• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Marstacimabum (hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zelllinie)).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Marstacimabum (produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (lignée cellulaire CHO [Chinese Hamster Ovary])).
• +Excipients
• -Natriumgehalt: 0.0062 mg pro Fertigpen.
• +Teneur en sodium: 0.0062 mg par stylo prérempli.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hympavzi ist indiziert als Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit
• -·schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor-VIII-Inhibitoren oder
• -·schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX <1%) ohne Faktor-IX-Inhibitoren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin/einer Medizinalperson, der/die in der Behandlung von Hämophilie erfahren ist, eingeleitet werden. Die Einleitung der Behandlung sollte im blutungsfreien Intervall erfolgen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ab 35 kg beträgt 300 mg als Initialdosis mittels subkutaner Injektion, gefolgt von einer subkutanen Injektion von 150 mg einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit.
• -Therapiedauer
• -Hympavzi wird als Langzeitprophylaxe angewendet.
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der Blutungsereignisse vom Arzt/von der Ärztin/von der Medizinalperson als unzureichend beurteilt wird. Die maximale wöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• -Versäumte Dosis
• -Wird eine Dosis versäumt, ist diese so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis zu verabreichen. Anschliessend ist das wöchentliche Dosierungsschema wieder aufzunehmen.
• -Wenn mehr als 13 Tage zwischen der letzten regulär verabreichten Dosis und der versäumten Dosis liegen, sollte eine erneute Initialdosis von 300 mg als subkutane Injektion verabreicht werden. Anschliessend sollte das übliche Behandlungsschema mit 150 mg als subkutane Injektion einmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
• -Umstellung auf Hympavzi
• -Umstellung von einer prophylaktischen Faktor-Substitutionstherapie auf Hympavzi
• -Vor Beginn der Behandlung mit Hympavzi sollten die Patienten die Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten (Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentrate) absetzen. Die Behandlung mit Hympavzi kann jederzeit nach dem Absetzen der Gerinnungsfaktorkonzentrate eingeleitet werden.
• -Umstellung von Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien als Leitfaden für die Umstellung von Patienten von Nicht-Faktor-basierten Arzneimitteln auf Hympavzi vor. Zwar wurde eine Auswaschphase nicht untersucht, aber ein möglicher Ansatz ist die Einhaltung einer geeigneten Auswaschphase für den vorhergehenden Wirkstoff basierend auf der in der zugelassenen Fachinformation angegeben Halbwertszeit (mindestens 5 Halbwertszeiten) vor der Einleitung der Behandlung mit Hympavzi. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi ist möglicherweise zur Unterstützung der hämostatischen Wirkung eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten erforderlich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Hinweise zur Anwendung zusammen mit Behandlungen gegen Durchbruchblutungen
• -Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi für die Behandlung von Durchbruchblutungen angewendet werden.
• -Patienten, die Hympavzi erhalten, können für die Behandlung von Durchbruchblutungen Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate erhalten. Ärzte/Ärztinnen/Medizinalpersonen sollten mit allen Patienten und/oder Betreuungspersonen die Dosis und das Dosierungsschema von Gerinnungsfaktorkonzentraten besprechen, die bei Bedarf zusammen mit der Prophylaxe mit Hympavzi anzuwenden sind, einschliesslich der Tatsache, dass die niedrigste wirksame Dosis des Gerinnungsfaktorkonzentrats angewendet werden sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bitte beachten Sie die Fachinformation des angewendeten Gerinnungsfaktorkonzentrats.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Marstacimab wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Marstacimab wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Zu Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Hympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei pädiatrischen Patienten <12 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht <35 kg ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Management im perioperativen Setting
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi im chirurgischen Setting wurden formal nicht geprüft. In klinischen Studien wurden Patienten kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen, ohne dass die Prophylaxe mit Hympavzi abgesetzt wurde.
• -Bei grösseren chirurgischen Eingriffen sollte Hympavzi 6 bis 12 Tage vor dem Eingriff abgesetzt und eine Therapie mit einem Gerinnungsfaktorkonzentrat gemäss vor Ort geltendem Behandlungsstandard eingeleitet sowie Massnahmen ergriffen werden, um das Risiko für eine Venenthrombose zu minimieren, das während des perioperativen Zeitraums erhöht sein kann. Anweisungen zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, die sich einem grösseren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des Gerinnungsfaktorkonzentrats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Hympavzi sollte der klinische Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, einschliesslich des Vorhandenseins postoperativer thromboembolischer Risikofaktoren, Anwendung anderer Hämostatika und weiterer Begleitmedikation (siehe «Versäumte Dosis» oben).
• -Behandlung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung
• -Bei akuten schweren Erkrankungen mit erhöhter Expression von Gewebefaktor, wie z.B. Infektionen, Sepsis und Quetschungen, könnte die Verstärkung der Entzündungsreaktion durch die gleichzeitige Hemmung des Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ein Risiko für Nebenwirkungen darstellen, insbesondere für Thrombosen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit akuter schwerer Erkrankung vor. Gründe für eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Hympavzi sind unter anderem das Auftreten einer akuten schweren Erkrankung (z.B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma), während der es zu einer verstärkten Aktivierung der Koagulation kommen kann und die nach Einschätzung des Arztes/der Ärztin/der Medizinalperson die Risiken im Zusammenhang mit der Gabe von Hympavzi erhöhen könnte. Die Behandlung einer akuten schweren Erkrankung sollte gemäss lokalem Behandlungsstandard erfolgen, und die Fortsetzung der Behandlung mit Hympavzi sollte in dieser Situation gegen die damit verbundenen potenziellen Risiken abgewogen werden. Eine zusätzliche Ãœberwachung auf Nebenwirkungen und die Entwicklung einer Thromboembolie kann bei diesen Patienten gerechtfertigt sein, wenn Marstacimab angewendet wird. Die Behandlung mit Hympavzi soll vorübergehend unterbrochen werden, wenn klinische Symptome, Bildgebungs- und/oder Laborbefunde auftreten, die auf thrombotische Ereignisse hindeuten. Diese sollen entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Die Therapie mit Hympavzi kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Patient nach Beurteilung durch das medizinische Fachpersonal klinisch erholt hat (siehe «Versäumte Dosis» oben).
• -Art der Anwendung
• -Hympavzi ist ausschliesslich für die subkutane Injektion bestimmt.
• -Hympavzi ist für die Anwendung unter Anleitung eines Arztes/einer Ärztin/einer Medizinalperson vorgesehen. Nach einer ordnungsgemässen Schulung in der Technik zur Verabreichung subkutaner Injektionen kann Hympavzi vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson injiziert werden, sofern der Arzt/die Ärztin/die Medizinalperson dies für angemessen erachtet.
• -Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, um im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten lang bei Raumtemperatur angewärmt zu werden. Hympavzi darf nicht mit einer Wärmequelle wie heissem Wasser oder einer Mikrowelle erwärmt werden. Nach der Entnahme von Hympavzi aus dem Kühlschrank muss Hympavzi innerhalb von 7 Tagen verwendet oder entsorgt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Hympavzi wird einmal wöchentlich als subkutane Injektion zu einer beliebigen Tageszeit verabreicht. Die empfohlenen Injektionsstellen sind der Bauch und der Oberschenkel. Gegebenenfalls sind auch andere Stellen möglich. Die Verabreichung von Hympavzi in das Gesäss sollte nur von einer Betreuungsperson oder einer Medizinalperson durchgeführt werden.
• -Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung der beiden Injektionen mit jeweils 150 mg Hympavzi gewählt werden.
• -Es wird empfohlen, für jede Injektion jeweils eine andere Injektionsstelle zu wählen. Hympavzi sollte nicht im Bereich von Knochen, Blutergüssen, geröteter, empfindlicher oder verhärteter Haut oder in Narben oder Dehnungsstreifen verabreicht werden. Hympavzi darf nicht in eine Vene oder einen Muskel injiziert werden.
• -Während der Behandlung mit Hympavzi sollten andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel vorzugsweise in andere Körperbereiche injiziert werden.
• -Umfassende Anweisungen zur Verabreichung sind in der Patienteninformation im Abschnitt «Gebrauchsanweisung» zu finden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Marstacimab oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Die Aufhebung der TFPI-Hemmung kann das Gerinnungspotenzial eines Patienten erhöhen und das individuelle, multifaktorielle Risiko für thromboembolische Ereignisse verstärken. In klinischen Studien mit Hympavzi wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wovon ein Ereignis zu einer Thromboembolie führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den folgenden Patienten könnte bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen:
• -·Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer Erkrankung in der Anamnese.
