• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Paracetamol; Ibuprofen (als Ibuprofen-Natrium-Dihydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Cysteinhydrochlorid-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Mannitol, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid-Lösung (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
• -42,43 mg Natrium pro 100 mL (0,4243 mg/mL). Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Paracétamol; Ibuprofène (sous forme d’ibuprofène sodique dihydraté).
• +Excipients
• +Chlorhydrate de cystéine monohydraté, phosphate disodique dihydraté, mannitol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.
• +Excipient à effet notoire :
• +Sodium 42,43 mg pour 100 mL (0,4243 mg/mL). Voir «Mises en garde et précautions».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Comboval wird angewendet bei Erwachsenen zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung akuter mässig starker Schmerzen, wenn eine intravenöse Anwendung als klinisch erforderlich erachtet wird und/oder wenn andere Arten der Anwendung nicht möglich sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Zur intravenösen und nur kurzzeitigen Anwendung für maximal 2 Tage bestimmt. Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Erwachsene (Körpergewicht > 50 kg)
• -Den Inhalt einer Durchstechflasche (100 ml) von Comboval als 15-minütige Infusion, falls notwendig, alle 6 Stunden, verabreichen. Eine Tagesgesamtdosis von 4 Durchstechflaschen (400 ml) darf nicht überschritten werden, was 4.000 mg (4 g) Paracetamol und 1200 mg Ibuprofen entspricht.
• -Erwachsene (Körpergewicht ≤ 50 kg)
• -Bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50 kg oder weniger richtet sich die Dosis nach dem Gewicht. Die Dosierung beträgt 1,5 ml/kg als 15-minütige Infusion, falls notwendig, alle
• -6 Stunden. Dies entspricht einer maximalen Einzeldosis von 75 ml (restliche Infusionslösung der Durchstechflasche ist zu verwerfen) und einer Tagesgesamtdosis von 3000 mg (3 g) Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Comboval ist bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte die Dosiswahl mit Vorsicht erfolgen und in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, da diese Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion aufweisen, an Begleiterkrankungen leiden oder eine Begleitmedikation erhalten.
• -Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Folgen von Nebenwirkungen. Falls ein NSAR für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet werden. Die Behandlung sollte in regelmässigen Abständen überprüft werden und abgebrochen werden, wenn kein Nutzen gesehen wird oder eine Unverträglichkeit auftritt. Der Patient sollte während der NSAR-Therapie regelmässig auf gastrointestinale Blutungen überwacht werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Ibuprofen mit Vorsicht dosiert werden. Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
• -Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis reduziert werden. Die Dosis sollte so niedrig wie möglich gehalten werden und über den kürzest möglichen Zeitraum, erforderlich zur Symptomkontrolle, angewendet werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden (siehe "Kontraindikationen", "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zum Leberversagen und zum Tod führen. Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Hepatotoxizität, wie hepatozellulärer Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Malnutrition (niedrige Glutathionreserven in der Leber) oder bei Dehydratation sollte eine Tagesgesamtdosis von 2000 mg (2 g) Paracetamol nicht überschritten werden.
• -Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen"). Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, oder mit abnormalen Leberfunktionswerten sollte im Hinblick auf die Entwicklung einer schwereren Leberreaktion unter Therapie mit Ibuprofen beurteilt werden, und Comboval sollte abgesetzt werden. Wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Comboval abgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Comboval sollte als 15-minütige intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Um die Lösung zu entnehmen, den Stopfen an der speziell markierten Stelle mit einer 0,8-mm- Kanüle (21-Gauge-Kanüle) senkrecht durchstechen.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg, bei denen keine volle Durchstechflasche (100 ml) benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
• -Wie bei allen Infusionslösungen in Glas-Durchstechflaschen sollte die Verabreichung – unabhängig von der Art der Infusion – insbesondere gegen Ende der Infusion engmaschig überwacht werden. Diese Ãœberwachung gegen Ende der Infusion gilt insbesondere für zentralvenöse Infusionen, um eine Luftembolie zu vermeiden.
• -Kontraindikationen
• -Die Anwendung dieses Arzneimittels ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Paracetamol, Ibuprofen, andere NSAR oder einen genannten sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»);
• -·bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV);
• -·bei Patienten mit aktivem Alkoholismus, da ein chronischer übermässiger Alkoholkonsum die Patienten für Hepatotoxizität prädisponieren kann (aufgrund der Paracetamol- Komponente);
• -·bei Patienten, bei denen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind;
• -·bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR;
• -·bei Patienten mit bestehenden oder wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);
• -·bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen");
• -·bei Patienten mit einer zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutung;
• -·bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen und Erkrankungen, die die Blutungsneigung erhöhen;
• -·schwere Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme);
• -·während des dritten Schwangerschaftsdrittels (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
• -·bei Patienten unter 18 Jahren;
• -·Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 2 Tage wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Comboval mit NSAR, einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden.
• -Um das Risiko einer Ãœberdosierung zu vermeiden,
• -·ist zu überprüfen, dass andere Arzneimittel kein Paracetamol enthalten,
• -·sind die empfohlenen maximalen Dosen einzuhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
• -Klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist.
• -Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass Ibuprofen in niedrigen Dosen (z. B. ≤1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert ist.
• -Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestehender ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollte Ibuprofen nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet und hohe Dosen
• -(2400 mg/Tag) vermieden werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zum Leberversagen und zum Tod führen. Darüber hinaus sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung sowie bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol in regelmässigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen").
• -Schwere Leberreaktionen, einschliesslich Ikterus und Fälle von Hepatitis mit tödlichem Ausgang, wurden, wenngleich selten, unter Ibuprofen wie auch unter anderen NSAR, berichtet. Wenn abnormale Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Ibuprofen abgesetzt werden. Beide Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol, haben Berichten zufolge Hepatotoxizität und sogar Leberversagen verursacht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosierungsanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko einer Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktionsstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAR haben, Berichte zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Nierenversagen. Eine durch Ibuprofen verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die Diuretika oder ACE-Hemmer anwenden, und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von NSAR zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollten die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktionswerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen").
• -Kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, Entzündungshemmern und Thiaziddiuretika
• -Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-hemmenden Arzneimittels (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonist), eines Entzündungshemmers (NSAR oder COX-2-Hemmer) und eines Thiaziddiuretikums erhöht das Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Darin eingeschlossen ist die Anwendung in Festdosis-Kombinationspräparate, die mehr als eine Wirkstoffklasse enthalten. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel sollte mit einer verstärkten Kontrolle des Serumkreatinins einhergehen, insbesondere bei Einleitung der Kombinationstherapie. Die Kombination von Arzneimitteln dieser drei Klassen sollte insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung vorsichtig erfolgen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Verminderung der empfohlenen Dosierung ist nicht erforderlich. Hinsichtlich der Anwendung von Ibuprofen ist allerdings Vorsicht geboten, da es bei Erwachsenen über 65 Jahren nicht ohne Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen angewendet werden sollte, weil das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Herzinsuffizienz, gastrointestinale Ulzeration und Nierenfunktionsstörung, erhöht ist.
• -Hämatologische Effekte
• -In seltenen Fällen wurde über Blutdyskrasien berichtet. Bei Patienten, die langfristig mit Ibuprofen behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden.
• -Anaphylaktoide Reaktionen
• -Als Standardpraxis während einer intravenösen Infusion wird eine engmaschige Ãœberwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Infusion, um eine etwaige anaphylaktische Reaktion gegen die Wirkstoffe oder die sonstigen Bestandteile zu erkennen.
• -Schwere akute Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion nach Anwendung von Comboval muss die Therapie abgebrochen werden und eine symptomatische Behandlung begonnen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Massnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.
• -Gerinnungsstörungen
• -Wie andere NSAR kann Ibuprofen die Thrombozytenaggregation hemmen. Bei gesunden Personen hat sich gezeigt, dass Ibuprofen die Blutungszeit verlängert (jedoch innerhalb des Normbereichs). Da diese Verlängerung der Blutungszeit bei Patienten mit bestehenden Hämostasestörungen erheblich sein kann, sollten Ibuprofen-haltige Präparate bei Patienten mit endogenen Gerinnungsstörungen und Patienten unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Gerinnungsstörungen oder Patienten, die sich einer Operation unterziehen, sollten überwacht werden. Eine besondere medizinische Ãœberwachung ist bei Anwendung bei Patienten unmittelbar nach einem grösseren chirurgischen Eingriff erforderlich.
• -Gastrointestinale Ereignisse
• -Gastrointestinale (GI) Blutung, Ulzeration oder Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet und traten zu allen Behandlungszeitpunkten mit oder ohne Warnsymptome bzw. schwerwiegende GI-Ereignisse in der Anamnese auf.
• -Das Risiko von GI-Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe "Kontraindikationen"), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.
• -Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) in Betracht gezogen werden (siehe unten und "Interaktionen"). Patienten mit GI-Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (vor allem GI-Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe "Interaktionen").
• -Aufgrund der Ibuprofen-Komponente sollte Comboval bei Patienten mit GI-Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sowie bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Dieses Arzneimittel ist bei Hinweisen auf eine gastrointestinale Blutung oder Ulzeration abzusetzen.
• -Hypertonie
• -NSAR können zum Neuauftreten von Hypertonie führen oder eine vorbestehende Hypertonie verschlimmern, und Patienten, die Antihypertensiva zusammen mit NSAR einnehmen, sprechen möglicherweise schlechter auf Antihypertensiva an. NSAR sollten bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht verordnet werden. Der Blutdruck sollte während der Einleitung der NSAR-Therapie engmaschig und danach in regelmässigen Abständen überwacht werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von NSAR Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme beobachtet, weshalb bei Patienten mit Flüssigkeitseinlagerung oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten ist.
• -Schwere Hautreaktionen
• -NSAR können in sehr seltenen Fällen schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen verursachen, wie z. B. exfoliative Dermatitis, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson- Syndrom (SJS), die auch tödlich verlaufen und ohne Warnzeichen auftreten können. Im Zusammenhang mit Ibuprofen-haltigen Präparaten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Das höchste Risiko für diese Reaktionen scheint am Anfang der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftrat.
• -Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Ãœberempfindlichkeit ihren Arzt aufzusuchen.
• -In Ausnahmefällen kann es zu einem Auftreten von schweren Hautinfektionen und Weichteilkomplikationen während einer Varizelleninfektion kommen. Bis jetzt konnte die Beteiligung von NSAR an einer Verschlimmerung dieser Infektionen nicht ausgeschlossen werden. Es ist daher empfehlenswert, die Anwendung von Comboval bei Vorliegen einer Varizellen-Infektion zu vermeiden.
