• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Garadacimab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt).
• -Hilfsstoffe
• -L- Histidin, L-Arginin Hydrochlorid, L-Prolin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Garadacimab (issu de cellules d'ovaires de hamster chinois (CHO) modifiées génétiquement).
• +Excipients
• +L- histidine, chlorhydrate de L-arginine, L-proline, polysorbate 80, eau pour préparations injectables
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ANDEMBRY ist indiziert zur Langzeitprophylaxe wiederkehrender akuter Schübe des hereditären Angioödems (HAE) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -ANDEMBRY ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dieses Arzneimittel sollte nur unter Aufsicht einer in der Behandlung von HAE erfahrenen medizinischen Fachperson angewendet werden.
• -ANDEMBRY kann vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson verabreicht werden, nachdem eine Schulung in der Technik zur subkutanen Injektion durch eine medizinische Fachperson erfolgt ist.
• -Jede ANDEMBRY-Einheit (Fertigpen) ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:
• -Die empfohlene Dosierung von ANDEMBRY besteht aus einer initialen Aufsättigungsdosis von 400 mg, subkutan verabreicht in Form von zwei Injektionen zu je 200 mg am ersten Behandlungstag, und nachfolgend einer monatlichen Dosis von 200 mg.
• -Der Nutzen einer initialen Aufsättigungsdosis gegenüber einer Behandlung ohne Aufsättigungsdosis wurde nicht untersucht.
• -Versäumte Dosen
• -Wenn eine Dosis ANDEMBRY versäumt wurde, ist die Dosis so bald wie möglich zu verabreichen, mit einem Abstand von mindestens einem Monat zwischen den nachfolgenden Dosen.
• -Art der Anwendung
• -ANDEMBRY ist ausschliesslich zur subkutanen (s.c.) Anwendung vorgesehen.
• -Die Injektion muss auf die empfohlenen Injektionsstellen beschränkt werden: das Abdomen, die Oberschenkel und die äusseren Oberarme. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle regelmässig zu wechseln. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle am Oberarm nur dann zu verwenden, wenn der Patient dabei durch eine Pflegekraft unterstützt wird (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
• -Pädiatrische Population
• -ANDEMBRY ist für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht zugelassen.
• -Ältere Patienten
• -Die verfügbaren Daten von 13 Patienten im Alter von ≥65 Jahren deuten darauf hin, dass für diese Patientenpopulation keine Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Zu Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (EGFR) von 30–60 ml/min/1,73 m² liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit moderater und schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeine Hinweise
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von ANDEMBRY zur Behandlung akuter HAE-Attacken oder für die präoperative Prophylaxe wurde nicht untersucht.
• -Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von ANDEMBRY bei HAE-Patienten mit normaler Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden nicht beobachtet, können aber theoretisch auftreten. Die Anzeichen und Symptome einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion können Urtikaria (lokal oder generalisiert), Engegefühl in der Brust, Atembeschwerden, Giemen, Hypotonie und/oder Anaphylaxie während oder nach der ANDEMBRY-Injektion umfassen. Im Falle einer schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von ANDEMBRY abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Patienten mit relevanten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte waren von den klinischen Studien mit ANDEMBRY ausgeschlossen.
• -Weitere Patientengruppen mit begrenzter Evidenz
• -Bei Jugendlichen und bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von ANDEMBRY vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -ANDEMBRY wurde bei Patienten mit Gerinnungsstörungen nicht untersucht, und die klinische Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger medikamentöser Antikoagulation ist begrenzt.
• -ANDEMBRY wurde bei Patienten mit Thromboembolien nicht untersucht.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -In klinischen Studien wurde eine Verringerung der D-Dimer Konzentrationen beobachtet, zum Teil unterhalb des unteren Normwertbereichs. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar. Garadacimab kann die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) aufgrund einer Wechselwirkung von Garadacimab mit dem aPTT-Assay erhöhen. aPTT-Erhöhungen bei mit Garadacimab behandelten Patienten wurden nicht mit unerwünschten Blutungsereignissen assoziiert. Zwischen den Behandlungsgruppen bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die International Normalized Ratio (INR).
• -Interaktionen
• -Garadacimab wurde nur als Monotherapie und nicht in Kombination mit anderen Produkten untersucht, die zur Langzeitprophylaxe von HAE angezeigt sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Interaktionen beim Menschen durchgeführt. Da Antikörper nicht in der Leber verstoffwechselt werden, ist nicht mit CYP-Enzym-vermittelten Interaktionen zu rechnen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, hatte die Anwendung von Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika, Antiphlogistika und Antirheumatika keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik (PK) von Garadacimab. Bei Durchbruchs-HAE-Attacken hatte die bedarfsmässige Anwendung von aus Plasma gewonnenem oder rekombinantem C1-Esterase-Inhibitor oder von Icatibant keine Auswirkungen auf die PK von Garadacimab.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Garadacimab bei Schwangeren vor. . Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Monoklonale Antikörper können hauptsächlich im dritten Trimenon der Schwangerschaft die Plazentaschranke passieren. Aus diesem Grund sind mögliche Auswirkungen auf einen Fetus im dritten Trimenon vermutlich stärker. Für Garadacimab zeigen die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier, dass die Plazentaschranke passiert wurde. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von ANDEMBRY während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Garadacimab in die Muttermilch übergeht. Humane Immunglobuline (IgGs) gehen bekanntermassen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über und sinken kurz danach auf geringe Konzentrationen ab. Ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit ANDEMBRY unterbrochen werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Garadacimab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit ANDEMBRY durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten (13,37 %) in Zusammenhang mit ANDEMBRY beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR), einschliesslich Erythem an der Injektionsstelle, Bluterguss an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle. Fast alle diese ISR waren leicht und klangen nach 1–3 Tagen ohne Dosierungsänderung wieder ab.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Alle klinischen Studien, einschliesslich der 172 mit ANDEMBRY behandelten Probanden, wurden im Hinblick auf die Bestimmung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADRs) bewertet. Die nachstehende Tabelle fasst die in der gepoolten Ãœbersicht beobachteten ADRs zuammen, die bei 172 HAE-Patienten mit ≥200 mg ANDEMBRY beobachtet wurden.
