: sepsis/choc septique, abcès, infections.
• +Dans les études cliniques de phase III et IV portant sur les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les infections intra-abdominales compliquées, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7.1%) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (5.3%).
• +Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2.2%) et les médicaments de comparaison (1.1%).
• +Comme pour d'autres antibiotiques, l'utilisation de la tigécycline peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles dans la flore physiologique microbienne, y compris des champignons (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP).
• +Occasionnels: augmentation de l'INR (International Normalised Ratio).
• +Rares: hypofibrinogénémie.
• +Fréquence inconnue: thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: augmentation de l'azote uréique sanguin, hypoprotéinémie, hypoglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: phlébite.
• +Occasionnels: thrombophlébite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: pneumonie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (21%), vomissements (13%), diarrh��e (13%).
• +Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, augmentation de l'amylasémie.
• +Occasionnels: pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: colites pseudomembraneuses pouvant varier d'une sévérité légère à une forme mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubin��mie.
• +Chez les patients traités par la tigécycline, les anomalies de l'ASAT et de l'ALAT sont survenues plus fréquemment après le traitement, alors que chez les patients du groupe témoin, ces modifications sont survenues plus fréquemment pendant le traitement.
• +Occasionnels: atteinte hépatique principalement cholestatique, ictère.
• +Fréquence inconnue: insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, rash.
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: céphalée, retard de cicatrisation, réactions au site d'injection.
• +Occasionnels: inflammations, douleurs, oedèmes et phlébite au site d'injection.
• +Dans les études cliniques de phase III et IV concernant les indications autorisées [traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) et des infections intra-abdominales compliquées (cIAI)], 2.4% (54/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1.7% (37/2206) des patients recevant les traitements de comparaison. Dans une analyse des données regroupées de l'ensemble des 13 études de phase III et de phase IV comprenant un médicament de comparaison, la fréquence des décès était de 4.0% (150/3'788) chez les patients traités par la tigécycline et de 3.0% (110/3646) chez les patients recevant le médicament de comparaison, ce qui correspond à une différence non ajustée du risque de 0.9% (IC 95% 0.1, 1.8). Une analyse des données regroupées de ces études, fondée sur un modèle à effets aléatoires avec pondération en fonction des études, a mis en évidence après ajustement une différence de risque de 0.6% (IC 95% 0.1, 1.2) en termes de mortalité globale entre la tigécycline et le médicament de comparaison.
• +Cas de décès en fonction de la nature des infections
• + Tigécycline Médicament de comparaison Différence de risque*
• +Nature de l'infection n/N % n/N % % (IC 95%)
• -Gesamt unadjustiert 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.9 (0.1, 1.8)
• -Gesamt adjustiert 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.6 (0.1, 1.2)**
• -CAP = Community-acquired pneumonia = Ambulant erworben Pneumonie; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = komplizierte intraabdominelle Infektionen; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen; HAP = hospital-acquired pneumonia = nosokomiale Pneumonie; VAP = ventilator-associated pneumonia = beatmungsassoziierte Pneumonie; RP = resistant pathogens = resistente Erreger; DFI = diabetic foot infections = diabetische Fussinfektionen. * Prozentuale Differenz der Todesfälle unter Behandlung mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat. Die 95%-Konfidenzintervalle wurden mit der «Wilson Score»-Methode mit Stetigkeitskorrektur berechnet. ** Adjustierte (gemäss «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung) Gesamt-Risikodifferenzschätzung und 95%-Konfidenzintervall. a VAP und Non-VAP sind Untergruppen der HAP. Anmerkung: Daten aus folgenden Studien sind eingeschlossen 300, 305, 900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 und 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Studie zu resistenten gram-positiven Erregern bei Patienten mit MRSA oder Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE)] und 319 (DFI mit und ohne Osteomyelitis).