• -Vorbestehendes Asthma
• -Ibuprofen-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nicht und bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ophthalmologische Effekte
• -Unter NSAR wurden ophthalmologische Nebenwirkungen beobachtet, deshalb sollten Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln Sehstörungen auftreten, augenärztlich untersucht werden.
• -Aseptische Meningitis
• -Unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln wurde aseptische Meningitis nur in seltenen Fällen, zumeist, jedoch nicht immer, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder anderen Bindegewebserkrankungen berichtet.
• -Potenzielle Beeinflussung von Laborwerten
• -Bei Verwendung der gängigen Analysesysteme werden Laborwerte nicht durch Paracetamol beeinflusst. Allerdings besteht, wie unten beschrieben, bei bestimmten Laborverfahren die Möglichkeit einer Beeinflussung:
• -Urinanalyse
• -Paracetamol in therapeutischen Dosen kann die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) beeinflussen und falsch-positive Ergebnisse erzeugen. Falsche Werte können vermieden, indem die Anwendung von Paracetamol einige Stunden vor und während der Urinsammlung ausgesetzt wird.
• -Maskierung der Symptome der zugrundeliegenden Infektionen
• -Comboval kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Comboval zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Ãœberwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.
• -Längerdauernde Anwendung von Analgetika
• -Bei längerdauernder Anwendung von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch Erhöhung der Dosis des Arzneimittels behandelt werden dürfen.
• -Flucloxacillin
• -Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Ãœberwachung, einschliesslich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen.
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen
• -Manches deutet darauf hin, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, durch eine Wirkung auf die Ovulation die weibliche Fertilität beeinträchtigen können. Dies ist nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• -Ibuprofen sollte bei Patienten mit angeborener Störung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie) nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
• -Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Konsum von Alkohol, Wirkstoff-bedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.
• -Vorsicht ist bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen geboten, da sich diese verschlimmern könnten:
• -·Bei Patienten, die auf andere Substanzen allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen besteht.
• -·Bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika- Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.
• -Paracetamol ist mit Vorsicht zu verwenden bei:
• -- Anorexie, Bulimie oder Kachexie, chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion).
• -- Dehydrierung, Hypovolämie.
• -Bei Patienten mit erschöpftem Glutathion Status wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält 42,43 mg Natrium pro 100-mL-Flasche, entsprechend 2,12% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Dieses Arzneimittel sollte ausser auf ärztliche Anweisung nicht zusammen mit Paracetamol-, Ibuprofen-, Acetylsalicylsäure- und Salicylat-haltigen Arzneimitteln oder mit anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAR) angewendet werden.
• -Ibuprofen:
• -Wie bei anderen Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln sollten die folgenden Kombinationen mit Comboval vermieden werden:
• -·Dicumarolgruppe: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken. Experimentelle Studien zeigen, dass Ibuprofen die Wirkungen von Warfarin auf die Blutungszeiten verstärkt. NSAR und Substanzen der Dicumarolgruppe werden durch das gleiche Enzym CYP2C9 metabolisiert.
• -·Thrombozytenaggregationshemmer: NSAR sollten aufgrund der additiven Hemmung der Thrombozytenfunktion nicht mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin kombiniert werden (siehe unten).
• -·Methotrexat: NSAR hemmen die tubuläre Sekretion von Methotrexat, und es können bestimmte metabolische Wechselwirkungen auftreten, die in einer verminderten Clearance von Methotrexat resultieren. Das Risiko einer potenziellen Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat sollte auch bei einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung beachtet werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Im Fall einer Kombinationsbehandlung ist die Nierenfunktion zu überwachen. Vorsicht ist geboten, wenn innerhalb von 24 Stunden ein NSAR und Methotrexat angewendet werden, da die Methotrexat-Spiegel im Plasma und dementsprechend auch die Toxizität ansteigen können. Daher sollten während einer hoch dosierten Methotrexat-Behandlung grundsätzlich keine NSAR verordnet werden.
• -·Acetylsalicylsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen und Acetylsalicylsäure wird im Allgemeinen aufgrund des Potenzials für vermehrte Nebenwirkungen nicht empfohlen. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Obwohl in Bezug auf die Ãœbertragung dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Lithium: Ibuprofen vermindert die renale Clearance von Lithium, weshalb die Lithium- Spiegel im Serum als Folge ansteigen können. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Lithium-Spiegel im Serum kann engmaschig kontrolliert und die Lithium- Dosis ggf. reduziert werden.
• -·Herzglykoside: NSAR können eine Herzinsuffizienz verschlimmern, die glomeruläre Filtration vermindern und die Spiegel von Herzglykosiden (z. B. Digoxin) im Plasma erhöhen.
• -·Mifepriston: Aufgrund der Antiprostaglandin-Eigenschaften nichtsteroidaler Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) einschliesslich Acetylsalicylsäure ist theoretisch eine verminderte Wirksamkeit des Arzneimittels möglich. Begrenzte Evidenz weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von NSAR am Tag der Prostaglandin-Anwendung keinen ungünstigen Einfluss auf die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilität besitzt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht vermindert.
• -·ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. dehydrierten und/oder älteren Patienten) besteht ein erhöhtes Risiko eines in der Regel reversiblen akuten Nierenversagens, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und NSAR, einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, erfolgt. Daher sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung der Kombinationsbehandlung und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -·Betablocker: NSAR wirken dem antihypertensiven Effekt von Betablockern entgegen.
• -·Sulfonylharnstoffe: Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden und Ibuprofen erhalten, wurde in seltenen Fällen über Hypoglykämie berichtet.
• -·Zidovudin: Bei HIV-positiven Patienten mit Hämophilie, die eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen erhalten, gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Hämarthrosen und Hämatomen.
• -·Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentellen Daten weisen darauf hin, dass NSAR das mit Chinolon-Antibiotika verbundene Risiko von Krampfanfällen erhöhen können. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Chinolone einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Krampfanfällen.
• -·Thiazide, thiazidartige Präparate und Schleifendiuretika: NSAR können dem diuretischen Effekt von Furosemid und Bumetanid entgegenwirken, möglicherweise durch Hemmung der Prostaglandinsynthese. Sie können auch die antihypertensive Wirkung von Thiaziden vermindern.
• -·Kaliumsparende Diuretika: Eine gleichzeitige Anwendung kann zu Hyperkaliämie führen.
• -·Aminoglykoside: NSAR können die Ausscheidung von Aminoglykosiden vermindern.
• -·Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): SSRI und NSAR sind beide mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, z. B. im Gastrointestinaltrakt. Im Fall einer Kombinationstherapie steigt dieses Risiko noch weiter. Der Mechanismus könnte mit der verminderten Serotonin-Aufnahme in den Thrombozyten zusammenhängen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -·Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend muss bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• -·Captopril: Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Ibuprofen dem Effekt von Captopril auf die Natriumausscheidung entgegenwirkt.
• -·Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Tacrolimus wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhöhen kann. Dementsprechend sollte bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
• -·Kortikosteroide: Die gleichzeitige Anwendung führt zu einem erhöhten Risiko von gastrointestinaler Ulzeration oder Blutung.
• -·CYP2C9-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und CYP2C9- Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Ibuprofen (CYP2C9-Substrat) erhöhen. In einer Studie mit Voriconazol und Fluconazol (CYP2C9-Inhibitoren) wurde eine um etwa 80 bis 100 % erhöhte Exposition gegenüber S (+) -Ibuprofen gezeigt. Eine Reduktion der Ibuprofen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig potente CYP2C9- Inhibitoren angewendet werden, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen zusammen mit entweder Voriconazol oder Fluconazol verabreicht werden.
• -·Phenytoin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ibuprofen können die Phenytoin-Spiegel im Plasma erhöht sein und deswegen kann das Toxizitätsrisiko steigen.
• -·Probenecid und Sulfinpyrazon: Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, können die Ausscheidung von Ibuprofen verzögern.
• -·Pflanzliche Extrakte: Ginkgo biloba kann das Blutungsrisiko von NSAR verstärken.
• -Paracetamol:
• -·Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure, wodurch sich die Clearance von Paracetamol annähernd um den Faktor 2 vermindert. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid einnehmen, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.
• -·In pharmakokinetischen Studien führten enzyminduzierende Arzneimittel wie z. B. bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) zu einer verminderten AUC von Paracetamol im Plasma auf etwa 60 %. Andere Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften (d. h. Rifampicin, Hypericum) könnten auch zu verminderten Konzentrationen von Paracetamol führen. Darüber hinaus ist das Risiko eines Leberschadens während einer Behandlung mit der maximal empfohlenen Dosis von Paracetamol wahrscheinlich höher bei Patienten, die mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden.
• -·Zidovudin kann sich auf die Metabolisierung von Paracetamol auswirken und umgekehrt, möglicherweise dadurch die Toxizität beider Wirkstoffe verstärken.
• -·Die Dosierung von Antikoagulanzien (Warfarin) erfordert möglicherweise eine Reduzierung, wenn Paracetamol und Antikoagulanzien über längere Zeit eingenommen werden.
• -·Bei Patienten, die Isoniazid allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Tuberkulose erhalten haben, wurde unter therapeutischen Dosen oder moderaten Ãœberdosierungen von Paracetamol eine schwere Hepatotoxizität berichtet.
• -·Paracetamol kann die Pharmakokinetik von Chloramphenicol beeinflussen. Wenn Paracetamol mit einer Chloramphenicol-Injektionsbehandlung kombiniert wird, ist eine Ãœberwachung der Chloramphenicol-Spiegel im Plasma empfohlen.
• -·Ethylalkohol verstärkt die Toxizität von Paracetamol, möglicherweise indem es die hepatische Bildung von hepatotoxischen Paracetamol-Abbauprodukten induziert.
• -·Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (HAGMA) in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Auswirkungen auf Laboruntersuchungen
• -Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure und die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor. Aufgrund der Ibuprofen-Komponente ist Comboval im dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe unten).
• -Ibuprofen
• -Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko kardiovaskulärer Fehlbildungen erhöhte sich von weniger als 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.
• -Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthese-Hemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthese-Hemmer erhielten.
• -Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Comboval ein durch eine fötale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit sollte Comboval während des 1. und 2. Schwangerschaftsdrittels nicht gegeben werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig. Falls Comboval von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn es während des 1. und 2. Schwangerschaftsdrittels angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Anwendung von Comboval ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Ãœberwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Comboval sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.
• -Während des dritten Schwangerschaftsdrittels können alle Prostaglandinsynthese-Hemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -·kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörung (siehe oben);
• -die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• -Folglich ist Comboval während des dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten").