• -Die nachfolgende Liste der unerwünschten Wirkungen basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien und wird in Tabelle 1 unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) aus klinischen Studien mit ANDEMBRY
• -MedDRA Standard Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (Bevorzugter Begriff) Häufigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelle* Sehr häufig (13.37%)
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Häufig
• -*Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle gehören Erythem, Bluterguss, Pruritus und Urtikaria an der Injektionsstelle.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ANDEMBRY est indiqué pour la prophylaxie à long terme des crises aiguës récurrentes d'angio-Å“dème héréditaire (AOH) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +ANDEMBRY n'est pas destiné au traitement des crises aiguës d'AOH (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ce médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'AOH.
• +ANDEMBRY peut être administré par le patient lui-même ou par un soignant, après une formation à la technique d'injection sous-cutanée par un professionnel de santé.
• +Chaque unité d'ANDEMBRY (stylo prérempli) est destinée à un usage unique.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
• +La posologie recommandée d'ANDEMBRY consiste en une dose de saturation initiale de 400 mg, administrée par voie sous-cutanée sous la forme de deux injections de 200 mg chacune le premier jour de traitement, suivies d'une dose mensuelle de 200 mg.
• +Le bénéfice d'une dose de saturation initiale par rapport à un traitement sans dose de saturation n'a pas été étudié.
• +Doses oubliées
• +Si une dose d'ANDEMBRY a été oubliée, elle doit être administrée dès que possible, avec un intervalle d'au moins un mois avec la dose suivante.
• +Mode d'administration
• +ANDEMBRY est exclusivement destiné à une administration sous-cutanée (s.c.).
• +L'injection doit être limitée aux sites d'injection recommandés: l'abdomen, les cuisses et la face externe des bras. Il est recommandé de changer régulièrement de site d'injection. Il est recommandé de n'utiliser le site d'injection sur le bras que si le patient est assisté par un soignant (voir également «Remarques concernant la manipulation»).
• +Population pédiatrique
• +ANDEMBRY n'est pas autorisé chez les enfants de moins de 12 ans.
• +Patients âgés
• +Les données disponibles chez 13 patients de 65 ans et plus indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant un trouble de la fonction hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles pour les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré ou sévère sont limitées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a été menée chez des patients souffrant de troubles de la fonction rénale. On ne dispose que de données limitées chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est de 30-60 ml/min/1,73 m². Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou sévère sont limitées.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Remarques générales
• +La sécurité et l'efficacité d'ANDEMBRY pour le traitement des crises aiguës d'AOH ou pour la prophylaxie préopératoire n'ont pas été étudiées.
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur l'utilisation d'ANDEMBRY chez les patients atteints d'AOH présentant une activité normale de l'inhibiteur de la C1-estérase (C1-INH) (voir «Efficacité clinique»).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité graves n'ont pas été observées, mais peuvent théoriquement se produire. Les signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité peuvent inclure de l'urticaire (localisée ou généralisée), une sensation d'oppression thoracique, des difficultés respiratoires, des sifflements, une hypotension et/ou une anaphylaxie pendant ou après l'injection d'ANDEMBRY. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'utilisation d'ANDEMBRY doit être interrompue et un traitement approprié doit être mis en place.
• +Les patients ayant des antécédents significatifs de réactions d'hypersensibilité ont été exclus des études cliniques conduites avec ANDEMBRY.
• +Autres groupes de patients avec niveau de preuve limité
• +Chez les adolescents et les patients de 65 ans et plus, les données sur la sécurité et l'efficacité d'ANDEMBRY sont limitées (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• +ANDEMBRY n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la coagulation et l'expérience clinique chez les patients sous anticoagulation médicamenteuse concomitante est limitée.
• +ANDEMBRY n'a pas été étudié chez les patients présentant des thromboembolies.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Dans les études cliniques, une diminution des concentrations de D-dimères a été observée, parfois en dessous de la limite inférieure de la norme. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été clairement élucidée. Le garadacimab peut augmenter le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) en raison d'une interaction du garadacimab avec le test de l'aPTT. Les augmentations de l'aPTT chez les patients traités par garadacimab n'ont pas été associées à des événements hémorragiques indésirables. Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne l'International Normalized Ratio (INR).
• +Interactions
• +Le garadacimab a été étudié uniquement en monothérapie et non en association avec d'autres produits indiqués dans la prophylaxie à long terme de l'AOH (voir «Efficacité clinique»). Aucune étude spécifique n'a été menée pour détecter les interactions chez l'homme. Les anticorps n'étant pas métabolisés dans le foie, des interactions médiées par les enzymes CYP ne sont pas à craindre. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'utilisation d'analgésiques, d'antibiotiques, d'antihistaminiques, d'antiphlogistiques et d'antirhumatismaux n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique (PC) du garadacimab. Lors des crises d'AOH, l'utilisation à la demande d'inhibiteur de la C1-estérase dérivé du plasma ou recombinant ou d'Icatibant n'a pas eu d'effet sur la PC du garadacimab.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, on ne dispose d'aucune expérience ou d'une expérience très limitée (moins de 300 résultats de grossesse) concernant l'utilisation du garadacimab chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Les anticorps monoclonaux peuvent traverser la barrière placentaire, principalement au cours du troisième trimestre de la grossesse. Pour cette raison, les effets potentiels sur le fÅ“tus sont probablement plus importants au troisième trimestre. En ce qui concerne le garadacimab, les données toxicologiques disponibles chez l'animal indiquent que la barrière placentaire a été franchie. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'ANDEMBRY pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le garadacimab passe dans le lait maternel. Il est connu que les immunoglobulines humaines (IgG) passent dans le lait maternel dans les premiers jours suivant la naissance et diminuent peu après à de faibles concentrations. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par ANDEMBRY. Il convient d'évaluer à la fois les bienfaits de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +L'effet du garadacimab sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont pas montré d'atteinte à la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée avec ANDEMBRY.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (13,37%) en relation avec ANDEMBRY étaient des réactions au site d'injection (ISR), y compris un érythème au site d'injection, un hématome au site d'injection, un prurit au site d'injection et une urticaire au site d'injection. Presque toutes ces ISR étaient légères et ont disparu après 1 à 3 jours sans modification de la posologie.