• +Total non ajusté 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.9 (0.1, 1.8)
• +Total ajusté 150/3'788 4.0 110/3646 3.0 0.6 (0.1, 1.2)**
• +CAP = Community-acquired pneumonia = pneumonie communautaire; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = infections intra-abdominales compliquées; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = infections compliquées de la peau et des tissus mous; HAP = hospital-acquired pneumonia = pneumonie nosocomiale; VAP = ventilator-associated pneumonia = pneumonie associée à un respirateur; RP = resistant pathogens = agents pathogènes résistants; DFI = diabetic foot infections = infections de pied diabétique. * Différence en pourcentage des cas de décès sous traitement par la tigécycline ou par un médicament de comparaison. Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés par la méthode du score de Wilson avec correction de continuité. ** Estimation de la différence de risque total ajustée (d'après le modèle des «effets aléatoires» avec pondération en fonction des études) et intervalle de confiance à 95%. a VAP et Non-VAP sont des sous-groupes de HAP. Remarque: les données des études suivantes sont incluses 300, 305, 900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 et 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [étude sur les agents pathogènes Gram positifs résistants chez les patients présentant des SARM ou des entérocoques résistants à la vancomycine (VRE)] et 319 (DFI avec ou sans ostéomyélite).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt)
• -Tigecyclin als Antibiotikum der Glycylcyclin-Gruppe ähnelt in seiner Struktur den Tetracyclinen. Daher können typische Nebenwirkungen der Tetracycline wie Photosensibilit��t, Pseudotumor cerebri und Pankreatitis sowie eine katabole Wirkung mit Azidose, Azot��mie, erhöhten Serumharnstoffwerten und Hyperphosphat��mie möglicherweise auch unter Tigecyclin auftreten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die intravenöse Verabreichung von Tigecyclin in einer Einzeldosis von 300 mg über 60 Minuten bei gesunden Probanden führte zu einem vermehrten Auftreten von Übelkeit und Erbrechen.
• -Behandlung
• -Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.
• -Tigecyclin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen entfernt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Effets indésirables des tétracyclines (effet de classe)
• +La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines, dont la tigécycline, est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Par conséquent, les effets indésirables typiques des tétracyclines tels qu'une photosensibilit��, une pseudotumeur cérébrale, une pancréatite, un effet catabolique accompagné d'une acidose, une azot��mie, une augmentation de l'urée sanguine et une hyperphosphat��mie peuvent également survenir sous tigécycline.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg pendant 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la survenue de nausées et de vomissements.
• +Traitement
• +Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage.
• +La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die 30 S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der AminoacyltRNS-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.
• -Im Allgemeinen wird Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung zugeschrieben. Beim Vierfachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tigecyclin wurde bei der Koloniezählung eine Reduzierung um 2 Logarithmusstufen gegen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli beobachtet.
• -Resistenzmechanismus
• -Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. In Studien wurde jedoch eine Resistenz gegenüber Tigecyclin bei Enterobacterales und anderen Organismen nachgewiesen, welche durch einen Efflux-Pumpen-Mechanismus und Mutationen in einem ribosomalen Protein bestimmt wird.
• -Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.
• -Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen ist eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe.
• -Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.
• -Grenzwerte (Breakpoints)
• -Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) und die
• -Hemmhöfe sind wie folgt:
• -Grenzwert-Tabelle für die Interpretation von MHK und Hemmhof-Durchmessern:
• -EUCAST-Grenzwerte
• -Erreger MHK (mg/l) Hemmhof-Durchmesser (mm)
• - ≤S (Empfindlich)/ >R (Resistent) ≥S (Empfindlich)/ <R (Resistent)
• -Enterobacterales (früher Enterobacteriaceae): Escherichia coli und Citrobacter koseri(†): ≤ 0.5 / > 0.5 ≥ 18 / < 18 (*)
• +Mécanisme d’action
• +La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30 S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus d'acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
• +Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. À une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.
• +Mécanisme de résistance
• +La tigécycline échappe aux deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines: la protection du ribosome et l'efflux. Cependant, des études ont démontré une résistance à la tigécycline chez les Enterobacterales et d'autres organismes, déterminée par un mécanisme de pompes d'efflux ainsi que des mutations dans une protéine ribosomale.
• +Une résistance croisée entre la tigécycline et les isolats résistants à la minocycline parmi les Enterobacterales due aux pompes d'efflux multidrogues a été observée. Il n'existe pas de résistance croisée reposant sur l'action des antibiotiques entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.
• +La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes de la famille des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La diminution de la sensibilité dans ces souches est attribuée à une surexpression de la pompe à efflux non spécifique AcrAB. Une diminution de la sensibilité d'Acinetobacter baumannii a été attribuée à une surexpression de la pompe à efflux AdeABC.