• -Paracetamol
• -Eine grosse Datenmenge zur Anwendung von Paracetamol bei Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildung verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur neurologischen Entwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Paracetamol geht in die Muttermilch über, jedoch nicht einer klinisch signifikanten Menge, und gemäss den vorliegenden veröffentlichten Daten stellt das Stillen keine Kontraindikation dar, solange die empfohlene Dosierung nicht überschritten wird.
• -Ibuprofen und seine Metaboliten können in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergehen. Für therapeutische Dosen während einer Kurzzeit-Behandlung erscheint ein Einfluss auf den Säugling unwahrscheinlich.
• -Angesichts der oben genannten Befunde ist es bei kurzzeitiger Behandlung mit der für dieses Arzneimittel empfohlenen Dosis nicht erforderlich, das Stillen zu unterbrechen.
• -Fertilität
• -Die Anwendung des Arzneimittels kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird für Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nach der Einnahme von NSAR können Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit und Sehstörungen auftreten. Die davon betroffenen Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien mit Comboval und Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150 mg Filmtabletten haben keine Anhaltspunkte für andere Nebenwirkungen ergeben als unter Paracetamol allein oder Ibuprofen allein.
• -Die Nebenwirkungen werden nachfolgend unter Verwendung der MedDRA bevorzugten Bezeichnung nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben:
• -Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten
• -(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR wurde eine Exazerbation infektionsbedingter Entzündungen beschrieben (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasziitis).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit. Wenngleich kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen wurde, wurde unter der Therapie mit dem Arzneimittel über Blutungsepisoden (z. B. Epistaxis, Menorrhagie) berichtet.
• -Sehr selten: Störungen der Hämatopoese (Agranulozytose, Anämie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura) wurden nach der Anwendung von Ibuprofen berichtet, standen jedoch nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit dem Arzneimittel.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Es wurden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Hautausschlag und Kreuzsensitivität mit Sympathomimetika, berichtet.
• -Gelegentlich: Andere allergische Reaktionen wurden berichtet, jedoch wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen: Serumkrankheit, Lupus-erythematodes-Syndrom, Vaskulitis in Form von Purpura Schönlein-Henoch, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Im Fall einer metabolischen Azidose ist die Kausalität unsicher, da mehr als ein Arzneimittel eingenommen wurde. Der Fall von metabolischer Azidose trat nach Einnahme von 75 Gramm Paracetamol, 1,95 Gramm Acetylsalicylsäure und einer geringen Menge eines flüssigen Haushaltsreinigers auf. Der Patient hatte zudem eine Vorgeschichte mit Konvulsionen, die nach Bericht der Autoren zu einem erhöhten Laktatspiegel, einem Anhaltspunkt für metabolische Azidose, beigetragen haben könnten.
• -Die metabolischen Nebenwirkungen umfassten Hypokaliämie. Metabolische Nebenwirkungen, einschliesslich metabolischer Azidose, wurden nach einer massiven Ãœberdosierung von Paracetamol berichtet.
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, hypoglykämische Reaktion.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität.
• -Gelegentlich: Depression, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, emotionale Labilität, Somnolenz, aseptische Meningitis mit Fieber und Koma.
• -Selten: Parästhesie, Halluzinationen, abnorme Träume.
• -Sehr selten: Paradoxe Stimulation, Optikusneuritis, psychomotorische Störung, extrapyramidale Effekte, Tremor und Konvulsionen.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Amblyopie (verschwommenes Sehen und/oder verminderte Sehkraft, Gesichtsfeldausfälle und/oder Veränderungen der Farbwahrnehmung) sind aufgetreten, haben sich jedoch nach Beendigung der Therapie gewöhnlich zurückgebildet. Patienten mit Augenbeschwerden sollten augenärztlich untersucht werden, wobei auch das zentrale Gesichtsfeld zu prüfen ist.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Sehr selten: Vertigo.
• -Häufig: Tinnitus (unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Ödem, Flüssigkeitseinlagerung; Flüssigkeitseinlagerungen gehen nach Absetzen des Arzneimittels im Allgemeinen sofort zurück.
• -Sehr selten: Palpitationen; Tachykardie; Arrhythmie und andere Herzrhythmusstörungen wurden beschrieben. Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden in Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Verdickte Atemwegssekrete. Bei Kindern, die sich einer Tonsillektomie unterzogen haben, wurde Stridor berichtet. Ãœber Hypoxämie wurde berichtet.
• -Sehr selten: Reaktivität der Atemwege, einschliesslich Asthma, Asthma-Exazerbationen, Bronchospasmus und Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Ãœbelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Flatulenz, Obstipation, leichter Blutverlust aus dem Gastrointestinaltrakt, der in Ausnahmefällen Anämie verursachen kann.
• -Gelegentlich: Peptische/gastrointestinale Ulzera, Perforation oder gastrointestinale Blutung mit den Symptomen Meläna und Hämatemesis, besonders bei älteren Patienten, mitunter mit tödlichem Verlauf. Ulzerierende Stomatitis und Exazerbation von Colitis und Morbus Crohn wurden nach Verabreichung berichtet. Seltener wurde Gastritis beobachtet und Pankreatitis berichtet. Säurebedingte peptische Erkrankung wurde berichtet.
• -Sehr selten: Ösophagitis, Bildung diaphragmaartiger Darmstrikturen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Leberschaden, vor allem bei Langzeittherapie, Leberversagen. Leberfunktionsstörung, Hepatitis und Ikterus. Bei Ãœberdosierung kann Paracetamol akutes Leberversagen, Leberinsuffizienz, Lebernekrose und Leberschädigung verursachen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag (einschliesslich makulopapulöser Typ), Pruritus.
• -Sehr selten: Alopezie. Hyperhidrose, Purpura und Photosensitivität. Exfoliative Dermatitis. Bullöse Reaktionen, einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse. Es wurden sehr seltene Fälle schwerwiegender Hautreaktionen berichtet. In Ausnahmefällen kann es zu einem Auftreten von schwere Hautinfektionen und Weichteilkomplikationen während einer Varizelleninfektion kommen.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Harnretention.
• -Selten: Nierengewebsschädigung (Papillennekrosen), insbesondere unter Langzeittherapie.
• -Sehr selten: Nephrotoxizität verschiedener Formen, einschliesslich interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom sowie akute und chronische Niereninsuffizienz.
• -Renale Nebenwirkungen werden zumeist nach Ãœberdosierung, chronischem Missbrauch (oft mehrerer Schmerzmittel) oder im Zusammenhang mit Paracetamol-bedingter Hepatotoxizität beobachtet.
• -Akute tubuläre Nekrose tritt zumeist im Zusammenhang mit Leberinsuffizienz auf, wurde jedoch in seltenen Fällen auch als Einzelbefund beobachtet. Eine mögliche Erhöhung des Risikos für Nierenzellkarzinom wurde ebenfalls mit der Langzeitanwendung von Paracetamol in Verbindung gebracht.
• -Eine Fallkontrollstudie zu Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wies darauf hin, dass die Langzeitanwendung von Paracetamol das Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz signifikant erhöhen kann, vor allem bei Patienten, die mehr als 1000 mg täglich anwenden.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Fieber.
• -Sehr selten: Erschöpfung und Unwohlsein.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Es wurde über postoperative Blutung nach Tonsillektomie berichtet.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht und abnormale Leberfunktionswerte unter Paracetamol.
• -Blutkreatinin erhöht und Blutharnstoff erhöht.
• -Gelegentlich: Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Hämoglobin verringert und Thrombozytenzahl erhöht.
• -Selten: erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Blut.
• -Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Paracetamol
• -Bei Ãœberdosierung von Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung bis hin zum Leberversagen kommen. Symptome einer Ãœberdosierung von Paracetamol innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Abdominalschmerzen. Leberschädigung kann sich 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme äussern. Es können Störungen des Glucosestoffwechsels und metabolische Azidose auftreten. Bei schwerer Vergiftung kann Leberinsuffizienz zu Enzephalopathie, Koma und Tod progredieren. Akute Niereninsuffizienz mit akuter tubulärer Nekrose kann sich ohne schwere Leberschädigung entwickeln. Es wurden Herzrhythmusstörungen berichtet. Eine Leberschädigung ist bei Erwachsenen möglich, die 10 g Paracetamol oder mehr eingenommen haben, was auf erhebliche Mengen eines toxischen Metaboliten zurückzuführen ist.
• -Ibuprofen
• -Zu den Symptomen zählen Ãœbelkeit, Abdominalschmerzen und Erbrechen, Schwindel, Konvulsionen und selten Bewusstseinsverlust. Klinische Anzeichen, die infolge einer Ãœberdosierung von Ibuprofen auftreten können, sind zentralnervöse Depression und Atemdepression.
• -Bei schwerwiegender Vergiftung kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.
• -Behandlung
• -Paracetamol
• -Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Ãœberdosierung von Paracetamol entscheidend, auch wenn keine offenkundigen Symptome vorliegen, da Risiken einer Leberschädigung bestehen, die sich erst nach einigen Stunden oder sogar Tagen zeigt. Bei jedem Patienten, der innerhalb der letzten 4 Stunden 7,5 g Paracetamol oder mehr eingenommen hat, ist eine unverzügliche medizinische Behandlung angezeigt. Eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Zur Reversion der Leberschädigung sollte schnellstmöglich eine spezielle Therapie mit einem Antidot wie z. B. Acetylcystein (intravenös) oder Methionin (oral) eingeleitet werden.
• -Acetylcystein ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach Einnahme der Ãœberdosis verabreicht wird, die Wirkung nimmt im Laufe von 8 bis 16 Stunden kontinuierlich ab. Bisher wurde generell angenommen, dass eine Einleitung der Behandlung später als 15 Stunden nach der Ãœberdosis keinen Nutzen bringen und möglicherweise das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie erhöht. Allerdings hat sich inzwischen gezeigt, dass eine späte Verabreichung sicher ist, und Studien mit Patienten, die bis zu 36 Stunden nach Einnahme behandelt wurden, weisen darauf hin, dass auch nach 15 Stunden noch günstige Ergebnisse erzielt werden können.
• -Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Acetylcystein bei Patienten, die bereits ein fulminantes Leberversagen entwickelt haben, die Morbidität und Mortalität senkt.
• -Eine Anfangsdosis von 150 mg/kg Acetylcystein in 200 ml 5%iger Glucose wird über 15 Minuten intravenös appliziert, danach erfolgt eine i.v.-Infusion von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glucose über 4 Stunden, und schliesslich werden 100 mg/kg in 1 Liter 5 %iger Glucose über einen Zeitraum von 16 Stunden infundiert. Bei Kindern sollte die Menge der i.v.-Lösungen angepasst werden Methionin wird in Dosen von 2,5 g alle 4 Stunden bis zu 10 g oral verabreicht. Die Behandlung mit Methionin muss innerhalb von 10 Stunden nach Einnahme von Paracetamol eingeleitet werden.