• +Liste des effets indésirables
• +Toutes les études cliniques comprenant les 172 patients traités par ANDEMBRY ont été évaluées en vue de déterminer les effets indésirables du médicament (EI). Le tableau ci-dessous résume dans une vue d'ensemble compilée les EI qui ont été observés chez 172 patients atteints d'AOH traités par ≥200 mg d'ANDEMBRY.
• +La liste des effets indésirables ci-dessous est basée sur l'expérience acquise lors des études cliniques. Les effets indésirables sont rangés dans le tableau 1 ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: effets indésirables (EI) notés lors des études cliniques avec ANDEMBRY
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Effet indésirable (terme privilégié) Fréquence
• +Affections générales et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection* Très fréquent (13,37%)
• +Affections du système nerveux Céphalées Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales Fréquent
• +*Réactions au site d'injection: érythème, hématome, prurit et urticaire au site d'injection.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In der zusammengefassten Ãœbersicht, wurden 53 Fälle von Reaktionen an der Injektionsstelle bei 23 Patienten unter ANDEMBRY beobachtet, von denen 51 leicht und 2 mittelschwer waren. Ein zeitlicher Zusammenhang (Beginn innerhalb von 1–3 Tagen nach Verabreichung des Prüfmedikaments und Abklingen der Mehrheit ohne Änderung der Dosierung) wurde für alle 53 Reaktionen an der Injektionsstelle festgestellt und mit ANDEMBRY in Zusammenhang stehend bewertet.
• -In einer offenen klinischen Studie, an der 57 Patienten teilnahmen, die von VANGUARD übernommen wurden, wurde 161 Patienten mit HAE jeden Monat ANDEMBRY 200 mg subkutan verabreicht. Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Bluterguss an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle) wurden bei 16 (10 %) Patienten berichtet.
• -In einer offenen Studie an gesunden Erwachsenen, in der der Fertigpen (N = 66) mit der Fertigspritze (N = 66) nach Einmalapplikation verglichen wurde, wurden Reaktionen an der Injektionsstelle bei 24.2% (Verhärtung 15.2%, Schmerz 9.1%, Rötung 4.5%) nach Verwendung des Fertigpens gegenüber 9.1% (Verhärtung 4.5%, Schmerz 4.5%, Rötung 3.0%) nach Verwendung der Fertigspritze beobachtet.
• -Immunogenität
• -Das beobachtete Auftreten von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Sensitivität und der Spezifizität des Tests ab. Unterschiede bei den Testmethoden verhindern aussagekräftige Vergleiche des Auftretens von ADA im Rahmen der unten beschriebenen Studien mit dem Auftreten von ADA in anderen Studien, einschliesslich solcher mit ANDEMBRY oder anderen Garadacimab-Produkten.
• -In der Studie VANGUARD zeigte einer (2,6 %) von 39 mit ANDEMBRY behandelten Patienten während der sechsmonatigen Behandlungsphase eine Probe, die in sehr geringem Mass ADA-positiv (Titer: 10) war. In allen Studien mit ANDEMBRY betrug die Häufigkeit von ADA's 2,9 % (5/172 Probanden). Bei 2 von 5 (40%) ADA-positiven Patienten wurden Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet im Vergleich zu 18.6% bei ADA-negativen Patienten.
• -Aufgrund der geringen Inzidenz der Bildung von ADA gegen ANDEMBRY ist eine umfassende Beurteilung der Auswirkung auf Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD), Sicherheit oder klinisches Ansprechen nicht möglich. Es liegen keine Daten zur Inzidenz von neutralisierenden ADA vor.
• -Pädiatrische Population
• -Für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Die Sicherheit von ANDEMBRY wurde bei 11 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Phase-III-Studien untersucht. Aufgrund der kleinen Patientenzahl und der begrenzten Behandlungs- und Nachbeobachtungsdauer ist eine umfassende Beurteilung der Sicherheit von ANDEMBRY bei pädiatrischen Patienten, inklusive Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung nicht möglich.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit von ANDEMBRY wurde bei Patienten (N = 13) im Alter von 65 Jahren oder älter mit HAE im Rahmen der Studie VANGUARD und der offenen VANGUARD-Verlängerungsstudie untersucht. Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine umfassende Beurteilung der Sicherheit von ANDEMBRY älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter nicht möglich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden in klinischen Studien keine Fälle einer Ãœberdosierung berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche Anzeichen oder Symptome einer Ãœberdosierung zu identifizieren.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions au site d'injection
• +Dans la synthèse résumée, 53 cas de réactions au site d'injection ont été observés chez 23 patients sous ANDEMBRY, dont 51 étaient légers et 2 modérés. Une corrélation temporelle (début dans les 1 à 3 jours suivant l'administration du médicament à l'étude et disparition de la majorité des réactions sans modification de la posologie) a été établie pour les 53 réactions au site d'injection et considérée comme liée à ANDEMBRY.
• +Dans une étude clinique ouverte auquel 57 patients ont participé et qui a été incluse dans VANGUARD, 161 patients atteints d'AOH ont reçu chaque mois ANDEMBRY 200 mg par voie sous-cutanée. Des réactions au site d'injection (par ex. ecchymose au site d'injection, érythème au site d'injection, hématome au site d'injection, démangeaisons au site d'injection, urticaire au site d'injection) ont été rapportées chez 16 patients (10%).
• +Dans une étude ouverte menée auprès d'adultes en bonne santé, dans laquelle le stylo prérempli (N = 66) a été comparé à la seringue prête à l'emploi (N = 66) après une administration unique, des réactions au site d'injection ont été observées chez 24,2% des sujets (induration 15,2%, douleur 9,1%, rougeur 4,5%) après utilisation du stylo prérempli contre 9,1% (induration 4,5%, douleur 4,5%, rougeur 3,0%) après utilisation de la seringue prête à l'emploi.