• -·Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetische prothrombotische Erkrankungen (z.B. Faktor-V-Leiden-Genmutation), Patienten mit längeren Phasen der Immobilisation, Adipositas und Rauchen.
• -·Patienten mit aktuell bestehender, akuter schwerer Erkrankung mit erhöhter Gewebefaktor-Expression (z.B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma, Quetschungen, Krebserkrankung).
• -Hympavzi wurde bei Patienten mit früheren thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), und es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit akuter schwerer Erkrankung vor.
• -Die Anwendung der Anti-TFPI(tissue factor pathway inhibitor)-Arzneimittel wurde mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten in Verbindung gebracht, die in unmittelbarem zeitlichen Abstand zusätzliche Hämostatika erhielten. Sollten diagnostische Untersuchungen auf eine Thromboembolie hindeuten, ist die Prophylaxe mit Hympavzi zu unterbrechen und eine Behandlung nach klinischer Indikation einzuleiten.
• -Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate wurden für die Behandlung von Durchbruchblutungen an Patienten, die Hympavzi erhielten, sicher angewendet. Ist die Gabe von Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten an einen Patienten, der eine Prophylaxe mit Hympavzi erhält, indiziert, wird die niedrigste wirksame Dosis des Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-Präparats entsprechend der Arzneimittelinformation empfohlen.
• -Bei der Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für thromboembolischen Ereignissen sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Risikopatienten sollten auf frühe Anzeichen einer Thrombose überwacht werden und vorbeugende Massnahmen gegen eine Thromboembolie sollten gemäss aktuellen Empfehlungen und geltendem Behandlungsstandard eingeleitet werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei mit Hympavzi behandelten Patienten traten Hautreaktionen wie Ausschlag und Juckreiz auf, die auf eine Arzneimittelüberempfindlichkeit hindeuten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei mit Hympavzi behandelten Patienten eine schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktion auftritt, sind die Patienten anzuweisen, Hympavzi abzusetzen und sofort eine Notaufnahme aufzusuchen.
• -Einfluss von Marstacimab auf Gerinnungstests
• -In Standardgerinnungstests, einschliesslich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT) und Prothrombinzeit (prothrombin time, PT), zeigt die Hympavzi Therapie keine klinisch signifikanten Interferenzen.
• -Polysorbatgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auslösen.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Marstacimab durchgeführt.
• -Es wird erwartet, dass Marstacimab als monoklonaler Antikörper (MAK) über den katabolen Stoffwechsel nach Endozytose durch das mononukleär-phagozytäre System eliminiert wird. Da die Elimination von MAK nicht über nicht-katabole Stoffwechselwege erfolgt, z.B. über Leberstoffwechselenzyme (d.h. Cytochrom-P450-Enzyme), oder über niedermolekulare renale/hepatische Arzneimitteltransporter, sind pharmakokinetische Interaktionen mit begleitend verabreichten Arzneimitteln, die über solche Stoffwechselwege eliminiert werden, unwahrscheinlich. Indirekte Auswirkungen eines Biologikums wie Marstacimab auf die Expression von Cytochrom-P450-Enzymen werden ebenfalls nicht erwartet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Hympavzi erhalten, müssen während der Therapie und bis zwölf Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Hympavzi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft
• -Es sind keine Daten zur Anwendung von Marstacimab bei Schwangeren verfügbar. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Marstacimab durchgeführt. Die Anwendung von Hympavzi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Hympavzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt, wobei zu berücksichtigen ist, dass während der Schwangerschaft und nach der Geburt ein erhöhtes Thromboserisiko besteht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit einem erhöhten Risiko für eine disseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC) verbunden sind.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien während der Stillzeit beim Menschen oder bei Tieren durchgeführt. Es ist bekannt, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hympavzi verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Marstacimab auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Hympavzi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die nach Behandlung mit Hympavzi beobachtet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (11.2%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) und ihrer laufenden, offenen Verlängerungsstudie (OLE). Die multizentrische Phase-3-Studie wurde bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit schwerer (Gerinnungsfaktoraktivität <1%) Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren im Alter von 12 bis <75 Jahren durchgeführt und bewertete eine Faktor-basierte Therapie im Vergleich zur Prophylaxe mit Hympavzi (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Daten aus der Phase-3-Studie mit einer 12-monatigen aktiven Behandlungsphase basieren auf der Exposition von 116 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren, die einmal wöchentlich Hympavzi erhielten. 97 (83.6%) Patienten waren Erwachsene (18 Jahre und älter) und 19 (16.4%) waren Jugendliche (12 bis <18 Jahre). Insgesamt wurden 87 der 116 Patienten, welche den 12-monatigen Behandlungszeitraum abschlossen, anschliessend in die OLE-Studie aufgenommen. Die mediane Expositionsdauer lag bei 518.5 Tagen (Bereich 28 bis 847 Tage).
• -Nachstehend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zusammengefasst, die bei Patienten unter der Prophylaxe mit Hympavzi auftraten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Thrombose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Ausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (11.2%, einschliesslich blauer Fleck an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Ein Patient mit Hämophilie A entwickelte nach etwa 3 Jahren Hympavzi-Exposition eine tiefe Venenthrombose, die Behandlung mit Hympavzi wurde abgebrochen und ein Antikoagulans verabreicht.
• -Ein gesunder Teilnehmer entwickelte 9 Tage nach Erhalt einer Einzeldosis von 300 mg Hympavzi und etwa 4 Wochen nach Erhalt einer zweiten Dosis eines vektorbasierten COVID-19-Impfstoffs eine tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Der Teilnehmer erhielt eine Antikoagulationstherapie, die Nebenwirkungen klangen ab, und der Teilnehmer zog sich dauerhaft aus der Studie zurück.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Insgesamt berichteten 13 (11.2%) der mit Hympavzi behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Mehrzahl der in klinischen Studien zu Hympavzi beobachteten Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle, Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
• -Ausschlag
• -Bei einem (0.9%) Patienten aus der Gruppe ohne Inhibitoren wurde ein nicht schwerwiegender Ausschlag (Grad 1) berichtet.
• -In der Gruppe mit Inhibitoren aus einer laufenden klinischen Studie, in der 35 Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren mit Hympavzi behandelt werden, trat bei einem (2.9%) Patienten mit schwerer Hämophilie B und allergischen Reaktionen auf exogene Faktor-IX-Präparate in der Anamnese nach ungefähr 9 Monaten ein schwerwiegender Ausschlag auf. Der Patient musste bis zur Auflösung der Symptome über einen längeren Zeitraum orale Kortikosteroide einnehmen, und die Behandlung mit Marstacimab wurde abgesetzt.
• -Pädiatrische Population
• -Die untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 19 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Hympavzi war insgesamt bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Dosen von Marstacimab >600 mg untersucht, die innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen (144 Stunden) verabreicht wurden.
• -Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg, die in Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mg einmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungen längerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen als empfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
• -Patienten, die versehentlich eine Ãœberdosis erhalten haben, müssen unverzüglich ihre medizinische Fachkraft konsultieren und engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Ãœberdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und/oder einer Hyperkoagulabilität zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von <50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Ãœberdosierung in der pädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlung einer Ãœberdosierung in der pädiatrischen Population.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hympavzi est indiqué en prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg et atteints
• +·d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII, FVIII <1%) sévère sans inhibiteurs du facteur VIII, ou
• +·d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX, FIX <1%) sévère sans inhibiteurs du facteur IX.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin/professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. Le traitement doit être instauré en dehors d'un épisode hémorragique.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie
• +La dose recommandée pour les patients âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, est une dose de charge initiale de 300 mg par injection sous-cutanée, suivie d'une dose de 150 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine, à n'importe quelle heure de la journée.
• +Durée du traitement
• +Hympavzi est destiné à un traitement prophylactique au long cours.
• +Ajustement de la posologie pendant le traitement
• +Une augmentation de la posologie hebdomadaire à 300 mg par injection sous-cutanée peut être envisagée chez les patients pesant au moins 50 kg lorsque le médecin/professionnel de santé estime que le contrôle des événements hémorragiques est insuffisant. Ne pas dépasser la posologie hebdomadaire maximale de 300 mg.
• +Oubli d'une dose
• +En cas d'oubli d'une dose, administrer cette dose dès que possible avant le jour de la dose suivante prévue, puis reprendre le schéma posologique hebdomadaire habituel.