• -Andernfalls ist sie unwirksam und kann eine Leberschädigung verschlimmern.
• -Schwerwiegende Symptome treten möglicherweise erst 4 oder 5 Tage nach der Ãœberdosis zutage, und die Patienten sind über einen längeren Zeitraum sorgfältig zu überwachen.
• -Ibuprofen
• -Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen und die Freihaltung der Atemwege und Ãœberwachung der Herz- und Vitalzeichen einschliessen, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Eine Magenspülung wird nur innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme einer lebensbedrohlichen Dosis empfohlen. Da das Arzneimittel sauer ist und über den Urin ausgeschieden wird, ist es theoretisch vorteilhaft, ein Alkali zu verabreichen und Diurese auszulösen. Zusätzlich zu den supportiven Massnahmen kann die orale Gabe von Aktivkohle helfen, die Absorption und Reabsorption von Ibuprofen-Tabletten zu verringern.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N02BE51 (Andere Analgetika und Antipyretika, Anilide)
• -Wirkungsmechanismus
• -Der genaue Wirkungsort und der Wirkmechanismus der analgetischen Wirkung von Paracetamol sind zwar noch nicht eindeutig geklärt, jedoch scheint die Analgesie durch Erhöhung der Schmerzschwelle induziert zu werden. Der potenzielle Mechanismus könnte eine Hemmung des Signalwegs von Stickstoffmonoxid einschliessen, die durch eine Vielzahl von Neurotransmitter- Rezeptoren, z. B. von N-Methyl-D-Aspartat und Substanz P, vermittelt wird.
• -Ibuprofen ist ein Propionsäurederivat mit analgetischen, antiinflammatorischen und antipyretischen Eigenschaften. Die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels als NSAR resultieren aus der Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, die wiederum zur Hemmung der Prostaglandinsynthese führt.
• -Pharmakodynamik
• -Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenaggregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmässige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe "Interaktionen").
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -An den klinischen Studien mit Comboval nahmen keine Patienten ab 65 Jahren teil, sodass nicht beurteilt werden konnte, ob diese auf die Behandlung anders ansprechen als jüngere Patienten.
• -In einer Phase III-Wirksamkeitsstudie bei 276 Patienten mit leichten bis mässig starken Schmerzen nach einer Bunionektomie-OP bewirkte Comboval eine stärkere Schmerzlinderung als Placebo oder vergleichbare Dosen von Paracetamol oder Ibuprofen als Einzelsubstanzen.
• -Die Analyse der zeitadjustierten summierten Schmerzdifferenz (Summed Pain Intensity Difference;
• -SPID) über 0-48 Stunden zeigte, dass Comboval (Mittelwert = 23,41, SE = 2,50) eine effektivere Schmerzlinderung bewirkte als Placebo (Mittelwert = -1,30, SE = 3,07), Paracetamol (Mittelwert = 10,42, SE = 2,50) oder Ibuprofen (Mittelwert = 9,51, SE = 2,49), und dies mit einer hohen statistischen Signifikanz (p < 0,001).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der zeitadjustierten SPID (0-48 Stunden) nach Behandlungsgruppe
• - Comboval Ibuprofen Paracetamol Placebo
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Comboval est indiqué chez l’adulte pour le traitement symptomatique de courte durée des douleurs aiguës modérées, lorsqu’un mode d’administration intraveineux est considéré comme cliniquement nécessaire et/ou lorsque les autres voies d’administration sont impossibles.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Pour une administration intraveineuse et une utilisation de courte durée, limitée à un maximum de deux jours. Les effets indésirables peuvent être minimisés en prenant la dose minimale efficace pendant la plus courte durée nécessaire pour contrôler les symptômes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Adultes (pesant > 50 kg)
• +Administrer un flacon (100 mL) de Comboval, en perfusion de 15 minutes toutes les 6 heures, à la demande. Ne pas dépasser une dose quotidienne totale de quatre flacons (400 mL), équivalant à 4000 mg (4 g) de paracétamol et 1200 mg d’ibuprofène.
• +Adultes (pesant ≤ 50 kg)
• +Les adultes pesant 50 kg ou moins doivent être traités en fonction de leur poids corporel, à une posologie de 1,5 mL/kg, en perfusion de 15 minutes toutes les 6 heures, à la demande. Cela équivaut à une dose unique maximale de 75 mL (jeter le reliquat de produit restant dans le flacon) et à une dose quotidienne totale de 3000 mg (3 g) de paracétamol et 900 mg d’ibuprofène.
• +Population pédiatrique
• +Comboval est contre-indiqué pour les patients de moins de 18 ans (voir «Contre-indications»).
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +Chez les patients âgés, la sélection de la dose doit être prudente, en commençant généralement à la plus faible dose de l’éventail posologique, compte tenu de la plus grande fréquence des insuffisances hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que des comorbidités ou des autres traitements médicamenteux concomitants.
• +Les personnes âgées sont à risque majoré de conséquences graves des effets indésirables. Si un AINS est considéré nécessaire, la dose minimale efficace doit être administrée pendant la plus courte durée possible. Le traitement doit être revu à intervalles réguliers et arrêté si aucun bénéfice n’est observé ou en cas d’intolérance. Pendant le traitement par AINS, le patient doit être surveillé régulièrement à la recherche de saignements gastro-intestinaux.
• +Insuffisance rénale
• +Des précautions doivent être prises avec la posologie d’ibuprofène chez les patients souffrant d'atteinte rénale. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +La posologie doit être évaluée au cas par cas. La dose initiale doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et prise pendant la durée la plus courte possible requise pour contrôler les symptômes. La fonction rénale doit être surveillée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Insuffisance hépatique
• +L’usage de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut induire une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. Chez les patients présentant des facteurs de risques additionnels d’hépatotoxicité, comme une insuffisance hépatocellulaire, un alcoolisme chronique, une malnutrition chronique (faibles réserves de glutathion dans le foie), ou une déshydratation, la dose quotidienne totale de 2000 mg (2 g) de paracétamol ne doit pas être dépassée.
• +Ce médicament est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Un patient présentant des signes et/ou des symptômes suggérant une atteinte hépatique ou ayant des résultats anormaux aux tests hépatiques doit être évalué à la recherche de signes de développement d'une réaction hépatique plus grave pendant le traitement par ibuprofène, et Comboval doit être arrêté. En cas de survenue de signes cliniques et de symptômes évoquant une maladie hépatique, ou de manifestations systémiques (éosinophilie, rash, etc.), Comboval doit être arrêté.
• +Mode d’administration
• +Comboval doit être administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
• +Pour prélever la solution, utiliser une aiguille de 0,8 mm (aiguille 21 G) et perforer verticalement le bouchon au point indiqué.
• +Chez les patients pesant moins de 50 kg pour lesquels un flacon complet (100 mL) n’est pas nécessaire, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également «Remarques concernant la manipulation»).
• +Comme avec toutes les solutions pour perfusion délivrées en flacon de verre, il convient de rappeler qu’une étroite surveillance est requise, en particulier en fin de perfusion, indépendamment de la voie d’administration. Cette surveillance en fin de la perfusion s’applique particulièrement pour la perfusion par voie centrale, afin d’éviter une embolie gazeuse.
• +Contre-indications
• +L’utilisation de ce produit est contre-indiquée dans les cas suivants :
• +·chez les patients ayant une hypersensibilité connue au paracétamol, à l’ibuprofène, à d’autres AINS ou à l’un des excipients mentionnés (voir «Composition»);
• +·chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère (classe III - IV NYHA) ;
• +·chez les patients présentant un alcoolisme actif, la consommation excessive chronique d’alcool pouvant prédisposer les patients à une hépatotoxicité (en raison du composant paracétamol) ;
• +·chez les patients ayant présenté de l’asthme, de l’urticaire ou des réactions allergiques après la prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS ;
• +·chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale associés à un précédent traitement par AINS ;
• +·chez les patients souffrant d’ulcères gastro-duodénaux ou d’hémorragies gastro-intestinales actifs ou passés (deux ou plusieurs épisodes distincts confirmés d’ulcère ou de saignement) ;
• +·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère (voir «Mises en garde et précautions»);
• +·chez les patients présentant une hémorragie cérébrovasculaire ou tout autre type d’hémorragie active ;
• +·chez les patients présentant des troubles de la coagulation sanguine et des affections impliquant une tendance majorée aux saignements ;
• +·déshydratation sévère (secondaire à des vomissements, une diarrhée ou un apport insuffisant en liquide) ;
• +·pendant le troisième trimestre de grossesse (voir «Grossesse, Allaitement») ;
• +·chez les patients âgés de moins de 18 ans ;
• +·Traitement postopératoire après une opération de pontage coronarien (ou utilisation d'une machine coeur-poumons).
• +Mises en garde et précautions
• +Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose minimale efficace pendant la plus courte durée requise pour contrôler les symptômes. Ce médicament est destiné à un usage de courte durée ; son utilisation n’est pas recommandée au-delà de deux jours.
• +L’utilisation Comboval avec un AINS concomitant, incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, doit être évitée.
• +Afin d’éviter le risque de surdosage,
• +·vérifier que les autres médicaments ne contiennent pas de paracétamol ou AINS,
• +·respecter les doses maximales recommandées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Événements thrombotiques cardiovasculaires
• +Les études cliniques suggèrent que l'utilisation d’ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour), peut être associée à un risque légèrement majoré d’événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple). Dans l’ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que l’ibuprofène à faible dose (1200 mg/jour) soit associé à un risque majoré d’événements thrombotiques artériels.
• +Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA II-III), une cardiopathie ischémique établie, une artériopathie périphérique, et/ou une maladie cérébrovasculaire ne doivent être traités par ibuprofène qu’après une évaluation approfondie, et les fortes doses (2400 mg/jour) doivent être évitées.
• +Insuffisance hépatique
• +L’usage de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut induire une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. De même, les patients souffrant d'une atteinte hépatique ou ayant un antécédent de maladie hépatique et traités au long cours par ibuprofène ou paracétamol doivent recevoir une surveillance de leur fonction hépatique à intervalles réguliers, dans la mesure où un effet mineur et transitoire de l’ibuprofène sur les enzymes hépatiques a été rapporté. Une réduction de dose est recommandée chez les patients présentant des signes d’altération de la fonction hépatique. Le traitement doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Des réactions hépatiques sévères, incluant la jaunisse et des cas d’hépatite fatale, bien que rares, ont été rapportées avec l’ibuprofène comme avec d’autres AINS. En cas de persistance ou d’aggravation des anomalies des tests hépatiques, ou de développement de signes cliniques et de symptômes évoquant une maladie hépatique, ou de survenue de manifestations systémiques (éosinophilie, rash, etc.), l’ibuprofène doit être arrêté. Ces deux médicaments actifs induiraient une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique, en particulier le paracétamol.