• +Immunogénicité
• +L'apparition d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences entre les méthodes de test utilisées empêchent toute comparaison pertinente entre l'apparition d'ADA dans le cadre des études décrites ci-dessous et l'apparition d'ADA dans d'autres études, y compris celles portant sur ANDEMBRY ou d'autres produits à base de garadacimab.
• +Dans l'étude VANGUARD, un patient (2,6%) sur 39 traités par ANDEMBRY a présenté un prélèvement très faiblement positif aux ADA (titre: 10) au cours de la période de traitement de six mois. Dans toutes les études conduites avec ANDEMBRY, la fréquence des ADA était de 2,9% (5 sujets sur 172). Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 2 patients ADA-positifs sur 5 (40%), contre 18,6% chez les patients ADA-négatifs.
• +En raison de la faible incidence de la formation d'ADA contre ANDEMBRY, il n'est pas possible de procéder à une évaluation complète de l'effet sur la pharmacocinétique (PC), la pharmacodynamie (PD), la sécurité ou la réponse clinique. Il n'existe pas de données sur l'incidence d'ADA neutralisants.
• +Population pédiatrique
• +Les données disponibles chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont limitées. La sécurité d'ANDEMBRY a été évaluée chez 11 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans dans le cadre d'études de phase III. En raison du petit nombre de patients et de la durée limitée du traitement ainsi que du suivi, une évaluation complète de la sécurité d'ANDEMBRY chez les patients pédiatriques n'est pas possible, y compris concernant les effets sur la croissance et le développement.
• +Patients âgés
• +La sécurité d'ANDEMBRY a été évaluée chez des patients (N = 13) âgés de 65 ans ou plus atteints d'AOH dans le cadre de l'étude VANGUARD et de l'étude de prolongation ouverte de VANGUARD. En raison du petit nombre de patients, une évaluation complète de la sécurité d'ANDEMBRY n'est pas possible chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques. Il n'existe pas de données suffisantes permettant d'identifier les signes ou symptômes éventuels d'un surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Garadacimab ist ein spezifischer Inhibitor von aktiviertem Faktor XII (FXII). Garadacimab ist ein neuer, vollständig humaner, rekombinanter monoklonaler Antikörper (IgG4/Lambda), der an die katalytische Domäne des aktivierten FXII (FXIIa und βFXIIa) bindet und dessen katalytische Aktivität wirksam hemmt. FXII wird als erster Faktor im Kontaktaktivierungssystem aktiviert und initiiert das Kallikrein-Kinin-System, welches zur Bildung von proinflammatorisch wirkendem Bradykinin führt. Die Hemmung von FXIIa verhindert die Aktivierung von Präkallikrein zu Kallikrein und die Bildung von Bradykinin, das in Zusammenhang mit Entzündungen und Schwellungen bei HAE-Attacken steht, und blockiert so die Ereigniskaskade, die zu einer HAE-Attacke führt.
• -Pharmakodynamik
• -Die konzentrationsabhängige Hemmung der FXIIa-vermittelten Kallikreinaktivierung wurde nach subkutaner Verabreichung von ANDEMBRY 200 mg einmal monatlich an HAE-Patienten belegt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studie VANGUARD:
• -Die Wirksamkeit von ANDEMBRY hinsichtlich der Prävention von Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter mit HAE vom Typ I oder II wurde im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie gezeigt.
• -Die Studie umfasste 64 erwachsene und pädiatrische Patienten (12 Jahre oder älter), die während der 3 Monate vor der Screening-Untersuchung und der anschliessenden zweimonatigen Run-in-Phase mindestens 1 HAE-Attacke/Monat erlitten hatten. Für die sechsmonatige Behandlungsphase wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 zwei parallelen Behandlungsarmen (39 dem ANDEMBRY-Arm, 25 dem Placeboarm) zurandomisert (Garadacimab 200 mg monatlich nach einer initialen Aufsättigungsdosis von 400 mg oder ein volumengleiches Placebo). Erwachsene Patienten mussten vor Studienbeginn die Behandlung mit anderen prophylaktischen HAE-Arzneimitteln beenden. Adoleszente Patienten die eine HAE Langzeitprophylaxe erhielten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Alle Patienten durften während der Studie Bedarfsmedikation zur Behandlung von akuten HAE-Attacken anwenden.
• -Insgesamt litten 87,5 % der Patienten an HAE vom Typ I. Eine Familienanamnese mit HAE lag bei 89,1 % vor, eine Anamnese mit Larynxödem-Attacken bei 59,4 % (53,8 % ANDEMBRY und 68 % Placebo), und 32,8 % erhielten zuvor eine Prophylaxe. Während der 3 Monate vor dem Screening oder Beginn der HAE-Prophylaxe betrug die mediane (min., max.) zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Anfällen pro Monat 2 (1, 10). Die häufigsten Lokalisationen der HAE-Anfälle waren kutan an den Extremitäten (78%) und abdominal (75%); die Lokalisation Hals/Kehlkopf/Zunge wurde in 8% berichtet. Von den 244 HAE-Anfällen in der Run-in-Phase waren 30,3 % leicht, 59,8 % mittelschwer und 9,8 % schwer. Während der Run-in-Phase der Studie konnten Attackenraten von ≥3 Attacken/Monat bei insgesamt 59,4 % der Patienten beobachtet werden.
• -ANDEMBRY zeigte eine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo in der Intent-to-treat-(ITT-)Population (siehe Tabelle 3).
• -Die mittlere zeitnormalisierte Anzahl HAE-Attacken pro Monat während der 6-monatigen Behandlungsphase, der primäre Endpunkt der Studie, betrug 0,27 im ANDEMBRY-Arm und 2,01 im Placeboarm. Die mittlere Reduktion der zeitnormalisierten Attackenrate gegenüber Placebo betrug 86,5 % (median 100 %).