• +Si plus de 13 jours se sont écoulés depuis la dernière dose administrée conformément au schéma, une nouvelle dose de charge de 300 mg par injection sous-cutanée doit être administrée, suivie par une reprise du schéma posologique habituel avec des doses de 150 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine.
• +Passage à Hympavzi
• +Passage d'un traitement prophylactique par facteur de remplacement à Hympavzi
• +Avant l'instauration de Hympavzi, les patients doivent arrêter leur traitement par concentrés de facteurs de coagulation (concentrés de facteur VIII ou de facteur IX). Les patients peuvent débuter Hympavzi à tout moment après l'arrêt des concentrés de facteurs de coagulation.
• +Passage d'un traitement non substitutif de l'hémophilie à Hympavzi
• +Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible pour guider la transition des patients sous traitements non substitutifs vers Hympavzi. Bien que cela n'ait pas été étudié, une approche possible est de respecter une période de sevrage convenable du principe actif précédent en s'appuyant sur la demi-vie précisée dans l'information professionnelle approuvée (au moins 5 demi-vies) avant de débuter le traitement par Hympavzi. Un traitement complémentaire à base de concentrés de facteurs de coagulation pourra être nécessaire pour soutenir l'action hémostatique pendant la transition depuis d'autres traitements non substitutifs de l'hémophilie vers Hympavzi.
• +Instructions posologiques particulières
• +Indications pour l'utilisation concomitante de traitement contre les saignements intercurrents
• +Ne pas utiliser de doses supplémentaires d'Hympavzi pour traiter les saignements intercurrents.
• +Des préparations de facteur VIII et de facteur IX peuvent être administrées pour le traitement de saignements intercurrents chez les patients recevant Hympavzi. Les médecins/professionnels de santé doivent discuter avec tous les patients et/ou aidants de la dose et du schéma posologique des concentrés de facteur de coagulation à utiliser, le cas échéant, pendant qu'ils reçoivent la prophylaxie de Hympavzi, y compris le fait que la dose efficace la plus faible du concentré de facteurs de coagulation doit être utilisée (voir «Mises en garde et précautions»). Veuillez vous reporter à l'information professionnelle du concentré de facteur de coagulation utilisé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Le marstacimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique»). Le marstacimab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +Hympavzi ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 1 an en raison de problèmes de sécurité possibles. La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi chez les adolescents dont le poids corporel est inférieur à 35 kg ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise en charge dans un contexte périopératoire
• +La sécurité et l'efficacité d'Hympavzi n'ont pas été formellement évaluées dans le contexte chirurgical. Dans le cadre des études cliniques, certains patients ont subi des interventions chirurgicales mineures sans interrompre la prophylaxie d'Hympavzi.
• +Pour une chirurgie majeure, il est recommandé d'interrompre Hympavzi de 6 à 12 jours avant et de débuter une prise en charge conformément aux normes de soins locales avec un concentré de facteur de coagulation et des mesures visant à gérer le risque de thrombose veineuse, qui peut être élevé dans la période périopératoire. Il convient de consulter l'information professionnelle du concentré de facteur de coagulation pour connaître les recommandations posologiques chez les patients atteints d'hémophilie et devant subir une chirurgie majeure. La reprise du traitement par Hympavzi doit tenir compte de l'état clinique général du patient, y compris la présence de facteurs de risque thromboembolique post-chirurgicaux, l'utilisation d'autres traitements hémostatiques et d'autres médicaments concomitants (voir «Oubli d'une dose» ci-dessus).
• +Prise en charge chez les patients présentant une maladie aiguë sévère
• +Dans les maladies aiguës sévères avec expression accrue du facteur tissulaire, telles qu'infection, sepsis et lésions par écrasement, la potentialisation de la réponse inflammatoire via une inhibition concomitante de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) pourrait présenter un risque d'effets indésirables, en particulier de thrombose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les expériences sur l'utilisation d'Hympavzi chez les patients présentant une maladie aiguë sévère sont limitées. Une interruption temporaire du traitement par Hympavzi se justifie notamment en cas de survenue d'une maladie aiguë sévère (par ex. infection sévère, sepsis, traumatisme) susceptible de conduire à une activation accrue de la coagulation, dans la mesure où le médecin ou le professionnel de santé estime que les risques pourraient augmenter en cas de prise concomitante d'Hympavzi. La prise en charge d'une maladie aiguë sévère doit être conforme aux normes de soins locales, et dans cette situation, la poursuite du traitement par Hympavzi doit être mise en balance avec les risques potentiels associés. Une surveillance supplémentaire permettant de détecter les effets indésirables et le développement d'une thromboembolie pourra être justifiée chez ces patients lorsque le marstacimab est administré. Il convient d'interrompre temporairement le traitement par Hympavzi en présence de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou de laboratoire cohérents avec des événements thrombotiques. La prise en charge devra être fonction des indications cliniques. Le traitement par Hympavzi pourra reprendre une fois que le patient sera rétabli cliniquement, selon le jugement clinique des professionnels de santé (voir «Oubli d'une dose»).
• +Mode d'administration
• +Hympavzi est conçu uniquement pour une injection sous-cutanée.
• +Hympavzi est destiné à être utilisé sous la direction d'un médecin/professionnel de santé. Après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients eux-mêmes ou les aidants pourront injecter directement le médicament si le médecin/professionnel de santé estime que c'est approprié.
• +Avant l'administration sous-cutanée, Hympavzi pourra être retiré du réfrigérateur et laissé à température ambiante, dans son carton, pour se réchauffer pendant environ 15 à 30 minutes à l'abri de la lumière directe du soleil. Hympavzi ne doit pas être réchauffé à l'aide d'une source de chaleur telle que de l'eau chaude ou un four à micro-ondes. À sa sortie du réfrigérateur, Hympavzi doit être utilisé dans les 7 jours ou éliminé (voir «Remarques particulières»).
• +Hympavzi est administré une fois par semaine par injection sous-cutanée, à n'importe quelle heure de la journée. Les sites d'injection recommandés sont l'abdomen et la cuisse. D'autres emplacements sont également possibles. L'administration d'Hympavzi dans la fesse doit uniquement être réalisée par un aidant ou un professionnel de santé.
• +Pour la dose de charge de 300 mg, chacune des deux injections de 150 mg d'Hympavzi doit être administrée sur deux sites d'injection différents.
• +Il est recommandé de choisir un nouveau site d'injection à chaque fois. Hympavzi ne doit pas être administré dans les régions osseuses, les régions où la peau est contusionnée, rouge, sensible au toucher ou dure, ou les régions où des cicatrices ou des vergetures sont présentes. Hympavzi ne doit pas être injecté dans une veine ou un muscle.
• +Pendant le traitement par Hympavzi, les autres médicaments avec administration sous-cutanée doivent, de préférence, être injectés dans d'autres régions du corps.
• +Pour des instructions complètes sur l'administration du médicament, consulter l'information destinée aux patients, à la rubrique «Mode d'emploi».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au marstacimab ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Événements thromboemboliques
• +La suppression de l'inhibition du TFPI peut augmenter le risque de coagulation du patient et contribuer au risque multifactoriel individuel d'événements thromboemboliques d'un patient. Des événements thromboemboliques ont été observés dans le cadre d'études cliniques sur Hympavzi, parmi lesquels un événement ayant conduit à une thromboembolie (voir «Effets indésirables»). Les patients suivants peuvent présenter un risque accru d'événements thromboemboliques avec l'utilisation de ce médicament:
• +·patients présentant des antécédents de coronaropathie, thrombose veineuse ou artérielle ou maladie ischémique.
• +·patients présentant des facteurs de risques connus de thromboembolie, y compris sans s'y limiter de maladies prothrombotiques génétiques (par ex. mutation du facteur V de Leiden), patients avec phases prolongées d'immobilisation, obésité et tabagisme.
• +·patients présentant actuellement une maladie aiguë sévère avec expression accrue du facteur tissulaire (telle qu'une infection grave, un sepsis, un traumatisme, des lésions par écrasement, un cancer).
• +Hympavzi n'a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d'événements thromboemboliques dans l'anamnèse (voir «Propriétés/Effets») et l'expérience est limitée chez les patients présentant une maladie aiguë sévère.
• +L'utilisation d'anti-inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire (anti-TFPI) a été associée au développement de complications thromboemboliques chez les patients exposés à des agents hémostatiques supplémentaires immédiatement avant ou après. La prophylaxie par Hympavzi doit être interrompue en cas d'apparition d'éléments diagnostiques cohérents avec une thromboembolie, qu'il convient de traiter conformément aux indications cliniques.