• +Insuffisance rénale
• +Le paracétamol peut être utilisé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique sans ajustement posologique. Il existe un risque minime de toxicité du paracétamol chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, compte tenu de la composante ibuprofène de ce produit, une prudence doit être observée lors de l’initiation du traitement chez les patients déshydratés. Les deux principaux métabolites de l’ibuprofène sont excrétés essentiellement dans l’urine et l’atteinte de la fonction rénale peut entraîner leur accumulation. La signification de cette observation n’est pas connue. Les AINS induiraient une néphrotoxicité sous diverses formes : néphropathie interstitielle, syndrome néphrotique et insuffisance rénale. L’atteinte rénale due à la prise d’ibuprofène est généralement réversible. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique, ceux prenant des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et les personnes âgées, la prudence est requise dans la mesure où l’utilisation des AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. La dose doit être maintenue aussi faible que possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +Utilisation combinée d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, d’anti-inflammatoires et de diurétiques thiazidiques
• +L’utilisation concomitante d’un médicament inhibant l’enzyme de conversion (IEC ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine), d’un anti-inflammatoire (AINS ou inhibiteur de la COX-2) et d’un diurétique thiazidique augmente le risque d’insuffisance rénale. Cela inclut les produits à combinaison fixe contenant plus d’une classe de médicament. L’utilisation combinée de ces médicaments doit être associée à une surveillance renforcée de la créatinine sérique, en particulier à l’instauration de la combinaison. L’association de médicaments de ces trois classes doit être utilisée avec prudence en particulier chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
• +Sujets âgés
• +Aucune réduction de la posologie recommandée n’est requise. Cependant, il convient d’être prudent avec l’utilisation de l’ibuprofène, dans la mesure où elle ne doit pas être prise chez les adultes âgés de plus de 65 ans sans tenir compte des comorbidités et des traitements concomitants en raison du risque majoré d’effets indésirables, en particulier d’insuffisance cardiaque, d’ulcère gastro-intestinal et d’insuffisance rénale.
• +Effets hématologiques
• +De rares cas de dyscrasies ont été rapportés. Les patients sous traitement au long cours par ibuprofène doivent bénéficier d’une surveillance hématologique régulière.
• +Réactions anaphylactoïdes
• +Dans la pratique standard, pendant la perfusion intraveineuse, une surveillance attentive du patient est recommandée, en particulier en début de perfusion afin de détecter toute réaction anaphylactique causée par la substance active ou les excipients.
• +Les réactions d’hypersensibilité aiguë sévère (choc anaphylactique) sont très rarement observées. Aux premiers signes de réaction d’hypersensibilité après l’administration de Comboval, le traitement doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Les mesures médicales requises, en fonction des symptômes, doivent être initiées par un personnel spécialisé.
• +Troubles de la coagulation
• +Comme d’autres AINS, l’ibuprofène peut inhiber l’agrégation plaquettaire. Il a été démontré que l’ibuprofène prolonge le temps de saignement (mais dans l’intervalle de la normale) chez des sujets normaux. Dans la mesure où cette prolongation des saignements peut être exacerbée chez les patients présentant des troubles hémostatiques sous-jacents, les produits contenant de l'ibuprofène doivent être utilisés avec prudence chez les personnes présentant des anomalies intrinsèques de la coagulation et chez celles sous traitement anticoagulant. Les patients souffrant de troubles de la coagulation ou ceux subissant une chirurgie doivent être surveillés. Une vigilance médicale particulière est requise en cas d’utilisation chez les patients immédiatement après la réalisation d’une chirurgie majeure.
• +Événements gastro-intestinaux
• +Des hémorragies gastro-intestinales (GI), des ulcères ou des perforations, pouvant être fatals, ont été rapportés avec tous les AINS, à tout moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes précurseurs ou antécédent d’événements GI graves.
• +Le risque d’hémorragie, d’ulcère ou de perforation GI est supérieur avec des doses croissantes d’AINS chez les patients ayant un antécédent d’ulcère, en particulier s’il est compliqué d'une hémorragie ou d’une perforation (voir «Contre-indications»), et chez les personnes âgées. Ces patients doivent débuter le traitement à la plus faible dose disponible.
• +Un traitement d’association avec des agents protecteurs (misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients, ainsi que chez ceux nécessitant une faible dose concomitante d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments susceptibles de majorer le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et «Interactions»). Les patients ayant un antécédent de toxicité GI, en particulier s’ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements GI), plus particulièrement au début du traitement.
• +La prudence doit être recommandée aux patients recevant des médicaments concomitants susceptibles de majorer le risque d’ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants comme la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique (voir «Interactions»).
• +En raison de la composante ibuprofène, Comboval doit être administré avec prudence chez les patients ayant un antécédent de maladie GI (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) et chez ceux souffrant de porphyrie.
• +Les personnes âgées présentent plus souvent des réactions indésirables aux AINS, en particulier d’hémorragies et de perforations gastro-intestinales qui peuvent être fatales (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Ce produit doit être arrêté en cas de signe d’hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinale.
• +Hypertension
• +Les AINS peuvent induire une hypertension de novo ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, et les patients prenant des antihypertenseurs avec des AINS peuvent présenter une altération de la réponse hypotensive. La prudence est recommandée lors de la prescription d’AINS chez les patients hypertendus. La pression artérielle doit être étroitement surveillée lors de l’initiation du traitement par AINS et à intervalles réguliers par la suite.
• +Insuffisance cardiaque
• +Des cas de rétention d’eau et d'Å“dème ont été observés chez certains patients prenant des AINS ; en conséquence, la prudence est recommandée chez les patients présentant une rétention d’eau ou une insuffisance cardiaque.
• +Réactions cutanées sévères
• +Dans de très rares cas, les AINS peuvent causer des effets indésirables cutanés graves tels qu’une dermatite exfoliative, une nécro-épidermolyse bulleuse aiguë et un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), qui peuvent être fatals et survenir sans signe avant-coureur. Des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées (PEAG) ont été rapportées associées à des produits contenant de l’ibuprofène. Les patients semblent à plus haut risque de présenter ces réactions au début du traitement, celles-ci survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.
• +Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées graves ; il doit en outre leur être conseillé de consulter leur médecin à la première apparition d’un rash ou de tout autre signe d’hypersensibilité.
• +Exceptionnellement, la varicelle peut causer des complications infectieuses graves de la peau et des tissus mous. À ce jour, la contribution des AINS à l’aggravation de ces infections ne peut pas être exclue. En conséquence, il est recommandé d’éviter d’utiliser Comboval en cas de varicelle.
• +Asthme préexistant
• +Les produits contenant de l’ibuprofène ne doivent pas être administrés chez les patients présentant un asthme sensible à l’acide acétylsalicylique et doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant un asthme préexistant.
• +Effets ophtalmologiques
• +Des effets secondaires ophtalmologiques ont été observés avec les AINS ; en conséquence, les patients qui développent des troubles visuels pendant un traitement avec des produits contenant de l’ibuprofène doivent être soumis à un examen ophtalmologique.
• +Méningite aseptique
• +Pour les produits contenant de l’ibuprofène, les méningites aseptiques n’ont été rapportées que rarement, généralement mais pas toujours chez des patients souffrant d’un lupus érythémateux systémique (LES) ou d’autres affections du tissu conjonctif.
• +Interférences potentielles avec les tests de laboratoire
• +Avec les systèmes analytiques actuels, le paracétamol ne produit pas d’interférence avec les analyses de laboratoire. Cependant, avec certaines méthodes, il existe une possibilité d’interférences biologiques, décrites ci-dessous :
• +Tests urinaires
• +Le paracétamol à doses thérapeutiques peut interférer avec la détermination de l’acide 5-hydroxyindole acétique (5-HIAA), entraînant des résultats faux positifs. Les faux positifs peuvent être écartés en évitant la prise de paracétamol plusieurs heures avant et pendant le recueil des échantillons urinaires.
• +Dissimulation des symptômes d’infections sous-jacentes
• +Comboval peut masquer des symptômes d’infection, ce qui peut entraîner un retard d’instauration du traitement approprié et partant, l’aggravation de l’issue de l’infection. Cela a été observé dans la pneumonie communautaire bactérienne et dans les complications bactériennes de la varicelle. Lorsque Comboval est administré contre la fièvre ou pour le soulagement de douleurs associées à une infection, la surveillance de l’infection est recommandée. Dans un contexte non hospitalier, le patient doit consulter un médecin en cas de persistance ou d’aggravation des symptômes.
• +Usage prolongé des antalgiques
• +En cas d’usage prolongé d’antalgiques, des maux de tête peuvent survenir, qui ne doivent pas être traités par une augmentation de la dose du médicament.
• +Flucloxacilline
• +La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.
• +Précautions spéciales
• +Il existe des données selon lesquelles les médicaments qui inhibent la synthèse de la cyclo-oxygénase/prostaglandine peuvent causer une altération de la fertilité féminine par un effet sur l’ovulation. Cet effet est réversible à l’arrêt du médicament.
• +L’ibuprofène doit être utilisé uniquement après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque chez les patients présentant un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (porphyrie aiguë intermittente, par exemple).
• +Avec la consommation concomitante d’alcool, les effets indésirables liés à la substance active, en particulier ceux affectant le tractus gastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être augmentés avec l’utilisation d’AINS.
• +La prudence est requise chez les patients présentant certaines affections qui peuvent être aggravées :
• +·Chez les patients présentant des réactions allergiques à d’autres substances, dans la mesure où il existe également chez eux un risque majoré de survenue de réactions d’hypersensibilité avec la prise de ce médicament.
• +·Chez les patients souffrant de rhume des foins, de polypes nasaux ou de maladies pulmonaires obstructives chroniques, dans la mesure où ils présentent un risque accru de réactions allergiques. Celles-ci peuvent se manifester sous la forme de crises d’asthme (appelées asthme analgésique), d'Å“dème de Quincke ou d’urticaire.
• +Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:
• +·d'anorexie, de boulimie ou de cachexie, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique)
• +·de déshydratation, d'hypovolémie
• +Chez les patients dont les réserves de glutathion sont épuisées, p.ex. en cas de sepsis, le recours au paracétamol peut accroître le risque d'acidose métabolique.