• -71.8% der mit ANDEMBRY behandelten Patienten waren während der ersten 3 Behandlungsmonate frei von Attacken vs. 8,3 % der Patienten unter Placebo. Im insgesamt 6-monatigen Behandlungszeitraum betrug der prozentuale Anteil der attackenfreien Patienten 61,5 % im ANDEMBRY-Arm im Vergleich zu keinem Patienten im Placeboarm.
• -Tabelle 3: Resultate der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Analyseset)
• +Mécanisme d'action
• +Le garadacimab est un inhibiteur spécifique du facteur XII activé (FXII). Le garadacimab est un nouvel anticorps monoclonal recombinant entièrement humain (IgG4/lambda) qui se lie au domaine catalytique du FXII activé (FXIIa et βFXIIa) et inhibe efficacement son activité catalytique. Le FXII est le premier facteur activé dans le système d'activation par contact et initie le système kallicréine-kinine, qui conduit à la formation de bradykinine à effet pro-inflammatoire. L'inhibition du FXIIa prévient l'activation de la prékallicréine en kallicréine et la formation de bradykinine, qui est associée à l'inflammation et au gonflement lors des crises d'AOH, bloquant ainsi la cascade d'événements qui mène à une crise d'AOH.
• +Pharmacodynamique
• +L'inhibition concentration-dépendante de l'activation de la kallicréine médiée par le FXIIa a été démontrée après l'administration sous-cutanée d'ANDEMBRY 200 mg une fois par mois à des patients atteints d'AOH.
• +Efficacité clinique
• +Étude VANGUARD:
• +L'efficacité d'ANDEMBRY pour la prévention des crises d'angio-Å“dème héréditaire (AOH) chez les patients âgés de 12 ans ou plus et atteints d'AOH de type I ou II a été démontrée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles.
• +L'étude a porté sur 64 patients adultes et pédiatriques (âgés de 12 ans ou plus) ayant subi au moins une crise d'AOH par mois au cours des trois mois précédant l'examen de dépistage et des deux mois de la phase de pré-inclusion qui a suivi. Pour la phase de traitement de six mois, les patients ont été randomisés dans un rapport de 3:2 dans deux groupes de traitement parallèles (39 dans le groupe ANDEMBRY, 25 dans le groupe placebo) (garadacimab 200 mg par mois après une dose de saturation initiale de 400 mg ou un placebo de volume équivalent). Les patients adultes devaient arrêter leur traitement par d'autres médicaments prophylactiques contre l'AOH avant le début de l'étude. Les patients adolescents qui recevaient un traitement prophylactique de longue durée contre l'AOH étaient exclus de la participation. Tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments à la demande pour traiter les crises aiguës d'AOH pendant l'étude.
• +Au total, 87,5% des patients souffraient d'AOH de type I. Des antécédents familiaux d'AOH étaient présents chez 89,1% des patients, des antécédents de crises d'Å“dème laryngé chez 59,4% (53,8% sous ANDEMBRY et 68% sous placebo) et 32,8% avaient reçu une prophylaxie auparavant. Au cours des 3 mois précédant le dépistage ou le début de la prophylaxie de l'AOH, le nombre médian (min., max.) normalisé dans le temps de crises d'AOH par mois était de 2 (1, 10). Les localisations les plus fréquentes des crises d'AOH étaient cutanées aux extrémités (78%) et abdominales (75%); la localisation gorge/larynx/langue a été rapportée dans 8% des cas. Sur les 244 crises d'AOH survenues pendant la phase de pré-inclusion, 30,3% étaient légères, 59,8% modérées et 9,8% sévères. Pendant la phase de pré-inclusion de l'étude, des taux de crises ≥3 crises/mois ont pu être observés chez 59,4% des patients au total.
• +ANDEMBRY a montré une efficacité statistiquement significative par rapport au placebo dans la population en intention de traiter (ITT) (voir tableau 3).
• +Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps par mois pendant la période de traitement de 6 mois, qui constituait le critère d'évaluation principal de l'étude, était de 0,27 dans le groupe ANDEMBRY et de 2,01 dans le groupe placebo. La réduction moyenne du taux de crises normalisé dans le temps par rapport au placebo était de 86,5% (médiane de 100%).
• +71,8% des patients traités par ANDEMBRY n'ont pas eu de crise au cours des 3 premiers mois de traitement contre 8,3% des patients sous placebo. Au cours de la période de traitement totale de 6 mois, le pourcentage de patients sans crise était de 61,5% dans le groupe sous ANDEMBRY contre aucun patient dans le groupe sous placebo.
• +Tableau 3: résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de l'efficacité (analyse en ITT)
• -Anzahl der evaluierbaren Patienten (n) 39 24a
• -Anzahl der HAE-Attacken während der 6-monatigen Behandlungsphase 63 264
• -Zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken pro Monat
• -Mittelwert (SA) 0,27 (0,683) 2,01 (1,341)
• -95%-KI 0,05; 0,49 1,44; 2,57
• -Median (IQR) 0,00 (0,0 bis 0,31) 1,35 (1,00 bis 3,20)
• -p-Wert* < 0,001
• -Prozentuale Reduktion der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Attacken relativ zu Placebo während der 6-monatigen Behandlungsphase
• -Mittelwert (95%-KI) 86,5 (95,7; 57,9)
• -Median 100
• -p-Wert* < 0,001
• -Patienten, die während der ersten 3 Monate unter Behandlung (Monate 1–3) attackenfrei waren
• -Anzahl (%) Patienten 28 (71,8) 2 (8,3)
• -95%-KI 56,22; 83,46 2,32; 25,85
• -p-Wert* < 0,001
• +Nombre de patients évaluables (n) 39 24a
• +Nombre de crises d'AOH pendant la phase de 6 mois de traitement 63 264
• +Nombre normalisé dans le temps de crises d'AOH par mois
• +Moyenne (ET) 0,27 (0,683) 2,01 (1,341)
• +IC à 95% 0,05; 0,49 1,44; 2,57
• +Médiane (IQR) 0,00 (0,0 à 0,31) 1,35 (1,00 à 3,20)
• +Valeur p* < 0,001
• +Réduction en pourcentage du nombre normalisé dans le temps de crises d'AOH par rapport au placebo pendant la phase de 6 mois de traitement
• +Moyenne (IC à 95%) 86,5 (95,7; 57,9)
• +Médiane 100
• +Valeur p* < 0,001
• +Patients sans crise pendant les 3 premiers mois de traitement (mois 1–3)
• +Nombre de patients (%) 28 (71,8) 2 (8,3)
• +IC à 95% 56,22; 83,46 2,32; 25,85
• +Valeur p* < 0,001
• -KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; ITT = Intention-To-Treat; N = Anzahl Patienten im ITT-Analyseset; SA = Standardabweichung LS = Kleinste Quadrate (Least Squares).