• +Des concentrés de facteur VIII et de facteur IX ont été administrés en toute sécurité pour le traitement de saignements intercurrents chez les patients recevant Hympavzi. Si des concentrés de facteur VIII ou de facteur IX sont indiqués chez un patient recevant une prophylaxie par Hympavzi, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace du concentré de facteur VIII ou de facteur IX conformément à l'information sur le médicament.
• +Il convient de soupeser les bénéfices et les risques d'Hympavzi chez les patients avec facteurs de risque connus d'événements thromboemboliques. Les patients à risque doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les signes précoces de thrombose, et des mesures prophylactiques contre une thromboembolie doivent être instituées conformément aux recommandations et aux normes de soins actuelles.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions cutanées telles que rash et démangeaison, qui peuvent refléter une hypersensibilité médicamenteuse, se sont produites chez des patients traités par Hympavzi (voir «Effets indésirables»). Si des patients traités par Hympavzi développent une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient de leur recommander d'arrêter Hympavzi et de demander immédiatement un traitement d'urgence.
• +Effets du marstacimab sur les tests de la coagulation
• +Le traitement par Hympavzi ne génère pas de changements cliniquement significatifs des mesures standard de la coagulation, y compris le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
• +Teneur en polysorbate
• +Ce médicament contient du polysorbate 80. Le polysorbate 80 peut provoquer des réactions d'hypersensibilité.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par stylo prérempli, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses avec le marstacimab n'a été menée.
• +En tant qu'anticorps monoclonal (AcM), le marstacimab devrait être éliminé par voie catabolique après endocytose par le système phagocytaire mononucléé. L'élimination des AcM ne passant pas par des voies métaboliques non cataboliques, par ex. par les enzymes métaboliques hépatiques (à savoir les enzymes du cytochrome P450) ou par les transporteurs rénaux/hépatiques de médicaments à faible poids moléculaire, il est peu probable d'observer des interactions pharmacocinétiques avec des médicaments concomitants éliminés par de telles voies métaboliques. Aucun effet indirect d'un médicament biologique tel que le marstacimab sur l'expression des enzymes du cytochrome P450 n'est envisagé.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer recevant Hympavzi doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Hympavzi et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du marstacimab chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été menée chez l'animal avec le marstacimab. L'utilisation d'Hympavzi pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception est déconseillée. Hympavzi ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque pour le fÅ“tus, en tenant compte du fait que, pendant la grossesse et après la naissance, le risque de thrombose est accru et que plusieurs complications de la grossesse sont liées à un risque accru de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
• +Allaitement
• +On ignore si le marstacimab passe dans le lait maternel. Aucune étude humaine ou animale n'a été menée pendant l'allaitement. L'IgG humaine est connue pour être excrétée dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. Il faut donc choisir entre interrompre l'allaitement et renoncer au traitement par Hympavzi. Pour cela, il convient de prendre à la fois en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +L'effet du marstacimab sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Les études chez l'animal n'ont montré aucun impact sur la fertilité masculine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Hympavzi n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés après le traitement par Hympavzi étaient les réactions au site d'injection (11.2%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les données de sécurité sont fondées sur les données groupées de l'étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité (BASIS) et de son étude d'extension ouverte (OLE) en cours. L'étude multicentrique de phase 3 a été menée auprès de patients adolescents et adultes âgés de 12 à <75 ans et atteints d'hémophilie A ou B sévère (activité du facteur de coagulation <1%) sans inhibiteurs et a évalué un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en comparaison d'une prophylaxie par Hympavzi (voir «Propriétés/Effets»). Les données provenant de la période de traitement actif de 12 mois de l'étude de phase 3 reflètent l'exposition de 116 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A ou B sans inhibiteur, qui ont reçu Hympavzi une fois par semaine. 97 patients (83.6%) étaient des adultes (âgés de 18 ans et plus) et 19 (16.4%) étaient des adolescents (âgés de 12 ans à <18 ans). Au total, 87 patients sur les 116 ayant terminé la période de traitement de 12 mois ont ensuite participé à l'étude (OLE). La durée médiane d'exposition était de 518.5 jours (intervalle de 28 à 847 jours).
• +Les effets indésirables signalés chez les patients ayant reçu une prophylaxie par Hympavzi sont répertoriés ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Occasionnels: thrombose.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: rash.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (11.2%, y compris ecchymose au site d'injection, érythème au site d'injection, hématome au site d'injection, induration au site d'injection, Å“dème au site d'injection, douleurs au site d'injection, prurit au site d'injection, gonflements au site d'injection).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Événements thromboemboliques
• +Un patient atteint d'hémophilie A a développé une thrombose veineuse profonde après environ 3 ans d'exposition à Hympavzi; le traitement par Hympavzi a été interrompu et un anticoagulant a été administré.
• +Un patient en bonne santé a développé une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire 9 jours après avoir reçu une dose unique de 300 mg d'Hympavzi et environ 4 semaines après avoir reçu une deuxième dose d'un vaccin à vecteur viral contre la COVID-19. Le participant a reçu un traitement anticoagulant, les effets indésirables se sont apaisés et le participant s'est définitivement retiré de l'étude.
• +Réactions au site d'injection
• +Au total, 13 (11.2%) des patients traités par Hympavzi ont fait état de réactions au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection observées dans les études cliniques sur Hympavzi étaient transitoires et de sévérité légère à modérée. La survenue de réactions au site d'injection n'a pas conduit à une adaptation de la dose ou un arrêt du médicament. Les réactions au site d'injection comprennent des ecchymoses au site d'injection, des érythèmes au site d'injection, des hématomes au site d'injection, des indurations au site d'injection, des Å“dèmes au site d'injection, des douleurs au site d'injection, un prurit au site d'injection et des gonflements au site d'injection.
• +Rash
• +Un rash sans gravité (grade 1) a été rapporté chez un patient (0.9%) du groupe sans inhibiteurs.
• +Dans le groupe traité par inhibiteurs d'une étude clinique en cours dans laquelle 35 patients hémophiles traités par inhibiteurs ont reçu Hympavzi, un patient (2.9%) présentant une hémophilie B sévère ainsi que des antécédents de réactions allergiques aux concentrés de facteur IX exogènes a présenté un rash grave après environ 9 mois. Le patient a dû prendre des corticostéroïdes oraux pendant une période prolongée jusqu'à la résolution des symptômes et le traitement par le marstacimab a été interrompu.
• +Population pédiatrique
• +La population pédiatrique étudiée était composée d'un total de 19 patients adolescents (âgés de 12 à <18 ans). Le profil de sécurité d'Hympavzi était globalement similaire chez les adolescents et les adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune dose de marstacimab >600 mg administrée sur une période de 6 jours (144 heures) n'a été étudiée.
• +Aucun effet indésirable grave n'est survenu chez un nombre restreint de patients adultes pesant ≥50 kg traités par une dose hebdomadaire de 450 mg de marstacimab sous forme d'injection sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 3 mois dans le cadre d'études de phase précoce. Cependant, il s'agissait d'un petit groupe de participants et les effets d'une exposition élevée à long terme sont inconnus. L'administration de doses supérieures à celles recommandées peut entraîner une hypercoagulabilité.
• +Les patients qui reçoivent un surdosage accidentel doivent immédiatement contacter leur professionnel de santé et faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et/ou d'hypercoagulabilité et de lancer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Enfants et adolescents
• +Les doses supérieures à 150 mg par semaine n'ont pas été étudiées chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans pesant <50 kg. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans la population pédiatrique. Les principes décrits ci-dessus s'appliquent à la prise en charge d'un surdosage dans la population pédiatrique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Marstacimab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2) von TFPI (tissue factor pathway inhibitor) gerichtet ist, dem primären Inhibitor der extrinsischen Koagulationskaskade. TFPI bindet zuerst an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Mängel im intrinsischen Weg der Gerinnung zu umgehen, indem die Verfügbarkeit des freien Faktor Xa erhöht wird, und dadurch die Thrombinbildung gesteigert und die Hämostase gefördert wird.