• +Sodium
• +Ce médicament contient 42,43 mg de sodium par flacon de 100 mL, ce qui équivaut à 2,12% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Ce médicament ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant du paracétamol, de l’ibuprofène, de l’acide acétylsalicylique ou des salicylates, ou avec d’autres anti-inflammatoires (AINS), sauf sur prescription d’un médecin.
• +Ibuprofène :
• +Comme avec d’autres produits à base d’ibuprofène, les combinaison suivantes avec Comboval doivent être évitées :
• +·Classe dicoumarol : Les AINS peuvent accroître l’effet des anticoagulants comme la warfarine. Des études expérimentales démontrent que l’ibuprofène renforce les effets de la warfarine sur le temps de saignement. Les AINS et la classe dicoumarol sont métabolisés par la même enzyme, CYP2C9.
• +·Antiagrégants plaquettaires : Les AINS ne doivent pas être combinés avec des antiagrégants plaquettaires comme la ticlopidine en raison de l’inhibition additive de la fonction plaquettaire (voir ci-dessous).
• +·Méthotrexate : Les AINS inhibent la sécrétion tubulaire du méthotrexate, et certaines interactions métaboliques avec une clairance réduite du méthotrexate peuvent également en découler. Le risque d’interaction potentielle entre un AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte dans le cadre d’un traitement à faible dose par méthotrexate, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Lorsqu’un traitement d’association est administré, la fonction rénale doit être surveillée. Il conviendra d’être prudent si un AINS et du méthotrexate sont administrés dans un intervalle de 24 heures, dans la mesure où les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, induisant une toxicité accrue. En conséquence, dans le traitement à forte dose par méthotrexate, il convient d’éviter systématiquement la prescription d’AINS.
• +·Acide acétylsalicylique : L’administration concomitante d’ibuprofène et d’acide acétylsalicylique n’est généralement pas recommandée en raison de la possibilité d’augmentation des effets indésirables. Les données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber compétitivement l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’ils sont administrés concomitamment. Malgré des incertitudes concernant l’extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n’est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d’ibuprofène (voir «Propriétés/Effets»).
• +·Lithium : L’ibuprofène réduit la clairance rénale du lithium, entraînant une augmentation possible des taux de lithium sérique. Cette association doit être évitée sauf si des contrôles fréquents du lithium sérique peuvent être effectués, avec une possibilité de réduire la dose de lithium.
• +·Glycosides cardiaques : Les AINS peuvent exacerber l’insuffisance cardiaque, réduire la filtration glomérulaire et augmenter les taux plasmatiques de glycosides cardiaques (digoxine).
• +·Mifépristone : Une diminution de l’efficacité du médicament peut théoriquement survenir en raison de l’activité antiprostaglandine des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’acide acétylsalicylique. Selon des données limitées, la co-administration d’AINS le jour de l’administration de prostaglandine n’affecte pas défavorablement les effets du mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique sur l’interruption médicale de grossesse.
• +·Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) : Il existe un risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez les patients atteints d'insuffisance rénale (par exemple patients déshydratés et/ou âgés) lorsqu’un traitement par IEC ou antagonistes de l’angiotensine II est administré simultanément à un AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2. Cette combinaison doit donc être administrée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et un contrôle de la fonction rénale doit être envisagé après l’initiation du traitement d’association, ainsi qu’à intervalles réguliers pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Bêta-bloquants : Les AINS neutralisent l’effet hypotenseur des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques.
• +·Sulfonylurées : De rares cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des patients sous traitement par sulfonylurée recevant de l’ibuprofène.
• +·Zidovudine : Des données démontrent un risque majoré d’hémarthroses et d’hématome chez les hémophiles VIH-positifs recevant un traitement concomitant par zidovudine et ibuprofène.
• +·Quinolones : les données animales indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux quinolones. Les patients sous AINS et quinolone peuvent être à risque majoré de convulsions.
• +·Thiazides, préparations thiazidiques et diurétiques de l’anse : Les AINS peuvent neutraliser l’effet diurétique du furosémide et du bumétanide, possiblement via l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Ils peuvent également neutraliser l’effet hypotenseur des thiazides.
• +·Diurétiques épargneurs de potassium : L’administration concomitante peut entraîner une hyperkaliémie.
• +·Aminoglycosides : Les AINS peuvent réduire l’excrétion des aminoglycosides.
• +·Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) : Les ISRS et les AINS induisent chacun un risque majoré de saignement, notamment du tractus gastro-intestinal. Ce risque est accru avec un traitement d’association. Le mécanisme peut potentiellement être lié à une réduction de la capture de la sérotonine dans les plaquettes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Cyclosporine : L’administration concomitante d’AINS et de cyclosporine pourrait majorer le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement combiné, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +·Captopril : Les études expérimentales indiquent que l’ibuprofène neutralise les effets du captopril sur l’excrétion de sodium.
• +·Tacrolimus : L’administration concomitante d’AINS et de tacrolimus serait capable d’augmenter le risque de néphrotoxicité en raison de la diminution de la synthèse de prostacycline dans le rein. En conséquence, en cas de traitement d’association, la fonction rénale doit être étroitement surveillée.
• +·Corticoïdes : Le traitement concomitant induit un risque accru d’ulcération ou d'hémorragie gastro-intestinale.
• +·Inhibiteurs du CYP2C9 : L’administration concomitante d’ibuprofène et d’inhibiteurs du CYP2C9 peut augmenter l’exposition à l’ibuprofène (substrat du CYP2C9). Dans une étude sur le voriconazole et le fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l’exposition à l’ibuprofène S(+) d’environ 80 à 100% a été démontrée. Une réduction de la dose d’ibuprofène doit être envisagée lorsque des inhibiteurs puissants du CYP2C9 sont administrés simultanément, en particulier lorsque de l’ibuprofène à forte dose est administré avec le voriconazole ou le fluconazole.
• +·Phénytoïne : Les taux plasmatiques de phénytoïne peuvent être augmentés dans le traitement concomitant par ibuprofène ; par conséquent, le risque de toxicité peut être accru.
• +·Probénécide et sulfinpyrazone : Les médicaments contenant du probénécide ou de la sulfinpyrazone peuvent retarder l’excrétion de l’ibuprofène.
• +·Extraits de plantes : Le ginkgo biloba peut augmenter le risque de saignement avec les AINS.
• +Paracétamol :
• +·Le probénécide inhibe la liaison du paracétamol à l’acide glucuronique, entraînant ainsi une réduction de la clairance du paracétamol par un facteur de 2 environ. Chez les patients prenant simultanément du probénécide, la dose de paracétamol doit être réduite.
• +·Des médicaments inducteurs d’enzyme comme certains antiépileptiques (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) ont diminué l’AUC plasmatique du paracétamol à environ 60% dans les études pharmacocinétiques. D’autres substances ayant des propriétés inductrices enzymatiques (rifampicine, Hypericum) pourraient également entraîner une diminution des concentrations de paracétamol. En outre, le risque d’atteinte hépatique au cours du traitement à la dose maximale recommandée de paracétamol est probablement supérieur chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques.
• +·La zidovudine pourrait affecter le métabolisme du paracétamol et vice versa, ce qui pourrait renforcer la toxicité des deux substances.
• +·Anticoagulants (warfarine) - la posologie peut devoir être réduite si le paracétamol et l’anticoagulant sont pris pendant une période prolongée.
• +·Une hépatotoxicité sévère aux doses thérapeutiques ou avec des surdoses modérées de paracétamol a été rapportée chez des patients recevant de l’isoniazide seul ou avec d’autres médicaments contre la tuberculose.
• +·Le paracétamol peut affecter la pharmacocinétique du chloramphénicol. La surveillance des taux plasmatiques de chloramphénicol est recommandée en cas d’association du paracétamol avec un traitement par injection de chloramphénicol.
• +·L’éthanol augmente la toxicité du paracétamol, possiblement en induisant une production hépatique de produits hépatotoxiques dérivés du paracétamol.
• +·Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets sur les tests biologiques
• +La prise de paracétamol peut affecter les analyses d’acide urique utilisant de l’acide phosphotungstique et les dosages de glycémie utilisant la glucose oxydase/peroxydase.
• +Population pédiatrique
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas d’expérience sur l’utilisation de ce produit chez l’homme pendant la grossesse. En raison de la composante ibuprofène, Comboval est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir ci-dessous).
• +Pour l’ibuprofène
• +L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter défavorablement la grossesse et/ou le développement embryo-fÅ“tal. Les données des études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, ainsi que de malformation cardiaque et de gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était augmenté, passant de moins de 1% à environ 1,5 %. Le risque serait majoré avec la dose et la durée du traitement. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de synthèse des prostaglandines a démontré produire une augmentation des pertes pré et post-implantation, ainsi que de la létalité embryo-fÅ“tale. En outre, des incidences accrues de malformations diverses, y compris cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux recevant un inhibiteur de synthèse des prostaglandines pendant la période organogénétique.
• +A partir de la 20ème semaine de grossesse, l'utilisation de Comboval peut provoquer un oligohydramnios résultant d'un dysfonctionnement rénal fÅ“tal. Cela peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l'arrêt. De plus, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés, après le traitement au cours du deuxième trimestre, dont la plupart ont disparu après l'arrêt du traitement. Par conséquent, pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse, Comboval ne doit être administré que s’il est clairement nécessaire. Si Comboval est utilisé par une femme essayant de concevoir, ou pendant les premier et second trimestres de grossesse, la dose doit être maintenue aussi faible et la durée du traitement aussi courte que possible. Une surveillance prénatale de l'oligohydramnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après une exposition à Comboval pendant plusieurs jours à partir de la 20ème semaine de gestation. Comboval doit être interrompu en cas d'oligohydramnios ou de constriction du canal artériel.
• +Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fÅ“tus aux effets suivants :
• +·toxicité cardiopulmonaire (constriction / obturation prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
• +·dysfonction rénale (voir ci-dessus) ;
• +la mère et le nouveau-né aux effets suivants à la fin de la grossesse :
• +·prolongation possible du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à de très faibles doses ;
• +·inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
• +En conséquence, Comboval est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Pour le paracétamol
• +Un grand nombre de données chez les femmes enceintes utilisant du paracétamol ne suggère aucune toxicité malformative ni foeto/néonatale. Les études épidémiologiques sur le neurodéveloppement chez les enfants exposés au paracétamol in utero révèlent des résultats peu concluants. En cas de nécessité clinique, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse ; cependant, il doit être utilisé à la dose minimale efficace pendant la plus courte durée possible et le moins fréquemment possible.
• +Allaitement
• +Le paracétamol est excrété dans le lait maternel, mais pas en quantité cliniquement significative, et les données publiées disponibles ne suggèrent pas de contre-indication de l’allaitement tant que la posologie recommandée n’est pas dépassée.