• -a Ein Patient hatte eine Behandlungsphase von weniger als 30 Tagen und wurde deshalb nicht in die Analyse eingeschlossen
• -* Ein hierarchisches Testverfahren kontrolliert für das zweiseitige Alpha-Niveau von 5 %
• -Vier pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter wurden in der Studie mit ANDEMBRY behandelt. Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine umfassende Beurteilung der Wirksamkeit von ANDEMBRY bei pädiatrischen Patienten nicht möglich.
• -Die offene VANGUARD-Verlängerungsstudie ist eine multizentrische, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung der langfristigen Sicherheit (primäres Ziel) und Wirksamkeit von ANDEMBRY, in die insgesamt 161 Patienten eingeschlossen wurden. Die 161 Patienten kommen von: der Studie VANGUARD (n = 57), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie; einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelarmstudie (n = 35); die restlichen Patienten (n = 69) wurden neu eingeschlossen und waren naiv in Bezug auf die Behandlung mit ANDEMBRY. Insgesamt hatten 145 (90,1 %) Patienten HAE vom Typ I. Von den 57 Probanden der VANGUARD-Studie wurden 21 mit Placebo behandelt und erhielten beim Ãœbergang zur offenen VANGUARD-Verlängerungsstudie und der Umstellung auf ANDEMBRY (aktive Behandlung) keine Aufsättigungdosis. Die Behandlung mit einer initialen Aufsättigungsdosis gegenüber einer Behandlung ohne Aufsättigungsdosis wurde nicht untersucht. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse mit Datenschnitt vom 15. Juni 2024) betrug die mediane Expositionsdauer 27.5 Monate. Die beobachtete zeitnormalisierte Anzahl von HAE-Attacken, die Reduktion der Attackenrate und die Attackenfreiheit waren konsistent mit den Resultaten der Studie VANGUARD.
• -Zehn pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter wurden in der Studie mit ANDEMBRY behandelt. Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine umfassende Beurteilung der Wirksamkeit von ANDEMBRY bei pädiatrischen Patienten nicht möglich.
• -Pharmakokinetik
• -In der Studie VANGUARD, die auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse basiert, zeigten Patienten, die einmal monatlich 200 mg Garadacimab subkutan erhielten, eine mittlere (SA) modellvorhergesagten Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall hinweg im Steady-State (AUCtau,ss), eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) und eine minimale Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 10 300 (3380) μg∙h/ml, 21,2 (6,58) μg/ml bzw. 9,30 (3,73) μg/ml. Die Steady-State-Exposition von Garadacimab wurde nach der initialen subkutanen Verabreichung der Aufsättigungsdosis von 400 mg (2 Dosen zu je 200 mg) erreicht.
• +IC = intervalle de confiance; AOH = angio-Å“dème héréditaire; ITT = intention de traiter; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse en ITT; ET = écart-type; LS = moindres carrés (least squares).
• +a Un patient a eu une phase de traitement de moins de 30 jours et n'a donc pas été inclus dans l'analyse.
• +* Procédure de test hiérarchique contrôlé pour le niveau de signification alpha du test bilatéral de 5%.
• +Quatre patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus ont été traités par ANDEMBRY dans le cadre de l'étude. En raison du petit nombre de patients, une évaluation complète de l'efficacité d'ANDEMBRY chez les patients pédiatriques n'est pas possible.
• +L'étude de prolongation ouverte de VANGUARD est une étude multicentrique ouverte de phase III visant à évaluer la sécurité (objectif principal) et l'efficacité à long terme d'ANDEMBRY, dans laquelle 161 patients ont été inclus au total. Les 161 patients proviennent: de l'étude VANGUARD (n = 57, étude en groupes parallèles de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo), d'une étude en groupes parallèles de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle (n = 35) et les autres patients (n = 69) ont été nouvellement inclus et n'avaient jamais été traités par ANDEMBRY. Au total, 145 (90,1%) patients présentaient un AOH de type I. Sur les 57 sujets de l'étude VANGUARD, 21 ont été traités par placebo et n'ont pas reçu de dose de saturation lors du passage à l'étude ouverte de prolongation de VANGUARD et du passage à ANDEMBRY (traitement actif). Le traitement avec une dose de saturation initiale par rapport à un traitement sans dose de saturation n'a pas été étudié. Au moment de l'analyse intermédiaire avec une série de données datant du 15 juin 2024, la durée médiane d'exposition était de 27,5 mois. Le nombre normalisé dans le temps de crises d'AOH observées, la réduction du taux de crises et l'absence de crises étaient cohérents avec les résultats de l'étude VANGUARD.
• +Dix patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus ont été traités par ANDEMBRY dans le cadre de l'étude. En raison du petit nombre de patients, une évaluation complète de l'efficacité d'ANDEMBRY chez les patients pédiatriques n'est pas possible.
• +Pharmacocinétique
• +Dans l'étude VANGUARD, basée sur une analyse pharmacocinétique de population, les patients ayant reçu 200 mg de garadacimab par voie sous-cutanée une fois par mois ont présenté une aire sous la courbe moyenne (ET) prédite par le modèle sur l'intervalle d'administration à l'état d'équilibre (AUCtau, ss), une concentration maximale à l'état d'équilibre (Cmax,ss) et une concentration minimale à l'état d'équilibre (Cmin,ss) de respectivement 10 300 (3380) μg∙h/ml, 21,2 (6,58) μg/ml et 9,30 (3,73) μg/ml. L'exposition au garadacimab a atteint l'état d'équilibre après l'administration initiale par voie sous-cutanée de la dose de saturation de 400 mg (2 doses de 200 mg chacune).