• +Concentrations critiques (Breakpoints)
• +Les valeurs limites définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la concentration minimale inhibitrice (CMI) et les zones d'inhibition sont les suivantes:
• +Tableau des valeurs limites pour l'interprétation des CMI et des diamètres des zones d'inhibition:
• +Valeurs limites EUCAST
• +Agent pathogène CMI (mg/l) Diamètre des zones d’inhibition (mm)
• + ≤ S (sensible) / > R (résistant) ≥ S (sensible) / < R (résistant)
• +Enterobacterales (anciennement Enterobacteriaceae): Escherichia coli et Citrobacter koseri(†): ≤ 0.5 / > 0.5 ≥ 18 / < 18 (*)
• -Streptococcus groupes A, B, C und G ≤ 0.125 / > 0.125 ≥ 19 / < 19
• -PK/PD (Spezies-unabhängig)
• +Streptococcus groupes A, B, C et G ≤ 0.125 / > 0.125 ≥ 19 / < 19
• +Pharmacocinétique/pharmacodynamique (independamment de l'espèce)
• -(†)Bei anderen Enterobacterales reicht die Aktivit��t von Tigecyclin von «ungenügend» bei Proteus spp., Morganella morganii und Providencia spp. bis hin zu «variabel» bei anderen Spezies.. (*)Hemmhof-Grenzwerte nur für E. coli validiert. Für C. koseri MHK-Methode verwenden.
• +(†) En ce qui concerne les autres Enterobacterales, l'activit�� de la tigycycline varie entre «insuffisante» pour Proteus sp., Morganella morganii et Providencia sp. et «variable» pour les autres espèces. (*) Limites de zones d'inhibition validées uniquement pour E. coli. Pour C. koseri, il convient d'utiliser la méthode des CMI.
• -Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die
• -Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin miteinschliessen.
• -Es liegen einige Hinweise auf die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.
• -Die Qualit��tskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests nach EUCAST sind in der folgenden Tabelle angegeben.
• -Akzeptable Qualit��tskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests (EUCAST)
• -Erreger MHK-Bereich (mg/l) Hemmhof-Durchmesser Bereich (mm)
• +L'efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes a été démontrée, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMI pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2 mg/l de tigécycline.
• +On dispose de quelques indications sur l'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques. Lors d'études cliniques, on a pu démontrer l'efficacité clinique de la tigécycline dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
• +Les plages de contrôle de qualit�� pour les tests de sensibilité selon l'EUCAST sont indiquées dans le tableau ci-dessous.
• +Plages de contrôle de qualit�� acceptables pour les tests de sensibilité (EUCAST)
• +Agents pathogènes Plage de CMI (mg/l) Plage de damètre de la zone d’inhibition (mm)
• -Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• -Begrenzte Daten aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass die AUC/MHK der beste pharmakodynamische Indikator für ein Outcome ist. Pharmakodynamische Studien am Menschen zeigen einen Zusammenhang zwischen AUC/MHK und klinischer sowie mikrobiologischer Wirksamkeit.
• -Empfindlichkeit
• -Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffes bei einigen Infektionen in Frage gestellt wird.
• -Erreger
• -Üblicherweise empfindliche Spezies
• -Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• -Enterococcus sp† (einschliesslich vancomycin-resistente Isolate) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus* (einschliesslich methicillin-resistente Isolate) Staphylococcus epidermidis (einschliesslich methicillin-resistente Isolate) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae† Streptocoques du groupe viridans†
• -Aerobe Gramnegative Mikroorganismen
• +Corrélation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
• +Des données limitées issues de l'expérimentation animale indiquent que l'ASC/CMI constitue le meilleur indicateur pharmacodynamique d'un résultat. Les études pharmacodynamiques chez l'homme montrent une corrélation entre l'ASC/CMI et l'efficacité clinique et microbiologique.
• +Sensibilité
• +La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour chaque espèce. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
• +Agents pathogènes.
• +Espèces habituellement sensibles
• +Micro-organismes aérobies à Gram positif
• +Enterococcus sp† (y compris les isolats résistants à la vancomycine) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus* (y compris les isolats résistants à la méthicilline) Staphylococcus epidermidis (y compris les isolats résistants à la méthicilline) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae† Streptocoques du groupe viridans†
• +Micro-organismes aérobies à Gram négatif
• -Anaerobe Mikroorganismen
• +Micro-organismes anaérobies
• -Andere Organismen
• +Autres organismes
• -Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte
• -Aerobe Gramnegative Mikroorganismen
• +Espèces où la résistance acquise pourrait poser problème
• +Micro-organismes aérobies à Gram négatif
• -Anaerobe Mikroorganismen
• -Bacteroides fragilis Gruppe† Parabacteroides distasonis
• +Micro-organismes anaérobies
• +Groupe des Bacteroides fragilis† Parabacteroides distasonis
• -Von Natur aus resistente Spezies
• -Aerobe Gramnegative Mikroorganismen
• +Espèces naturellement résistantes
• +Micro-organismes aérobies à Gram négatif
• -* Erreger, gegenüber denen die Aktivit��t ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist.