• +L’ibuprofène et ses métabolites peuvent passer en très faibles quantités dans le lait maternel. Avec des doses thérapeutiques lors d’un traitement de courte durée, le risque d’effet sur le nouveau-né semble peu probable.
• +À la lueur des données susmentionnées, il n’est pas nécessaire d'interrompre l’allaitement lors d’un traitement à court terme à la dose recommandée de ce produit.
• +Fertilité
• +L’utilisation du produit peut altérer la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes essayant de concevoir. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou en cours d’investigations sur l’infertilité, le retrait de ce produit doit être envisagé.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des effets indésirables comme des vertiges, une somnolence, une fatigue et des troubles visuels sont possibles après la prise d’AINS. Les patients concernés ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +Les études cliniques sur Comboval et le paracétamol 500 mg/ibuprofène 150 mg comprimés pelliculés n’ont pas démontré d’effets indésirables autres que ceux répertoriés pour le paracétamol seul ou l’ibuprofène seul.
• +Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous selon les termes préférés MedDRA, par classe de système d'organe et fréquence absolue :
• +Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; occasionnels (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très rare : Une exacerbation des inflammations liées aux infections (développement de fasciite nécrosante) coïncidant avec l’utilisation d’AINS a été décrite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel : Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Bien qu’une relation causale n’ait pas été établie, des épisodes hémorragiques (épistaxis, ménorrhagie) ont été rapportés au cours du traitement avec ce médicament.
• +Très rare : Des troubles hématopoïétiques (agranulocytose, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie, pancytopénie et thrombocytopénie avec ou sans purpura) ont été rapportés après l’administration d’ibuprofène. Cependant, ils n’avaient pas nécessairement de relation causale avec le médicament.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare : Des réactions d’hypersensibilité, incluant des éruptions cutanées et une sensibilité croisée avec des sympathomimétiques, ont été rapportées.
• +Occasionnel : D’autres réactions allergiques ont été rapportées, mais aucune relation causale n’a été établie : Maladie sérique, syndrome de lupus érythémateux, purpura de Henoch-Schönlein, angio-Å“dème.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rare : En cas d’acidose métabolique, la causalité est incertaine dans la mesure où plus d’un médicament a été ingéré. Le cas d’acidose métabolique suivait l’ingestion de 75 grammes de paracétamol, 1,95 grammes d’acide acétylsalicylique et d’une petite quantité de détergent ménager liquide. Le patient présentait en outre un antécédent de crises d’épilepsie qui, selon les auteurs, pourrait avoir contribué à un taux accru de lactate indicateur d’acidose métabolique.
• +Les effets indésirables métaboliques incluaient l’hypokaliémie. Les effets indésirables métaboliques incluant l’acidose métabolique ont été rapportés après une surdose massive de paracétamol.
• +Occasionnel : Gynécomastie, réaction hypoglycémique.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent : Vertiges, céphalées, nervosité.
• +Occasionnel : Dépression, insomnie, confusion, instabilité émotionnelle, somnolence, méningite aseptique avec fièvre et coma.
• +Rare : Paresthésie, hallucinations, rêves anormaux.
• +Très rare : Stimulation paradoxale, névrite optique, atteinte psychomotrice, effets extrapyramidaux, tremblements et convulsions.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel : Des amblyopies (vision trouble et/ou altérée, scotomes et/ou altérations de la vision des couleurs) ont été observées, mais elles sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Tout patient présentant des symptômes oculaires doit effectuer un examen ophtalmologique incluant le champ visuel central.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très rare : Vertiges.
• +Fréquent : Acouphènes (pour les médicaments contenant de l’ibuprofène).
• +Affections cardiaques
• +Fréquent : Å’dème, rétention d’eau ; la rétention d’eau répond généralement rapidement à l’arrêt du traitement.
• +Très rare : Palpitations ; tachycardie ; arythmies et autres dysrythmies cardiaques ont été rapportées. Des cas d’hypertension et d’insuffisance cardiaque ont été rapportés en association avec le traitement par AINS.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel : Épaississement des sécrétions du tractus respiratoire. Chez les enfants subissant une amygdalectomie, un stridor a été rapporté. Des hypoxémies ont été rapportées.
• +Très rare : Réactivité respiratoire incluant : asthme, exacerbation de l’asthme, bronchospasme et dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, nausée, inconfort gastrique et vomissements, flatulences, constipation, légères pertes de sang gastro-intestinal pouvant causer une anémie dans des cas exceptionnels.
• +Occasionnel : Ulcère gastro-duodénal/gastro-intestinal, perforation ou hémorragie gastro-intestinale, avec des symptômes d’hématémèse et méléna parfois fatales, en particulier chez les personnes âgées. Des stomatites ulcéreuses et une exacerbation des colites et de la maladie de Crohn ont été rapportées après l’administration du produit. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées et des pancréatites ont été rapportées. Une maladie acido-peptique a été rapportée.
• +Très rare : Å’sophagite, formation d’une sténose intestinale de type diaphragme.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rare : Lésion hépatique, en particulier lors d'un traitement au long cours, insuffisance hépatique. Fonction hépatique anormale, hépatite et jaunisse. Dans la surdose, le paracétamol peut causer une insuffisance hépatique aiguë, une insuffisance hépatique, une nécrose hépatique et des lésions hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : Rash (notamment de type maculopapulaire), prurit.
• +Très rare : Alopécie. Hyperhidrose, purpura et photosensibilité. Dermatites exfoliatives. Réactions bulleuses incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique. De très rares cas de réactions cutanées graves ont été rapportés. Dans des cas exceptionnels, des infections sévères de la peau et des complications des tissus mous peuvent survenir au cours de l'infection par la varicelle.
• +Fréquence indéterminée : Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel : Rétention urinaire.
• +Rare : Lésion du tissu rénal (nécrose papillaire), en particulier au cours du traitement à long terme.
• +Très rare : Néphrotoxicité sous diverses formes, incluant la néphrite interstitielle, le syndrome néphrotique, et l’insuffisance rénale aiguë et chronique.
• +Les effets indésirables rénaux sont le plus souvent observés après une surdose, après un usage abusif chronique (souvent avec de multiples antalgiques), ou en association avec une hépatotoxicité liée au paracétamol.
• +La nécrose tubulaire aiguë survient généralement en association avec une insuffisance hépatique, mais a été observée isolément dans de rares cas. Une augmentation possible du risque de carcinome à cellules rénales a également été associée à l’usage chronique de paracétamol.
• +Une étude cas-témoin de patients atteints de maladie rénale terminale a suggéré que la consommation à long terme de paracétamol pouvait augmenter significativement le risque de maladie rénale terminale, en particulier chez les patients prenant plus de 1000 mg par jour.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnel : Pyrexie
• +Très rare : Fatigue et malaise.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnel : Des hémorragies post-opératoires après amygdalectomie ont été rapportées.
• +Investigations
• +Fréquent : Élévation du taux d’alanine aminotransférase, de gammaglutamyltransférase et anomalies aux tests de la fonction hépatique avec le paracétamol.
• +Élévation de la créatininémie et de l’urée sanguine.
• +Occasionnel : Élévation du taux d’aspartate aminotransférase, des phosphatases alcalines sanguines, de la créatine phosphokinase sanguine, baisse de l’hémoglobine et élévation du nombre de plaquettes.
• +Rare : élévation des concentrations d’acide urique dans le sang.
• +Les études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour) peut être associée à un risque légèrement majoré d’événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, par exemple) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Paracétamol
• +Des lésions du foie, voire une insuffisance hépatique, peuvent survenir après une surdose de paracétamol. Les symptômes de surdose de paracétamol au cours des premières 24 heures sont la pâleur, les nausées, les vomissements, l’anorexie et les douleurs abdominales. L’atteinte hépatique peut devenir patente 12 à 48 heures après l’ingestion. Des anomalies du métabolisme du glucose et une acidose métabolique peuvent survenir. Dans l'intoxication sévère, une insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, le coma et le décès. Une insuffisance rénale aiguë avec une nécrose tubulaire aiguë peut se développer en l’absence d’atteinte hépatique sévère. Des arythmies cardiaques ont été rapportées. Une atteinte hépatique est possible chez les adultes ayant pris 10 g ou plus de paracétamol, en raison des quantités excessives d’un métabolite toxique.
• +Ibuprofène
• +Les symptômes incluent nausées, douleur abdominale et vomissements, vertiges, convulsion et, dans de rares cas, perte de conscience. Les signes cliniques du surdosage d’ibuprofène pouvant apparaître sont une dépression du système nerveux central et du système respiratoire.
• +Dans l’intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.
• +Traitement
• +Paracétamol
• +Un traitement rapide est essentiel dans la prise en charge du surdosage de paracétamol, même en l’absence de symptômes patents, en raison du risque de lésions hépatiques qui se manifestent au bout de quelques heures voire quelques jours. Un traitement médical est recommandé, sans délai, chez tout patient ayant ingéré 7,5 g ou plus de paracétamol au cours des 4 dernières heures. Un lavage gastrique doit être envisagé. Une thérapie spécifique pour faire régresser l’atteinte hépatique, avec un antidote tel que l’acétylcystéine (par voie intraveineuse) ou la méthionine (par voie orale) doit être instaurée dès que possible.
• +L’efficacité de l’acétylcystéine est optimale lorsqu’elle est administrée au cours des huit premières heures suivant l’ingestion de la surdose ; l’effet diminue progressivement entre 8 et 16 heures. Il a généralement été considéré que l’initiation du traitement plus de 15 heures après le surdosage ne produisait aucun bénéfice et pouvait éventuellement aggraver le risque d’encéphalopathie hépatique. Cependant, il est désormais démontré que l’administration tardive est sûre, et les études menées chez des patients traités jusqu’à 36 heures après l’ingestion suggèrent que des résultats bénéfiques peuvent être obtenus au-delà de 15 heures. En outre, l’administration d’acétylcystéine intraveineuse chez des patients ayant déjà développé une insuffisance hépatique fulminante a démontré réduire la morbidité et la mortalité.
• +Une dose initiale de 150 mg/kg d’acétylcystéine dans 200 mL de glucose à 5% est administrée par voie intraveineuse pendant 15 minutes, suivie d’une perfusion IV de 50 mg/kg dans 500 mL de glucose à 5% sur 4 heures, puis 100 mg/kg dans 1 litre de glucose à 5% sur 16 heures. Le volume de fluides IV doit être modifié chez les enfants.
• +La méthionine est administrée par voie orale à 2,5 g toutes les 4 heures jusqu’à 10 g. Le traitement par méthionine doit être instauré dans les 10 heures suivant l’ingestion du paracétamol ; si tel n’est pas le cas, il sera inefficace et pourrait exacerber l’atteinte hépatique.