• -Pharmakodynamik
• -Entsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus bewirkt Marstacimab bei Verabreichung an Hämophilie-Patienten einen Anstieg der nachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung, wie Prothrombin-Fragmente 1+2, Spitzen-Thrombin und D-Dimer. Es wird ein Anstieg des Gesamt-TFPI beobachtet, der mit der Bindung von freiem TFPI an Marstacimab konsistent ist, was zu einer verzögerten Elimination von marstacimab-gebundenem TFPI führt, da Marstacimab eine wesentlich längere Halbwertszeit als TFPI aufweist. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In den Standardgerinnungstests aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) zeigte die Marstacimab-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
• -Patienten (Alter ≥12 Jahre und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005/BASIS)
• -Die Phase-3-Zulassungsstudie war eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie mit 116 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (Alter ≥12 Jahren und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor als Bedarfstherapie (n = 33) oder prophylaktisch (n = 83) FVIII- oder FIX-Präparate erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, venöser oder arterieller Thrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die Studienpopulation war charakterisiert durch einen Phänotyp mit schweren Blutungen. In der Beobachtungsphase betrugen die mittleren jährlichen Blutungsraten (annualized bleeding rates, ABRs) vor dem Wechsel auf die wöchentliche Prophylaxe mit Hympavzi in den Bedarfs- bzw. Prophylaxe-Kohorten 38.00 bzw. 7.85 für behandelte Blutungen. Alle (100%) Patienten in der Bedarfskohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56.6% der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15.7% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
• -Nach einer 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Behandlung entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde den Patienten über 12 Monate Hympavzi mit einer Initialdosis von 300 mg gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Hympavzi einmal wöchentlich verabreicht. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Hympavzi einmal wöchentlich zulässig. Bei vierzehn (12.1%) von 116 Patienten, die Hympavzi mindestens 6 Monate lang erhalten hatten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
• -Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32.4 Jahren (mindestens 13, höchstens 66). 16.4% der Patienten waren 12 bis <18 Jahre und 83.6% ≥18 Jahre alt, 100% waren männlich. In dieser Studie waren 48.3% der Patienten Kaukasier, 50.0% Asiaten, 0.9% Schwarze oder Afroamerikaner und für 0.9% lagen keine Angaben zur ethnischen Herkunft vor. 10.3% der Patienten waren Hispanos oder Latinos. Bei keinem Patienten wurden Inhibitoren nachgewiesen (78.4% Hämophilie A, 21.6% Hämophilie B).
• -Das primäre Studienziel im Hinblick auf die Wirksamkeit war der Vergleich der Prophylaxe mit Hympavzi während der aktiven Behandlungsphase mit einer Faktor-basierten Routineprophylaxe in der Beobachtungsphase, gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige Wirksamkeitsziele der Studie waren die Bewertung einer Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zu einer Routineprophylaxe mit einer Faktorbasierten Therapie, gemessen anhand der Anzahl der Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und aller Blutungen sowie durch Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) der Patienten.
• -In Tabelle 1 sind die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe dargestellt. Gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen zeigte Hympavzi eine Nicht-Unterlegenheit und eine Ãœberlegenheit im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe.
• -Tabelle 1. Vergleich der ABR bei Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber vorangegangener Routineprophylaxe mit einem Faktor-basierten Präparat bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• -Endpunkte in der Reihenfolge der Testhierarchie Faktor-basierte Routineprophylaxe während 6monatiger OP (n = 83) Prophylaxe mit Hympavzi während 12monatiger ATP (n = 83)
• -Behandelte Blutungen (primär)
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 7.85 (5.09, 10.61) 5.08 (3.40, 6.77)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.77 (-5.37, -0.16) p-Wert = 0.0376*
• -Teilnehmende mit 0 Blutungen, n (%) 33 (39.8) 29 (34.9)
• -Behandelte spontane Blutungen
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.86 (3.54, 8.19) 3.78 (2.25, 5.31)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.09 (-4.23, 0.06) Nicht-Unterlegenheit*
• -Behandelte Gelenkblutungen
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.66 (3.33, 7.98) 4.13 (2.59, 5.67)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -1.53 (-3.70, 0.64) Nicht-Unterlegenheit*
• -Alle Blutungen, behandelt und unbehandelt
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 8.84 (5.97, 11.72) 5.97 (4.13, 7.81)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.87 (-5.61, -0.12) Nicht-Unterlegenheit*
• -Behandelte Blutungen in Zielgelenken
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 3.36 (1.59, 5.14) 2.51 (1.25, 3.76)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -0.86 (-2.41, 0.70) Nicht-Unterlegenheit*
• -*Kriterium erfüllt (Nicht-Unterlegenheit/p-Wert bei Erfüllung des Ãœberlegenheitskriteriums). ·Das im Prüfplan festgelegte Kriterium für die Nicht-Unterlegenheit (obere Grenze des 95%-KI für die Differenz) betrug 2.5 für behandelte Blutungen, Spontanblutungen und Gelenkblutungen sowie 1.2 für Zielgelenkblutungen und 2.9 für alle Blutungen. Wurde das Kriterium für die Nicht-Unterlegenheit erfüllt, wurde anschliessend die Ãœberlegenheit getestet und als erwiesen eingestuft, wenn das Konfidenzintervall Null nicht einschloss. ·Der p-Wert wird für die Prüfung der Ãœberlegenheit verwendet. ·Geschätzter Mittelwert, Differenz und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativen binominalen Regressionsmodell berechnet. ·Anpassung der Blutungsdefinitionen basierend auf ISTH-Kriterien. ·Behandelte Blutungen = Blutungen, die mit FVIII- oder FIX-Präparaten behandelt wurden. ·Alle Blutungen = Blutungen, die mit FVIII- oder FIX-Präparaten behandelt oder nicht behandelt wurden. ·ABR = jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate); KI = Konfidenzintervall; OP = Beobachtungsphase (Observational Phase); ATP = aktive Behandlungsphase (Active Treatment Phase); RP = Routineprophylaxe.
• +Mécanisme d'action
• +Le marstacimab est un anticorps IgG1 monoclonal humain dirigé contre le domaine Kunitz 2 (K2) de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), le principal inhibiteur de la voie extrinsèque de la cascade de coagulation. Dans un premier temps, le TFPI se fixe au facteur Xa et inhibe son site actif via son second domaine inhibiteur Kunitz (K2). L'action du marstacimab visant à neutraliser l'activité inhibitrice du TFPI peut servir à améliorer la voie extrinsèque et à contourner les manquements dans la voie de coagulation intrinsèque en augmentant la disponibilité du facteur Xa libre afin d'augmenter la génération de thrombine et de favoriser l'hémostase.
• +Pharmacodynamique
• +En cohérence avec son mécanisme anti-TFPI, le marstacimab administré à des patients atteints d'hémophilie provoque une augmentation des biomarqueurs en aval de la génération de thrombine tels que les fragments 1+2 de la prothrombine, la concentration en thrombine maximale et les D-dimères. Une augmentation du TFPI total cohérente avec la liaison du TFPI libre au marstacimab, qui conduit à une élimination retardée du TFPI lié au marstacimab, est observée car le marstacimab présente une demi-vie nettement plus longue que le TFPI. Ces modifications étaient réversibles après l'arrêt du traitement. Le traitement par marstacimab n'a pas montré de changements cliniquement significatifs des mesures standard de la coagulation, à savoir le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de prothrombine (TP).
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sans inhibiteurs du FIX
• +Patients (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteurs et d'hémophilie B sans inhibiteurs (étude B7841005/BASIS)
• +L'étude d'autorisation de phase 3 était une étude croisée, mono-bras, ouverte, et multicentrique menée chez 116 adultes et adolescents de sexe masculin (âgés de ≥12 ans et pesant ≥35 kg) atteints d'hémophilie A sévère sans inhibiteurs du FVIII ou d'hémophilie B sévère sans inhibiteurs du FIX, ayant précédemment reçu un traitement à la demande (n = 33) ou un traitement prophylactique (n = 83) à base de concentrés de FVIII ou FIX. Les patients ayant déjà reçu ou recevant actuellement un traitement pour une coronaropathie, une thrombose veineuse ou artérielle ou une maladie ischémique active ou passée étaient exclus de l'étude.
• +La population de l'étude était caractérisée par un phénotype hémorragique sévère. Les taux moyens de saignements annualisés (TSA) étaient respectivement de 38.00 et 7.85 durant la phase observationnelle pour les cohortes à la demande et en prophylaxie, avant le passage à une prophylaxie hebdomadaire par Hympavzi. En début d'étude, tous les patients (100%) de la cohorte à la demande présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 36% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus. Dans la cohorte de prophylaxie de routine, 56.6% des patients présentaient des saignements dans une ou plusieurs articulations cibles, et 15.7% présentaient des saignements dans 3 articulations cibles ou plus en début d'étude.