• -† In klinischen Studien wurde die Aktivit��t für vancomycin-empfindlichen Enterococcus faecalis und penicillin-empfindliche Pneumokokken sowie unter den Viridans-Streptokokken für die Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus), unter den
• -Peptostreptococcus spp. für P. micros und unter den Bacteroides spp. für B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus und B. vulgatus aufgezeigt.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Angaben
• -Klinische Wirksamkeit
• -Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen
• -Tigecycline wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Hautund Weichgewebsinfektionen (cSSTI) bei Erwachsenen untersucht.
• -In diesen Studien wurde Tigecycline (100 mg Anfangsdosis i.v. gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen.
• -In die Studien wurden Patienten mit komplizierten tiefen Weichgewebsinfektionen einschliesslich Wundinfektionen und Zellulitis (≥10 cm, die einen chirurgischen Eingriff/Drainage erforderten, oder mit komplizierender Grunderkrankung), grösseren Abszessen, infizierten Geschwüren und Verbrennungen eingeschlossen.
• -Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbidit��ten wie Diabetes mellitus (20%), peripheren Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der klinisch auswertbaren (CE) und der klinisch modifizierten Intent‑to‑treat (cmITT)-Patienten, siehe nachfolgende Tabelle:
• -Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung
• - Tigecyclinea n/N (%) Vancomycin/Aztreonamb n/N (%)
• +* Agents pathogènes dont l'activit�� a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
• +† Dans les études cliniques, l'activit�� a été démontrée pour Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine et les pneumocoques sensibles à la pénicilline, et parmi les streptocoques viridans pour le groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), parmi les Peptostreptococcus sp pour P. micros et parmi les Bacteroides sp pour B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus et B. vulgatus.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée.
• +Efficacité clinique
• +Infections compliquées de la peau et des tissus mous
• +La tigécycline a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) chez les adultes.
• +Dans ces études, la tigécycline (une dose initiale i.v. de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé avec la vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures) / l'aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures) pendant 5 à 14 jours.
• +Des patients atteints d'infections compliquées et profondes des tissus mous y compris infections de plaies et cellulite (≥10 cm, ayant nécessité une intervention chirurgicale/un drainage, ou avec une pathologie sous-jacente compliquée), d'abcès majeurs, d'ulcères et de brûlures infectés ont été inclus dans les études.
• +Le type d'infections le plus fréquent était l'infection des tissus mous (59%), suivie d'abcès majeurs (27.5%). N'ont pas été inclus les patients présentant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés ou ceux dont l'infection nécessitait un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus présentant des comorbidit��s, telles que diabète (20%), maladie vasculaire périphérique (7%), toxicomanie intraveineuse (2%) et infections par le VIH (1%), était restreint.
• +Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale des deux populations de patients cliniquement évaluables (CE) et de patients en intention de traiter (cmITT), voir le tableau ci-dessous:
• +Taux de succès cliniques après 5-14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections compliquées de la peau et du tissu sous-cutané
• + Tigécyclinea n/N (%) Vancomycine/aztréonamb n/N (%)
• -a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden
• -b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)
• -In die Studie war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (3%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde nicht speziell untersucht.
• -Komplizierte intra-abdominelle Infektionen
• -Tigecycline wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen (cIAI) bei Erwachsenen untersucht.
• -Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (sogenannte «communityacquired infections»).
• -Die häufigste Infektionsart bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten war eine komplizierte Appendizitis (51.4%), gefolgt von Cholezystitis (13.5%), intra-abdominellen Abszessen (10.0%), Darmperforation (10.0%) und perforierten Magen- oder Duodenalulzera (4.9%). Bei 76.1% dieser Patienten lag eine damit verbundene diffuse (bei chirurgischem Eingriff festgestellte) Peritonitis vor. Es gab eine begrenzte Anzahl von Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.5%) oder mit bei chirurgischem Eingriff festgestellten multiplen intra-abdominellen Abszessen (10.4%). In die Studien war auch ein kleiner Anteil an Patienten mit gleichzeitig vorliegender Bakteriämie (6.4%) eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Tigecyclin bei dieser Patientengruppe wurde aber nicht speziell untersucht.