• -Nach subkutaner Anwendung beträgt die Zeit bis zur maximalen Konzentration etwa 6 Tage. Die Stelle der subkutanen Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) hatte keinen Einfluss auf die Absorption von Garadacimab. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Garadacimab bei HAE-Patienten betrug 39,5 % auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse.
• +Après une administration sous-cutanée, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 6 jours. Le site d'injection sous-cutanée (cuisse, bras ou abdomen) n'a pas eu d'influence sur l'absorption du garadacimab. La biodisponibilité absolue moyenne du garadacimab chez les patients atteints d'AOH était de 39,5% sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population.
• -Das mittlere (SA) apparente Verteilungsvolumen von Garadacimab bei Patienten mit HAE beträgt 7,42 Liter (4,20). Garadacimab ist ein monoklonaler Antikörper und es wird nicht davon ausgegangen, dass er an Plasmaproteine bindet.
• -Metabolismus
• -Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern ist auch bei Garadacimab davon auszugehen, dass der Abbau durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren erfolgt. Aus diesem Grund wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien mit Garadacimab durchgeführt.
• -Elimination
• -Garadacimab hat eine mittlere (SA) apparente Clearance von 0,0217 l/h (0,00793) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 19 Tagen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war, nach Bereinigung um das Körpergewicht (43,3 – 153 kg), kein Einfluss von Geschlecht, Alter (12 Jahre bis 73 Jahre) oder ethnische Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Garadacimab ersichtlich.
• -Zwar wurde das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität der Clearance und des Verteilungsvolumens identifiziert, der Unterschied ist jedoch nicht klinisch relevant und es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung
• -Da monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über den intrazellulären Stoffabbau eliminiert werden, ist nicht davon auszugehen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Clearance von Garadacimab hat.
• -Dementsprechend hatte in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate: ≥90 ml/min/1,73m2 [normal, N = 145], 60 bis < 90 ml/min/1,73m2 [mild, N = 26] und 30 bis < 60 ml/min/1,73m2 [moderat, N = 2]) und Leberfunktionsstörungen (indirekt bewertet anhand der Alanin-Aminotransferase- und Gesamtbilirubin; normal, N = 246, leicht, N = 15; schwer, N = 1) keine Auswirkung auf die PK von Garadacimab.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Garadacimab war sowohl bei Mäusen als auch bei Javaneraffen gut verträglich in Dosierungen bis zu 100 mg/kg intravenös und 200 mg/kg subkutan bei 3 bis 9 Anwendungen über bis zu 5 Wochen sowie in Dosierungen von 30 mg/kg intravenös und 60 mg/kg subkutan einmal wöchentlich für 26 Wochen.
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Genotoxizität und die Kanzerogenität von Garadacimab zu untersuchen. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Garadacimab direkt in Interaktion tritt mit DNA oder anderem Chromosomenmaterial, da es vollständig aus natürlich vorkommenden Aminosäuren besteht und keine anorganischen oder synthetischen Linker oder andere Nicht-Protein-Anteile enthält.
• -Männliche und weibliche Fertilität wurden nicht beeinträchtigt, da keine negativen Auswirkungen auf Paarung, Fruchtbarkeit, Fertilitätsindizes, maternale Reproduktionsparameter, embryonales Ãœberleben oder Spermaqualität bei geschlechtsreifen Kaninchen festgestellt wurden, die Garadacimab in Dosen bis zu 100 mg/kg intravenös einmal alle drei Tage erhalten hatten (dies resultiert in einer Exposition bei Weibchen bzw. Männchen, die, bezogen auf die AUC, etwa dem 83- bzw. 103-Fachen der Exposition entspricht, die mit der für Menschen empfohlenen Dosis von 200 mg subkutan einmal monatlich erreicht wird).
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten trächtige Kaninchen Garadacimab einmal alle 5 Tage, von der Einnistung bis zur Entwöhnung, in Form von subkutan oder intravenös verabreichten Dosen bis zu 100 mg/kg/Dosis. Bei Kaninchen, die Garadacimab subkutan erhielten, resultierte dies in ungefähr dem 53-Fachen der Exposition, die, bezogen auf die AUC, mit der für Menschen empfohlenen Dosis von 200 mg subkutan erreicht wird. Es gab keine Garadacimab-bedingte Toxizität bei der Eltern- oder der Nachkommengeneration bis zu einem Alter von 6 Monaten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Lösung (Fertigpen) kann für bis zu 2 Monate bei Raumtemperatur, nicht über 25 °C, gelagert werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus. ANDEMBRY darf nicht wieder im Kühlschrank gelagert werden, nachdem es bei Raumtemperatur bis zu 25 °C aufbewahrt wurde.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Garadacimab wird in Fertigpens angeboten.
• -Vor der Anwendung ist das Aussehen von ANDEMBRY durch vorsichtiges Ãœberkopfdrehen visuell zu prüfen. Die Lösung soll leicht opalisierend bis klar, bräunlich-gelb bis gelb sein. Lösungen, die Verfärbungen aufweisen oder Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Nicht schütteln.
• -Verabreichungsschritte
• -Den Fertigpen 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank nehmen, damit er Raumtemperatur annehmen kann. ANDEMBRY subkutan in den Bauchbereich, den Oberschenkel oder den Oberarm injizieren (siehe «Art der Anwendung»).
• -Die Injektion mit dem Fertigpen kann bis zu 15 Sekunden dauern.
• -Auf das erste Klicken achten (dieses signalisiert den Start der Injektion, und der gelbe Kolben beginnt, sich durch das Sichtfenster zu bewegen). Den Pen gedrückt halten und beobachten, wie der gelbe Kolben nach unten wandert und das Sichtfenster füllt. Ein zweites Klicken ist hörbar, und das Sichtfenster ist komplett gelb. Weitere 5 Sekunden warten, um sicherzugehen, dass die Dosis vollständig verabreicht wurde.