• +Après une phase observationnelle de 6 mois au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation, soit en traitement à la demande soit en prophylaxie de routine, les patients ont reçu une dose initiale de 300 mg d'Hympavzi, suivie de doses d'entretien de 150 mg d'Hympavzi une fois par semaine pendant 12 mois. Une augmentation de la dose à 300 mg d'Hympavzi une fois par semaine était autorisée après 6 mois pour les patients pesant ≥50 kg et présentant 2 saignements intercurrents ou plus. La dose d'entretien a été augmentée chez quatorze (12.1%) des 116 patients ayant reçu Hympavzi pendant au moins 6 mois.
• +L'âge moyen dans les groupes de traitement était de 32.4 ans (13 min, 66 max). 16.4% des patients étaient âgés de 12 ans à <18 ans et 83.6% étaient âgés de ≥18 ans, 100% étaient de sexe masculin. Dans cette étude, 48.3% des patients étaient blancs, 50.0% étaient asiatiques, 0,9% étaient noirs ou afro-américains, tandis que les informations sur les origines ethniques étaient manquantes pour 0.9% d'entre eux. 10.3% des patients étaient hispaniques ou latino-américains. Tous les patients étaient sans inhibiteurs (78.4% hémophilie A, 21.6% hémophilie B).
• +L'objectif principal d'efficacité de l'étude était de comparer la prophylaxie par Hympavzi pendant la phase de traitement actif avec un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine dans la phase observationnelle, mesurée par le TSA des saignements traités. Les autres objectifs d'efficacité clés de l'étude comprenaient l'évaluation d'une prophylaxie par Hympavzi en comparaison d'un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine, mesurée par le nombre de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements des articulations cibles et de saignements globaux, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (Health-Related Quality of Life [HRQoL]) des patients.
• +Le Tableau 1 présente les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hympavzi en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine. Les mesures de TSA des saignements traités ont montré la non-infériorité d'Hympavzi et sa supériorité en comparaison du traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation en prophylaxie de routine.
• +Tableau 1. Comparaison du TSA avec la prophylaxie par Hympavzi par rapport à la prophylaxie antérieure de routine à base de concentrés de facteurs de coagulation chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX
• +Critères d'évaluation par ordre hiérarchique d'évaluation Prophylaxie de routine à base de concentrés de facteurs de coagulation pendant la PO de 6 mois (n = 83) Prophylaxie par Hympavzi au cours de la PTA de 12 mois (n = 83)
• +Saignements traités (critère principal)
• +TSA, selon modèle (IC à 95%) 7.85 (5.09, 10.61) 5.08 (3.40, 6.77)
• +Différence par rapport à la PR (IC à 95%) -2.77 (-5.37, -0.16) Valeur p = 0.0376*
• +Participants avec 0 saignement, n (%) 33 (39.8) 29 (34.9)
• +Saignements spontanés, traités
• +TSA, selon modèle (IC à 95%) 5.86 (3.54, 8.19) 3.78 (2.25, 5.31)
• +Différence par rapport à la PR (IC à 95%) -2.09 (-4.23, 0.06) Non-infériorité*
• +Saignements articulaires, traités
• +TSA, selon modèle (IC à 95%) 5.66 (3.33, 7.98) 4.13 (2.59, 5.67)
• +Différence par rapport à la PR (IC à 95%) -1.53 (-3.70, 0.64) Non-infériorité*
• +Total des saignements, traités et non traités
• +TSA, selon modèle (IC à 95%) 8.84 (5.97, 11.72) 5.97 (4.13, 7.81)
• +Différence par rapport à la PR (IC à 95%) -2.87 (-5.61, -0.12) Non-infériorité*
• +Saignements des articulations cibles, traités
• +TSA, selon modèle (IC à 95%) 3.36 (1.59, 5.14) 2.51 (1.25, 3.76)
• +Différence par rapport à la PR (IC à 95%) -0.86 (-2.41, 0.70) Non-infériorité*
• +*Critère rempli (non-infériorité/valeur p en cas de supériorité). ·Le critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% pour la différence) fixé dans le protocole était de 2.5 pour les saignements traités, les saignements spontanés et les saignements articulaires, ainsi que de 1.2 pour les saignements des articulations cibles et de 2.9 pour les saignements globaux. Si le critère de non-infériorité était rempli, la supériorité était ensuite testée et considérée comme établie si l'intervalle de confiance excluait zéro. ·La valeur p est utilisée pour l'analyse de supériorité. ·La moyenne estimée, la différence et les intervalles de confiance (IC) pour le TSA ont été obtenus au moyen d'un modèle de régression binomiale négative. ·Les définitions de saignements ont été ajustées d'après les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). ·Saignements traités = saignements traités par FVIII ou FIX. ·Saignements globaux = saignements traités et non traités par FVIII ou FIX. ·TSA = taux de saignements annualisés; IC = intervalle de confiance; PO = phase observationnelle; PTA = phase de traitement actif; PR = prophylaxie de routine.
• -In einer unterstützenden Analyse zeigte sich Hympavzi auch gegenüber einer Faktor-basierten Bedarfstherapie überlegen, bezogen auf die Anzahl der behandelten Blutungen, Spontanblutungen, Gelenkblutungen, aller Blutungen und Zielgelenkblutungen.
• -Interimsanalyse der Studie B7841007
• -In der offenen Verlängerungsstudie der Phase-3-Zulassungsstudie erhielten 87 Patienten bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang Marstacimab in den während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosen (d.h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich als subkutane Gabe). Die Erhaltung der Langzeitwirksamkeit (>12 Monate) wurde für Marstacimab gezeigt, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• -Es wurden deskriptive Analysen zur Bewertung der Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf durchgeführt. Der Modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen für die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Jährlichen Blutungsrate bei Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• -Endpunkt Zeitintervall
• -Erste 6 Monate der ATP (n = 116) Zweite 6 Monate der ATP (n = 112) B7841007* (n = 87)
• -Behandelte Blutungen
• -Mittlere ABR (95%-KI) 4.95 (3.67, 6.68) 3.25 (2.38, 4.42) 2.79 (1.90, 4.09)
• -Mediane ABR (IQR) 2.00 (0.00, 5.99) 1.91 (0.00, 4.09) 0.00 (0.00, 4.10)
• -*Patienten erhielten Hympavzi während der Studie B7841007 bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang. ·Geschätzter Mittelwert und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativen binominalen Regressionsmodell berechnet. ·Median und Interquartilbereich (IQR), 25. Perzentil bis 75. Perzentil, für die ABR stammen aus der deskriptiven Zusammenfassung. ·ABR = jährliche Blutungsrate (Annualized Bleeding Rate); KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilbereich (Interquartile Range); ATP = aktive Behandlungsphase (Active Treatment Phase, B7841005); n = Anzahl der Patienten mit verfügbaren Analysedaten für jedes Zeitintervall.
• +Une analyse complémentaire a également montré la supériorité d'Hympavzi sur un traitement à base de concentrés de facteurs de coagulation à la demande, que ce soit sur le nombre de saignements traités, de saignements spontanés, de saignements articulaires, de saignements globaux et de saignements des articulations cibles.
• +Analyse intermédiaire de l'étude B7841007
• +Dans l'extension ouverte de l'étude d'autorisation de phase 3, 87 patients ont reçu du marstacimab aux doses établies pendant la participation à l'étude B7841005 (à savoir, 150 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine) pendant une période supplémentaire maximale de 16 mois (moyenne de 7 mois). Le maintien de l'efficacité à long terme (>12 mois) a été démontré pour le marstacimab, et aucune nouvelle alerte de sécurité n'a été identifiée.
• +Des analyses descriptives ont été réalisées afin d'évaluer la prophylaxie par Hympavzi au fil du temps. Le Tableau 2 présente la moyenne selon modèle et d'autres résultats descriptifs pour le TSA des saignements traités.