• -In diesen Studien wurde Tigecycline (100 mg Anfangsdosis i.v., gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden) mit Imipenem/Cilastatin (500 mg i.v. alle 6 Stunden) über 5 bis 14 Tage verglichen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war das klinische Ansprechen bei der Abschlussuntersuchung in den beiden Populationen der mikrobiologisch auswertbaren (ME) und der mikrobiologisch modifizierten Intent‑to‑treat (mmITT)-Patienten, siehe nachstehende Tabelle:
• -Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung
• - Tigecyclinea n/N (%) Imipenem/Cilastatinb n/N (%)
• +a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
• +b Vancomycine (1 g i.v. toutes les 12 heures)/aztréonam (2 g i.v. toutes les 12 heures)
• +Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (3%) ont également été inclus dans l'étude. L'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
• +Infections intra-abdominales compliquées
• +Tigécycline a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double insu, contrôlés activement, multinationaux et multicentriques, dans le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (cIAI) chez les adultes.
• +Dans les études cliniques portant sur les infections intra-abdominales compliquées, la plupart des infections avaient été acquises en milieu communautaire («community-acquired»).
• +L'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51.4%), suivie par les cholécystites (13.5%), les abcès intra-abdominaux (10.0%), les perforations intestinales (10.0%) et les perforations d'un ulcère gastrique ou duodénal (4.9%). Parmi ces patients, 76.1% avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients présentant de sévères pathologies sous-jacentes, tels que les patients immunodéprimés, les patients présentant un score APACHE II >15 (3.5%) ou des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10.4%) étaient en nombre limité. Un nombre limité de patients atteints de bactériémie concomitante (6.4%) ont également été inclus dans les études.
• +Toutefois, l'efficacité de la tigécycline n'a pas été spécialement étudiée chez ces patients.
• +Au cours de ces études, la tigécycline (dose initiale i.v. de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures) a été comparé à l'association imipénème-cilastatine (500 mg i.v. toutes les 6 heures) pendant 5 à 14 jours. Le critère primaire d'efficacité des deux études était la réponse clinique lors de la visite médicale finale dans les deux populations de patients microbiologiquement évaluables (ME) et de patients en intention de traiter microbiologiquement modifiée (mmITT), voir le tableau ci-dessous:
• +Taux de succès cliniques après 5 à 14 jours de traitement dans 2 études principales portant sur les infections intra-abdominales compliquées
• + Tigécyclinea n/N (%) Imipénème/cilastatineb n/N (%)
• -a 100 mg Anfangsdosis, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden
• -b Imipenem/Cilastatin (500 mg alle 6 Stunden)
• -Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT-Intervall
• -Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Crossover-Studie an
• -gesunden Probanden untersucht.
• -Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin bei gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc-Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin-Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc-Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc-Dauer hatte.
• -Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms.
• -Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potenzielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.
• -Pharmakokinetik
• +a Dose initiale de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures
• +b Imipénème/cilastatine (500 mg toutes les 6 heures)
• +Études cliniques évaluant l'effet sur l'intervalle QT
• +L'effet sur l'intervalle QT de 50 mg i.v. de tigécycline, de 200 mg i.v. de tigécycline, d'un placebo i.v. ou de 400 mg de moxifloxacine en dose orale unique avec du NaCl 0.9% i.v. (contrôle actif) a été étudié au cours d'une étude croisée randomisée à 4 bras, contrôlée par dose unique d'agent actif et de placebo chez des volontaires sains.
• +Les doses uniques de 50 mg et 200 mg de tigécycline chez les volontaires sains n'ont provoqué aucun effet sur le QTc. Aucun lien n'a pu être établi entre les concentrations sériques de tigécycline et les modifications de l'intervalle QTc calculées simultanément. Les doses uniques de 400 mg de moxifloxacine ont démontré que l'étude était dotée d'une sensibilité suffisante pour identifier une élévation de l'intervalle QTc.