• -Jeder Fertigpen ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Den Fertigpen nach der Injektion in einem Behälter für scharfe/spitze Gegenstände oder in einem geschlossenen durchstichsicheren Behälter entsorgen.
• -Allfällige Medikamentenreste sind gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Die Gebrauchsanweisung ist in der Patienteninformation enthalten.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen (ET) du garadacimab chez les patients atteints d'AOH est de 7,42 litres (4,20). Le garadacimab est un anticorps monoclonal et il n'est pas supposé se lier aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Comme pour d'autres anticorps monoclonaux, on peut supposer que la dégradation du garadacimab est assurée par protéolyse enzymatique en petits peptides et acides aminés. C'est pourquoi aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été réalisée avec le garadacimab.
• +Élimination
• +Le garadacimab a une clairance apparente moyenne (ET) de 0,0217 l/h (0,00793) et une demi-vie d'élimination terminale d'environ 19 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Dans une analyse pharmacocinétique de la population, après ajustement pour le poids corporel (43,3 – 153 kg), aucune influence du sexe, de l'âge (12 ans à 73 ans) ou de l'appartenance ethnique n'a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du garadacimab.
• +Bien que le poids corporel ait été identifié comme une covariable importante pour décrire la variabilité de la clairance et du volume de distribution, la différence n'est pas cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par dégradation intracellulaire, il est peu vraisemblable qu'un trouble de la fonction rénale ou hépatique ait une influence sur la clairance du garadacimab.
• +Les troubles de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé: ≥90 ml/min/1,73m2 [normal, N = 145], 60 à < 90 ml/min/1,73m2 [léger, N = 26] et 30 à < 60 ml/min/1,73m2 [modéré, N = 2]) et de la fonction hépatique (évalués indirectement sur la base de l'alanine aminotransférase et de la bilirubine totale; normal, N = 246, léger, N = 15; sévère, N = 1) n'ont ainsi eu aucun effet sur la PC du garadacimab dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de la population.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles, les données précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Le garadacimab a été bien toléré chez la souris et le macaque à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg par voie intraveineuse et 200 mg/kg par voie sous-cutanée en 3 à 9 administrations pendant une durée allant jusqu'à 5 semaines, et à des doses de 30 mg/kg par voie intraveineuse et de 60 mg/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 26 semaines.
• +Aucune étude n'a été menée pour examiner la génotoxicité et la cancérogénicité du garadacimab. Le garadacimab n'est pas censé interagir directement avec l'ADN ou tout autre matériel chromosomique, car il est entièrement composé d'acides aminés naturels et ne contient pas de lieurs inorganiques ou synthétiques ni d'autres composants non protéiques.
• +La fertilité mâle et femelle n'a pas été affectée, car aucun effet négatif sur l'accouplement, la fertilité, les indices de fertilité, les paramètres de reproduction maternelle, la survie embryonnaire ou la qualité du sperme n'a été observé chez des lapins sexuellement matures ayant reçu du garadacimab à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les trois jours (ce qui correspond, respectivement chez les femelles et les mâles et sur la base de l'AUC, à une exposition environ 83 et 103 fois plus élevée que celle obtenue avec la dose de 200 mg par voie sous-cutanée une fois par mois recommandée pour les humains).
• +Dans une étude de développement pré- et postnatal sur la toxicité à doses répétées, des lapines gravides ont reçu du garadacimab une fois tous les 5 jours, de la nidation au sevrage, sous forme de doses sous-cutanées ou intraveineuses allant jusqu'à 100 mg/kg. Chez les lapins recevant le garadacimab par voie sous-cutanée, ces administrations ont entraîné une exposition environ 53 fois supérieure à celle obtenue, sur la base de l'AUC, avec la dose de 200 mg par voie sous-cutanée recommandée pour les humains. Aucune toxicité liée au garadacimab n'a été notée chez les parents ou les descendants directs jusqu'à l'âge de 6 mois.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +La préparation ne contient pas de conservateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +La solution (stylo prérempli) peut être conservée jusqu'à 2 mois à température ambiante, sans dépasser 25 °C, mais pas au-delà de la date de péremption. ANDEMBRY ne doit pas être replacé au réfrigérateur après avoir été conservé à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le garadacimab est disponible en stylo prérempli.
• +Avant l'utilisation, l'aspect d'ANDEMBRY doit être vérifié visuellement en retournant délicatement le stylo. La solution doit être légèrement opalescente à limpide, jaune-brunâtre à jaune. Les solutions qui présentent des colorations ou qui contiennent des particules ne doivent pas être utilisées. Ne pas secouer.
• +Étapes d'administration
• +Sortir le stylo prérempli du réfrigérateur 30 minutes avant l'utilisation afin de l'amener à température ambiante. Injecter ANDEMBRY par voie sous-cutanée dans la région abdominale, la cuisse ou le bras (voir «Mode d'administration»).
• +L'injection avec le stylo prérempli peut prendre jusqu'à 15 secondes.
• +Observer le premier clic (celui-ci signale le début de l'injection et le piston jaune commence à se déplacer dans la fenêtre de contrôle). Maintenir le stylo enfoncé et observer comment le piston jaune se déplace vers le bas et remplit la fenêtre de contrôle. Un deuxième clic se fait entendre et la fenêtre de contrôle est alors entièrement jaune. Attendre encore 5 secondes pour s'assurer que la dose a été entièrement administrée.
• +Chaque stylo prérempli est à usage unique. Après l'injection, jeter le stylo prérempli dans un récipient pour objets tranchants/piquants ou dans un récipient fermé résistant aux perforations.
• +Les éventuels restes de médicaments doivent être éliminés conformément aux prescriptions locales.
• +Le mode d'emploi figure dans l'information destinée au patient.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 x 1,2-ml Injektionslösung mit einer Fertigspritze aus Glas innerhalb eines Fertigpens mit 200 mg Garadacimab [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -CSL Behring AG, Bern
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• +Présentation
• +Boîte de 1 x 1,2 ml de solution injectable avec une seringue préremplie en verre dans un stylo prérempli avec 200 mg de garadacimab [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +CSL Behring AG, Berne
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2025