• +Tableau 2. Taux de saignements annualisés avec une prophylaxie par Hympavzi au fil du temps chez des patients âgés de ≥12 ans sans inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX
• +Critère d'évaluation Intervalle de temps
• +6 premiers mois de la PTA (n = 116) 6 mois suivants de la PTA (n = 112) B7841007* (n = 87)
• +Saignements traités
• +TSA moyen (IC à 95%) 4.95 (3.67, 6.68) 3.25 (2.38, 4.42) 2.79 (1.90, 4.09)
• +TSA médian (IQR) 2.00 (0.00, 5.99) 1.91 (0.00, 4.09) 0.00 (0.00, 4.10)
• +*Durant l'étude B7841007, les patients ont reçu Hympavzi pendant une période supplémentaire maximale de 16 mois (moyenne de 7 mois). ·La moyenne estimée et les intervalles de confiance (IC) pour le TSA ont été obtenus au moyen d'un modèle de régression binomiale négative. ·La médiane et l'écart interquartile (IQR), ainsi que l'écart entre le 25e percentile et le 75e percentile pour le TSA ont été obtenus à partir de résultats descriptifs. ·TSA = taux de saignements annualisés; IC = intervalle de confiance; IQR = écart interquartile; PTA = phase de traitement actif (B7841005); n = nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles pour les analyses à chaque intervalle de temps.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Marstacimab behandelt werden, die Möglichkeit einer Immunreaktion. Der ermittelte Nachweis von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiedliche Assay-Methoden lassen keinen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADA in anderen Studien, einschliesslich zu Marstacimab, zu.
• -Während des 12-monatigen Behandlungszeitraums der Phase-3-Zulassungsstudie B7841005 entwickelten 23 der 116 Patienten (19.8%), die Marstacimab erhalten hatten und hinsichtlich ADA auswertbar waren, ADA. Bei 61% (14/23) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend und bei 39% (9/23) dauerhaft nachweisbar, das heisst die meisten Patienten hatten ein vorübergehendes ADA-Profil. Bei 22/23 (95.7%) der Patienten normalisierten sich die ADA-Titer bis zum Studienende. 6/116 (5.2%) der hinsichtlich ADA auswertbaren und mit Marstacimab behandelten Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (Neutralizing antibodies, NAbs). Diese waren bei allen Patienten nur vorübergehend nachweisbar, und bei Studienende wurde kein Patient positiv auf NAb getestet. Ãœber den Behandlungszeitraum von 12 Monaten wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschliesslich NAb, auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab beobachtet. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschliesslich NAb) mit dem von Patienten ohne ADA vergleichbar.
• -In der offenen Phase-3-Verlängerungsstudie wurde nur einer der 44 hinsichtlich ADA auswertbaren Patienten, die seit mindestens 6 Monaten Marstacimab erhielten, dauerhaft positiv auf ADA getestet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse bei gesunden Teilnehmenden und Hämophilie A- und B-Patienten sowie mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von 213 Teilnehmenden (150 Hämophilie-Patienten und 63 gesunde Teilnehmende) ermittelt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
• -Bei systemischer Exposition gegenüber Marstacimab zeigte das Arzneimittel eine nicht-lineare Pharmakokinetik, gemessen anhand der AUC und Cmax, die mehr als dosisproportional anstieg. Diese nichtlineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) und konzentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die sich manifestiert, wenn Marstacimab an den endothelialen TFPI bindet.
• -Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug etwa 4 bis 5 im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis, nach einer subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet, d.h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Ctal,ss, Cmax,ss und Cmittl.,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Marstacimab-Plasmakonzentrationen im Steady-State nach subkutanter Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)
• -Parameter Erwachsene Jugendliche
• -Ctal,ss (ng/ml) 13'700 (90.4%) 27'300 (53.2%)
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire est également possible chez les patients recevant du marstacimab. La mise en évidence théorique d'anticorps anti-médicament (AAM) dépend largement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. Différentes méthodes d'essai ne permettent pas d'opérer une comparaison pertinente de l'incidence des AAM dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des AAM dans d'autres études, y compris sur le marstacimab.
• +Pendant la période de traitement de 12 mois de l'étude d'autorisation de phase 3 B7841005, 23 des 116 patients (19.8%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des AAM. Les AAM étaient transitoires chez 61% (14/23) des patients présentant des AAM, et persistants chez 39% (9/23), ce qui révèle un profil transitoire des AAM chez la majorité des patients. Les taux d'AAM étaient revenus à la normale chez 22 patients sur 23 (95.7%) en fin d'étude. 6 des 116 patients (5.2%) traités par marstacimab et pour lesquels une évaluation des AAM était possible ont développé des anticorps neutralisants (AcN). Ceux-ci n'ont été détectables que temporairement chez tous les patients et aucun patient n'a été testé positif aux AcN en fin d'étude. Sur toute la durée de traitement de 12 mois, aucun effet cliniquement significatif des AAM, y compris des AcN, n'a été observé sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité du marstacimab. Globalement, le profil de sécurité du marstacimab était similaire entre les patients présentant des AAM (y compris AcN) et ceux qui n'en avaient pas.
• +Dans l'étude d'extension ouverte de phase 3, un seul des 44 patients pour lesquels une évaluation des AAM était possible et qui recevaient du marstacimab depuis au moins 6 mois a été testé positif en continu aux AAM.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du marstacimab a été déterminée à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des participants en bonne santé et des patients atteints d'hémophilie A et B, ainsi qu'à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 213 participants (150 patients atteints d'hémophilie et 63 participants en bonne santé) ayant reçu des doses hebdomadaires de marstacimab, par voie sous-cutanée (de 30 mg à 450 mg) ou intraveineuse (150 mg et 440 mg).
• +La pharmacocinétique du marstacimab a été non linéaire avec une exposition systémique au marstacimab, mesurée par l'ASC et la Cmax, augmentant de façon plus que proportionnelle à la dose. Ce comportement pharmacocinétique non linéaire est provoqué par une élimination du médicament médiée par la cible (target-mediated drug disposition, TMDD), et une élimination non linéaire du marstacimab dépendant de la concentration, qui se manifeste lorsque le marstacimab se lie au TFPI endothélial.
• +Le ratio d'accumulation moyen à l'état d'équilibre pour le marstacimab était d'environ 4 à 5 par rapport à l'exposition après la première dose suivant l'administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg et 300 mg. Les concentrations de marstacimab à l'état d'équilibre sont attendues après environ 60 jours, à savoir, à la 8e ou 9e dose sous-cutanée administrée une fois par semaine. Les moyennes de population des Cres,ss, Cmax,ss et Cmoy,ss pour la dose de 150 mg de marstacimab par voie sous-cutanée une fois par semaine chez l'adulte sont présentées dans le Tableau 3.
• +Tableau 3. Concentrations plasmatiques du marstacimab à l'état d'équilibre après une administration sous-cutanée hebdomadaire de 150 mg (avec une dose de charge de 300 mg par voie sous-cutanée)
• +Paramètre Adultes Adolescents
• +Cres,ss (ng/ml) 13'700 (90.4%) 27'300 (53.2%)
• -Cmittl.,ss (ng/ml) 16'500 (81.2%) 32'100 (49.5%)
• -·Datenangabe als arithmetisches Mittel (%VK). ·Ctal,ss = Tal-Plasmakonzentration im Steady-State; Cmax,ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State; Cmittl.,ss = mittlere Plasmakonzentration im Steady-State.
• +Cmoy,ss (ng/ml) 16'500 (81.2%) 32'100 (49.5%)
• +·Les données sont présentées sous forme de moyenne arithmétique (%CV). ·Cres,ss = concentration plasmatique résiduelle à l'état d'équilibre; Cmax,ss = concentration plasmatique maximum à l'état d'équilibre; Cmoy,ss = concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre.
• -Nach mehrmaliger subkutaner Gabe von Marstacimab an Hämophilie-Patienten lag die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax im Bereich von 23 bis 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetische Modellierung auf etwa 71% geschätzt. Es wurden keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Marstacimab bei Verabreichung in Arm, Oberschenkel oder Bauch festgestellt. Andere Verabreichungsorte wie zum Beispiel das Gesäss wurden in der populationspharmakokinetischen Modellierung nicht untersucht.
• +Après de multiples administrations sous-cutanées de marstacimab à des patients atteints d'hémophilie, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) était compris entre 23 et 59 heures. La biodisponibilité du marstacimab après administration sous-cutanée a été estimée à environ 71% par modélisation pharmacocinétique de la population. Aucune différence pertinente n'a été observée dans la biodisponibilité du marstacimab entre le bras, la cuisse et l'abdomen. Les autres sites d'administration, notamment le fessier, n'ont pas été étudiés dans la modélisation pharmacocinétique de la population.
• -Das Verteilungsvolumen von Marstacimab im Steady-State betrug bei Hämophilie-Patienten 8.6 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Metabolismus
• -Studien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderen therapeutischen monoklonalen Antikörpern wird davon ausgegangen, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert wird.