• +Les résultats des études de phase III avec des ECG de plus de 1'300 patients traités par la tigécycline, chez lesquels l'intervalle QT médian a été calculé et corrigé selon la méthode Fridericia (QTcF) ainsi que selon une méthode log-linéaire (QTcL) ont été les suivants: l'allongement médian de l'intervalle QT vis-àvis de la valeur initiale était de +7.0 (QTcF) et de +4.5 ms (QTcL) respectivement, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de 9.0 et 5.5 ms respectivement. Des modifications similaires ont également été constatées chez des patients traités par les médicaments de comparaison (également plus de 1'300), avec des modifications de +5.0 et de +1.5 ms respectivement et une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de 7.0 et 2.7 ms respectivement, un effet potentiel d'allongement de l'intervalle QT étant connu pour l'un des médicaments de comparaison. L'ensemble des modifications médianes vis-à-vis de la situation initiale dans les études de phase III étaient en général faibles, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% de ≤10 ms. Chez 3.3% (QTcF) et 2.0% (QTcL) des patients traités par la tigécycline un allongement absolu vis-à-vis de la situation initiale de l'intervalle QT de ≥60 ms a été constaté, en comparaison de 1.8% (QTcF) et 1.7% (QTcL) respectivement chez les patients traités par le médicament de comparaison. La différence entre la tigécycline et les médicaments de comparaison était statistiquement significative.
• +Pharmacocinétique
• -Tigecyclin wird intravenös verabreicht, die Bioverfügbarkeit beträgt daher 100%.
• +La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.
• -Bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen von 0.1 bis 1.0 μg/ml liegt die Proteinbindung von Tigecyclin in vitro bei 71-89%.
• -Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von [14C] Tigecyclin erhielten, wurde die Radioaktivit��t in die meisten Gewebe gut verteilt, wobei insgesamt die höchste Exposition in Knochenmark, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Nieren beobachtet wurde. Beim Menschen lag das Verteilungsvolumen von Tigecyclin im Fliessgleichgewicht im Durchschnitt bei 500 bis 700 l (7 bis 9 l/kg). Dies zeigt, dass Tigecyclin in grossem Masse über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird und sich in den Geweben anreichert.
• -Es liegen keine Daten dazu vor, ob Tigecyclin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen passiert.
• -In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration (Cmax) im Steady State von Tigecyclin im Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC0-12h betrug 2349±850 ng·h/ml im Steady State.
• -Metabolismus
• -Im Durchschnitt werden weniger als 20% des Tigecyclins metabolisiert. Nach der Verabreichung von 14C-Tigecyclin an gesunde männliche Probanden wurde hauptsächlich Tigecyclin als C-markiertes Material in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N-Acetyl-Metabolit und ein Tigecyclin-Epimer gefunden.
• -In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-P450 (CYP450)-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.
• -Elimination
• -Untersuchungen mit 14C‑markiertem Tigecyclin zeigen, dass die biliäre Ausscheidung der unveränderten Substanz den primären Eliminationsweg für Tigecyclin darstellt. Sekundäre Eliminationswege sind die Glukuronidierung sowie die renale Ausscheidung von unverändertem Tigecyclin. 59% der verabreichten Dosis werden über Galle und Faeces, 33% mit dem Urin ausgeschieden.
• -Nach Anwendung einer intravenösen Infusion beträgt die Gesamtclearance von Tigecyclin 24 l/h. Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13% der Gesamtclearance. Nach Gabe von Mehrfachdosen zeigt Tigecyclin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminations-Halbwertszeit von 42 Stunden, wobei grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Probanden bestehen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, n=6) ist die Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung war die AUC 30% höher als bei Probanden mit einer normalen Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren und jüngeren Probanden beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Tigecyclin bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Genetische Polymorphismen
• -Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.
• -Geschlecht
• -Es gab keine Unterschiede in der Clearance von Tigecyclin zwischen Männern und Frauen. Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20% höher als bei Männern.
• -Körpergewicht
• -Die Clearance, gewichtskontrollierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit einem unterschiedlichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschliesslich solcher mit einem Gewicht von ≥125 kg. Die AUC war um 24% geringer bei Patienten mit einem Gewicht von ≥125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit einem Gewicht von über 140 kg vor.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.
• -Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen beobachtet. Diese war nach zweiwöchiger Applikationsdauer nicht reversibel.
• -Genotoxizität
• -Kurzzeitstudien zur Genotoxizität fielen negativ aus.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Tigecyclin durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass 14C-markiertes Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im Gewebe des Fetus, einschliesslich fetaler Knochenstrukturen, gefunden wird.
• -Bis zum 4.7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) beeinträchtigte Tigecyclin das Paarungsverhalten oder die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten zeigten sich bis zum 4.7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) keine substanzspezifischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus.
• -Bei einer Exposition, die (auf der Basis der AUC) dem 4.7- bzw. 1.1-Fachen der Tagesdosis beim Menschen entsprach, war bei Ratten bzw. Kaninchen die Verabreichung von Tigecyclin mit einer leichten Verringerung des fetalen Gewichts und einer erhöhten Inzidenz kleinerer Skelettanomalien (Verzögerungen bei der Knochenverknöcherung) verbunden, sowie, bei vorliegender maternaler Toxizität (mit Auswirkungen auf Körpergewicht und Nahrungsaufnahme), einer erhöhten Inzidenz von Aborten bei Kaninchen.
• -Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.
• -Ergebnisse von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin weisen darauf hin, dass Tigecyclin bei säugenden Ratten leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Entsprechend der beschränkten oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es bei Exposition über die Muttermilch nicht bzw. nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen (HTD), gemessen an der AUC, beobachtet.
• -Bei Ratten wurde nach der Verabreichung von Tigecyclin kein Anzeichen für Lichtempfindlichkeit beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Tigecycline Leman darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilit��tsdaten vorliegen, gemischt werden.
• -Die folgenden Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Tigecycline Leman verabreicht werden:
• -Amphotericin B, Amphotericin B Lipidkomplex, Diazepam, Esomeprazol, Omeprazol sowie intravenöse Lösungen, die zu einem Anstieg des pH-Wertes auf mehr als 7 führen könnten.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Keine Angaben
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach der Rekonstitution und Verdünnung im Beutel oder in einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (z.B. Glasflasche) sollte Tigecyclin sofort angewendet werden, allfällige Reste der Lösung sind zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.
• -Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.
• -Parenterale Arzneimittelzubereitungen sollten vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung (beispielsweise grün oder schwarz) unterzogen werden.
• -Tigecycline Leman kann intravenös über einen Katheter oder über ein Y-Stück verabreicht werden. Wenn derselbe Infusionsschlauch nacheinander für die Infusion verschiedener Wirkstoffe verwendet wird, sollte der Schlauch vor und nach der Infusion von Tigecycline Leman entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung gespült werden. Für die Injektion sollte eine Infusionslösung verwendet werden, die mit Tigecyclin und mit jedem anderen über diesen Schlauch zu verabreichenden Arzneimitteln kompatibel ist.
• -Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.
• -Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B. 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.
• -Zulassungsnummer
• -69507 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Packung mit 10 Fläschchen
• -Zulassungsinhaberin
• -Leman SKL SA, Lancy
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Les concentrations observées dans des études cliniques de 0.1 à 1.0 μg/ml montrent une liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques in vitro entre 71% et 89%.
• +Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de 14C-tigécycline, la radioactivit�� était bien répartie dans la plupart des tissus, l'exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l'homme, le volume de distribution de la tigécycline à l'état d'équilibre était en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extravasculaire.
• +Il n'existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l'homme.
• +Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé: dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la concentration maximale (Cmax) sérique de la tigécycline observée à l'état d'équilibre (steady state) était de 866±233 ng/ml quand la tigécycline était perfusée en 30 minutes et de 634±97 ng/ml lors de perfusions de 60 minutes. L'ASC0-12h à l'état d'équilibre (steady state) était de 2349±850 ng h/ml.
• +Métabolisme
• +La tigécycline est en moyenne faiblement métabolisée (moins de 20%). Après administration de 14C tigécycline à des volontaires sains, la tigécycline a été retrouvée principalement sous sa forme marquée au 14C dans l'urine et les fèces. Un métabolite glucuronide et Nacétyl ainsi qu'un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.
• +Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que la tigécycline n'est pas un inhibiteur compétitif du métabolisme médicamenteux pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP450): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l'inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH.
• +Élimination
• +Des études utilisant la 14C-tigécycline montrent que l'excrétion de la substance sous forme inchangée par voie biliaire est le mode primaire d'élimination de la tigécycline. Glucuronidation et voie rénale sont les voies d'élimination secondaires de la tigécycline sous forme inchangée. 59% de la dose administrée se retrouvent dans la bile et les fèces, 33% dans les urines.
• +La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13% de la clairance totale.