• -Elimination
• -Aufgrund des Molekulargewichts wird davon ausgegangen, dass Marstacimab nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass Marstacimab nach der Aufnahme ähnlich wie andere therapeutische mAbs primär durch proteolytische Katabolisierung eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird. Die Elimination von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht lineare Mechanismen. Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug die lineare Clearance etwa 0.019 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde auf etwa 16 bis 18 Tage sowohl bei Erwachsenen als auch Jugendlichen und für alle Dosisgruppen geschätzt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Körpergewicht, Altersgruppe, ethnische Herkunft und Hämophilie-Typ
• -Körpergewicht ist eine Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab. In der Populations-PK-Analyse war der errechnete Wert für die Marstacimab-AUCss bei Patienten mit einem Gewicht von 44.9 kg (5te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 2.4mal höher und bei Patienten mit einem Gewicht von 95.1 kg (95te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 0.34mal tiefer im Vergleich zu den durchschnittlichen AUCss beim mittleren Gewicht.
• -Die Clearance von Marstacimab (CL/F) war bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis <18 Jahren) um 29% niedriger als bei Erwachsenen (18 Jahre und älter), was im Wesentlichen auf Unterschiede im Gewicht zurückzuführen ist. Unterschiede in der gewichtsadaptierten CL/F sind minimal (3%). Die AUCss ist bei Jugendlichen etwa 2.5-mal höher als bei Erwachsenen.
• -Die ethnische Herkunft (Asiatisch versus Nicht-Asiatisch) und der Hämophilie-Typ wirkten sich in der Patientenpopulation nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Marstacimab aus.
• -Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren in den klinischen Studien war nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob Unterschiede hinsichtlich der Exposition bestehen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Marstacimab durchgeführt, da dies im Allgemeinen nicht als klinisch relevant für MAK betrachtet wird.
• -Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinische Studien hatten eine normale Leberfunktion (n = 135; Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (n = 15; Gesamtbilirubin 1× bis ≤1.5× ULN oder AST >ULN). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die renale Clearance wird für die Elimination von MAK aufgrund ihrer grossen Grösse und der ineffizienten glomerulären Filtration als nicht relevant erachtet. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die PK von Marstacimab durchgeführt.
• -Alle Patienten mit Hämophilie A und B der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 21; eGFR 60 bis 89 ml/min/1.73 m2). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich sicherheitspharmakologischer Endpunkte) und männlichen Fertilität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Genotoxizität, die Kanzerogenität und die embryo-fetale Entwicklungstoxizität von Marstacimab zu untersuchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht schütteln.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das Produkt kann aus der gekühlten Lagerung entnommen und in seiner Originalverpackung für einen einmaligen Zeitraum von maximal 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Produkt darf nach Entnahme nicht erneut gekühlt gelagert werden. Das Produkt muss vor Ablauf des Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur verwendet oder entsorgt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Produkt ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Nicht schütteln.
• -Für eine angenehmere Injektion kann das Produkt im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden.
• -Vor der Anwendung ist die Lösung visuell zu überprüfen. Hympavzi ist eine klare und farblose bis hellgelbe Lösung. Wenden Sie das Arzneimittel nicht an, wenn es trübe oder dunkelgelb ist oder Flocken oder Partikel enthält.
• -Eine umfassende Anleitung zur Vorbereitung und Verabreichung des Produkts wird in der Patienteninformation, Abschnitt «Gebrauchsanweisung», gegeben.
• -Hympavzi enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sind nicht verbrauchte Mengen zu entsorgen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du marstacimab à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'hémophilie était de 8.6 l d'après une analyse pharmacocinétique de la population.
• +Métabolisme
• +Aucune étude sur le métabolisme n'a été menée avec le marstacimab. De la même manière que d'autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, on part du principe que le marstacimab fait l'objet d'un catabolisme protéique.
• +Élimination
• +D'après son poids moléculaire, on part du principe que le marstacimab n'est pas éliminé par voie rénale. À l'instar des autres anticorps monoclonaux thérapeutiques, le marstacimab devrait, après assimilation, être principalement éliminé par catabolisme protéique. Par ailleurs, en s'appuyant sur le processus de TMDD, il est à attendre que le marstacimab soit également éliminé dans le cadre d'une clairance médiée par la cible, par la formation d'un complexe marstacimab/TFPI. Le marstacimab est éliminé par des mécanismes linéaires et non linéaires. Après de multiples injections sous-cutanées et d'après une analyse PK de population, l'élimination linéaire du marstacimab était d'environ 0.019 l/h. La demi-vie effective moyenne du marstacimab à l'état d'équilibre a été estimée à environ 16 à 18 jours pour les adultes et les adolescents et pour tous les groupes posologiques.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Poids corporel, tranche d'âge, origine ethnique et type d'hémophilie
• +Le poids corporel est une covariable décrivant la pharmacocinétique du marstacimab. Dans l'analyse PK de population, la valeur théorique pour l'ASCss était en moyenne 2.4 fois supérieure chez les patients dont le poids était de 44.9 kg (5e percentile de la population étudiée) et 0.34 fois inférieure chez les patients dont le poids était de 95.1 kg (95e percentile de la population étudiée) par rapport à l'ASCss moyenne pour un poids moyen.
• +La clairance du marstacimab (CL/F) a été 29% plus faible chez les adolescents (âgés de 12 à <18 ans) que chez les adultes (18 ans et plus), ce qui s'explique essentiellement par des différences de poids. Les différences dans la CL/F adaptée en fonction du poids sont minimes (3%). L'ASCss est environ 2.5 fois plus élevée chez les adolescents que chez les adultes.
• +L'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et le type d'hémophilie n'ont pas eu un impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du marstacimab dans la population de patients.
• +Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques n'était pas suffisant pour déterminer s'il existait des différences d'exposition.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du marstacimab, dans la mesure où cela n'est généralement pas considéré comme cliniquement pertinent pour les AcM.
• +Tous les patients atteints d'hémophilie A et B inclus dans les études cliniques avaient une fonction hépatique normale (n = 135; bilirubine totale et ASAT ≤LSN) ou une insuffisance hépatique légère (n = 15; bilirubine totale >1× à ≤1.5× LSN ou ASAT >LSN). Une insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance rénale est considérée comme non pertinente pour l'élimination des AcM en raison de leur grande taille et d'une filtration glomérulaire inefficace. Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur la PK du marstacimab.
• +Tous les patients atteints d'hémophilie A et B de l'analyse pharmacocinétique de population avaient une fonction rénale normale (n = 129; DFGe ≥90 ml/min/1.73 m2) ou une insuffisance rénale légère (n = 21; DFGe de 60 à 89 ml/min/1.73 m2). Une insuffisance rénale légère n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du marstacimab. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du marstacimab chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues d'études sur la toxicité en administration répétée (y compris les critères d'évaluation de pharmacologie de sécurité) et la fertilité masculine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.
• +Aucune étude n'a été menée pour évaluer les risques de génotoxicité, de cancérogénicité, et la toxicité du marstacimab sur le développement embryo-fÅ“tal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas agiter.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Le médicament peut être sorti de son lieu de stockage réfrigéré et conservé dans son emballage d'origine pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). Après en avoir été sorti, le médicament ne doit pas être remis dans son lieu de stockage réfrigéré. Le médicament doit être utilisé ou éliminé avant la fin de la période de conservation à température ambiante.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le médicament est destiné exclusivement à un usage unique.
• +Ne pas agiter.
• +Pour une injection plus confortable, il est possible de laisser le médicament se réchauffer à température ambiante dans son carton et à l'abri de la lumière directe du soleil pendant environ 15 à 30 minutes.
• +Inspecter visuellement la solution avant utilisation. Hympavzi est une solution transparente et incolore à jaune clair. N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez qu'il est trouble ou jaune foncé, ou s'il contient des flocons ou des particules.
• +Les instructions complètes pour la préparation et l'administration du médicament sont détaillées dans l'information destinée au patient, à la rubrique «Mode d'emploi».
• +Hympavzi ne contient pas de conservateur. Par conséquent, tout produit restant non utilisé doit être éliminé.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Fertigpen mit 150 mg/1 ml [A].
• -Jeder Karton enthält einen Einzeldosis-Fertigpen. Die Spritze im Pen besteht aus Glas (Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einer eingesetzten Edelstahlnadel, 27 Gauge, ½ Zoll, mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage contenant 1 stylo prérempli de 150 mg/1 ml [A].
• +Chaque emballage contient un stylo prérempli à dose unique. La seringue à l'intérieur du stylo est en verre (de type I) avec un bouchon de piston (élastomère chlorobutyle) et une aiguille insérée en acier inoxydable de ½ pouce et 27 G, équipée d'une protection d'aiguille (élastomère thermoplastique).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2024.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2024.