• +L'élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe polyexponentielle. Une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25% et 55%, respectivement, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23% et 43% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d'une dose unique n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, n = 6). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmenté de 30% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Aucune modification majeure de la pharmacocinétique n'a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la tigécycline chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
• +Polymorphismes génétiques
• +Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n'a été observée en fonction de l'origine ethnique des sujets.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n'a été constatée entre les hommes et les femmes. On estime que la valeur de l'ASC est plus élevée de 20% chez la femme par rapport à l'homme.
• +Poids
• +La différence en termes de clairance, de clairance rapportée au poids et d'ASC n'était pas notable parmi les patients de poids différents, y compris les patients pesant ≥ 125 kg. L'ASC était 24% plus basse chez les patients pesant ≥ 125 kg. Aucune donnée n'est disponible pour les patients pesant ≥ 140 kg.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une atrophie de la moelle osseuse ont été observées. Par ailleurs, des effets indésirables rénaux et digestifs ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l'ASC obtenue chez l'homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.
• +Chez le rat, une coloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.
• +Génotoxicité
• +Les études de génotoxicité à court terme se sont révélées négatives.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude à long terme permettant d'évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline n'a été effectuée sur des animaux.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la tigécycline marquée au 14C traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus foetaux, y compris les structures osseuses du foetus.
• +La tigécycline administrée dans des quantités atteignant jusqu'à 4.7 fois la dose journalière chez l'être humain (sur la base de l'ASC) n'a affecté ni le comportement d'accouplement, ni la fertilité des rats. Chez les rates, aucun effet spécifique de la substance sur les ovaires ou le cycle oestral n'a été observé lors de l'administration de quantités atteignant 4.7 fois la dose journalière chez l'être humain (sur la base de l'ASC).
• +Chez le rat et le lapin, l'administration de tigécycline à des niveaux d'exposition (sur la base de l'ASC) correspondant à 4.7 fois et 1.1 fois la dose journalière chez l'homme a été associée à une légère diminution du poids foetal et à une augmentation de l'incidence des petites anomalies du squelette (retards d'ossification), ainsi qu'à une augmentation de l'incidence d'avortements chez le lapin en cas de toxicité maternelle (avec effets sur le poids corporel et la prise alimentaire).
• +La tigécycline ne s'est pas avérée tératogène chez le rat ni le lapin.
• +Les résultats des études animales utilisant la tigécycline marquée au 14C montrent que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel chez les rates allaitantes. En raison de la biodisponibilité orale limitée de la tigécycline, l'exposition au lait maternel n'entraîne pas ou peu d'exposition systémique à la tigécycline chez la descendance après allaitement.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Dans les études animales, l'administration d'un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne (HTD).
• +Aucun signe de photosensibilisation n'a été observé chez le rat après l'administration de tigécycline.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Tigecyclin Leman ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour lesquels on ne dispose pas de données sur la compatibilit��.
• +Les médicaments suivants ne doivent pas être administrés en même temps que Tigecyclin Leman sur le même dispositif de perfusion: amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Pas de donnéesStabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après reconstitution et dilution dans la poche ou dans un autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre), la tigécycline doit être utilisée immédiatement; la solution restante doit être jetée.
• +Si un stockage est nécessaire, Tigecycline Leman mélangé à du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou à du dextrose à 5 % peut être conservé au réfrigérateur entre 2º et 8ºC, jusqu'à 24 heures, après le transfert immédiat de la solution reconstituée dans la poche intraveineuse.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La poudre doit être reconstituée avec 5.3 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), d'une solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) ou d'une solution injectable de Ringer lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml de tigécycline. Agiter doucement le flacon en mouvements circulaires jusqu'à dissolution du médicament, prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).
• +Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). (À noter: le flacon contient 6% de principe actif en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituée contiennent 50 mg du médicament). La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange; si ce n'est pas le cas, elle doit être jetée.
• +Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l'administration.
• +Tigecyclin Leman peut être administré en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion successive de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tigecyclin Leman avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de dextrose à 50 mg/ml (5%). L'injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune.
• +Ce médicament est à usage unique seulement; toute solution non utilisée doit être jetée.
• +Les solutions intraveineuses compatibles incluent solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), solution injectable de dextrose à 50 mg/ml (5%) et solution pour injection de Ringer lactate.
• +Numéro d’autorisation
• +69507 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Boite de 10 flacons (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Leman SKL SA, Lancy.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023