• +Les signes de symptômes graves peuvent ne pas être visibles jusqu’à 4 ou 5 jours suivant le surdosage, et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant une durée prolongée.
• +Ibuprofène
• +Le traitement doit être symptomatique et de soutien, et inclure le maintien de voies aériennes dégagées ainsi que la surveillance des signes vitaux et cardiaques jusqu’à la stabilisation. Le lavage gastrique n’est recommandé que dans un intervalle de 60 minutes suivant l’ingestion d’une dose engageant le pronostic vital. Dans la mesure où le médicament est acide et excrété dans l’urine, il est théoriquement bénéfique d’administrer un alcalin pour induire une diurèse. Outre les mesures de soutien, l’utilisation de charbon activé par voie orale peut contribuer à réduire l’absorption et la réabsorption des comprimés d’ibuprofène.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +N02BE51 (Autres analgésiques et antipyrétiques, Anilides)
• +Mécanisme d’action
• +Bien que le site exact et le mécanisme de l’action analgésique du paracétamol ne soient pas clairement définis, il semble que la substance induise une analgésie par le biais d’une élévation du seuil de la douleur. Le mécanisme potentiel peut impliquer l’inhibition de la voie de l’oxyde nitrique médiée par divers récepteurs des neurotransmetteurs, incluant les récepteurs N-méthyl-D-aspartate et la substance P.
• +L’ibuprofène est un dérivé de l’acide propionique ayant une activité analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique. Les effets thérapeutiques du médicament en tant qu’AINS résultent de son effet inhibiteur sur l’enzyme cyclo-oxygénase, entraînant une réduction de la synthèse des prostaglandines.
• +Les données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber compétitivement l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’ils sont administrés concomitamment.
• +Pharmacodynamique
• +Des études pharmacodynamiques ont démontré que lorsque des doses uniques d’ibuprofène à 400 mg étaient prises dans les 8 h précédant ou dans les 30 min suivant la libération immédiate de la dose d’acide acétylsalicylique (81 mg), l’effet de l’acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire était diminué. Malgré des incertitudes concernant l’extrapolation de ces données en situation clinique, la possibilité que l'utilisation régulière au long cours de l’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n’est considéré comme probable en cas de prise occasionnelle d’ibuprofène (voir «Interactions»).
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +Les études cliniques sur Comboval n'ont pas inclus de patients de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondaient différemment des sujets plus jeunes.
• +Dans une étude d’efficacité de phase III menée chez 276 patients présentant des douleurs légères à modérées après une bunionectomie, Comboval apportait un soulagement de la douleur supérieur au placebo ou à des doses comparables de paracétamol ou d’ibuprofène seuls.
• +L’analyse de la somme des différences d’intensité de la douleur en fonction du temps (SPID) de 0-48 heures a démontré que Comboval (moyenne = 23,41, ET = 2,50) produisait un soulagement plus efficace de la douleur que le placebo (moyenne = -1,30, ET = 3,07), le paracétamol (moyenne = 10,42, ET = 2,50) ou l’ibuprofène (moyenne = 9,51, ET = 2,49), avec un haut degré de signification statistique (p < 0,001).
• +Tableau 1 : Résumé de la SPID (0-48 heures) en fonction du temps par groupe de traitement
• + Comboval Ibuprofène Paracétamol Placebo
• -Mittelwert (SE) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• -Median 23,10 5,40 3,45 -4,00
• -Min ; Max -34,08 ; 74,17 -30,68 ; 79,98 -26,78 ; 65,43 -22,42 ; 47,50
• -Geschätzter Mittelwert (SE) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• -95%-Konfidenzintervall 18,48 ; 28,34 4,61 ; 14,40 5,49 ; 15,35 -7,33 ; 4,74
• -Geschätzte Differenz (SE) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• -95%-Konfidenzintervall - 6,95 ; 20,85 6,02 ; 19,96 16,92 ; 32,50
• -p-Wert - < 0,001 < 0,001 < 0,001
• +Moyenne (ET) 23,41 (2,89) 9,51 (2,53) 10,42 (2,49) -1,30 (2,08)
• +Médiane 23,10 5,40 3,45 -4,00
• +Min. ; Max. -34,08 ; 74,17 -30,68 ; 79,98 -26,78 ; 65,43 -22,42 ; 47,50
• +Estimation de la moyenne (ET) 23,41 (2,50) 9,51 (2,49) 10,42 (2,50) -1,30 (3,07)
• +Intervalle de confiance 95 % 18,48 ; 28,34 4,61 ; 14,40 5,49 ; 15,35 -7,33 ; 4,74
• +Estimation de la différence (ET) - 13,90 (3,53) 12,99 (3,54) 24,71 (3,96)
• +Intervalle de confiance 95 % - 6,95 ; 20,85 6,02 ; 19,96 16,92 ; 32,50
• +Valeur de p - <0,001 <0,001 <0,001
• -Abbildung 1: Zeitadjustierte SPID48 bis zur ersten Dosis der Bedarfsmedikation
• -Hinweis: Acetaminophen = Paracetamol
• -Pharmakokinetik
• +Figure 1 : SPID48 en fonction du temps jusqu’à la première dose du médicament de secours
• +(image)
• +Remarque : Acétaminophène = paracétamol
• +Pharmacocinétique
• -Comboval 1 wird als 15-minütige Infusion angewendet, und die Spitzenkonzentration der beiden Arzneimittel im Plasma wird am Ende der Infusion erreicht. Die beiden in Comboval enthaltenen Wirkstoffe erreichen ihre Spitzenkonzentration im Plasma im gleichen Zeitrahmen und weisen eine ähnliche Halbwertszeit im Plasma auf (Paracetamol 2,39 ± 0,27 Stunden, Ibuprofen 1,88 ± 0,28 Stunden).
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Comboval wurden in einer Studie mit 29 gesunden Probanden ermittelt und sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von Paracetamol und Ibuprofen in den Behandlungsgruppen (Mittelwerte, SD)
• - (image) Behandlung (Mittelwert ± SD)
• -Paracetamol Comboval i.v.- Infusion, 15 Min. Paracetamol i.v. i.v.-Infusion, 15 Min. Comboval Halbe Dosis i.v.-Infusion, 15 Min. Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Tabletten Orale Tablette
• -Cmax (ng/ml) 26709,57 ± 5814,74 26236,06 ± 5430,52 12880,39 ± 2553,15 14907,16 ± 6255,10
• -AUC0-t (ng.h/ml) 37553,97 ± 9816,96 35846,20 ± 8734,15 18327,40 ± 4758,34 34980,80 ± 9430,21
• -AUC0-∞ (ng.h/ml) 39419,95 ± 10630,63 37651,43 ± 9454,60 19337,01 ± 5146,46 37023,82 ± 10388,31
• -Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,73 ± 0,42
• +Comboval s’administre en perfusion de 15 minutes ; le pic de concentration plasmatique de chaque médicament est atteint à la fin de la perfusion. Les deux substances actives dans Comboval atteignent la concentration plasmatique maximum dans le même délai et ont une demi-vie plasmatique similaire (paracétamol 2,39 ± 0,27 heures, ibuprofène 1,88 ± 0,28 heure).
• +Les paramètres pharmacocinétiques de Comboval, déterminés par une étude menée chez 29 volontaires sains, sont présentés au Tableau 2.
• +Tableau 2 : Moyenne (DS) des paramètres pharmacocinétiques du paracétamol et de l’ibuprofène dans chaque groupe de traitement.
• + Traitement (Moyenne ± DS)
• +Paracétamol Comboval Perfusion IV, 15 mn Paracétamol IV Perfusion IV, 15 mn Comboval Demi-dose Perfusion IV, 15 mn Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Comprimés Comprimé oral
• +Cmax (ng/mL) 26709,57 ± 5814,74 26236,06 ± 5430,52 12880,39 ± 2553,15 14907,16 ± 6255,10
• +AUC0-t (ng.h/mL) 37553,97 ± 9816,96 35846,20 ± 8734,15 18327,40 ± 4758,34 34980,80 ± 9430,21
• +AUC0-∞ (ng.h/mL) 39419,95 ± 10630,63 37651,43 ± 9454,60 19337,01 ± 5146,46 37023,82 ± 10388,31
• +Tmax (h) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,73 ± 0,42
• -Ibuprofen Comboval i.v.- Infusion, 15 Min. Ibuprofen i.v. i.v.-Infusion, 15 Min. Comboval Halbe Dosis i.v.-Infusion, 15 Min. Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Tabletten Orale Tablette
• -Cmax (ng/ml) 39506,69 ± 6874,06 40292,97 ± 7460,04 20352,05 ± 3090,87 19637,38 ± 5178,29
• -AUC0-t (ng.h/ml) 73492,69 ± 16509,61 72169,59 ± 15608,70 39642,48 ± 9679,16 70417,75 ± 16260,16
• -AUC0-∞ (ng.h/ml) 74743,31 ± 17388,69 73410,65 ± 16500,76 40333,88 ± 10240,30 72202,48 ± 17445,46
• -Tmax (h) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 0,25 (Infusionsende) 1,49 ± 0,89
• +Ibuprofène Comboval Perfusion IV, 15 mn Ibuprofène IV Perfusion IV, 15 mn Comboval Demi-dose Perfusion IV, 15 mn Paracetamol 1000 mg + Ibuprofen 300 mg Comprimés Comprimé oral
• +Cmax (ng/mL) 39506,69 ± 6874,06 40292,97 ± 7460,04 20352,05 ± 3090,87 19637,38 ± 5178,29
• +AUC0-t (ng.h/mL) 73492,69 ± 16509,61 72169,59 ± 15608,70 39642,48 ± 9679,16 70417,75 ± 16260,16
• +AUC0-∞ (ng.h/mL) 74743,31 ± 17388,69 73410,65 ± 16500,76 40333,88 ± 10240,30 72202,48 ± 17445,46
• +Tmax (h) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 0,25 (fin de la perfusion) 1,49 ± 0,89
• -Die pharmakokinetischen Parameter waren nach einer intravenös bzw. oral verabreichten Einzeldosis von Comboval ähnlich, mit Ausnahme der Cmax, die bei der intravenösen Formulierung doppelt so hoch ausfiel wie bei der oralen Formulierung und, wie erwartet, wurde auch die Tmax nach intravenöser Applikation wesentlich schneller erreicht (in 15 Minuten) als nach oraler Gabe.
• +Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires après une dose unique de Comboval administrée par voie intraveineuse ou par voie orale, à l’exception de la Cmax de la formulation intraveineuse qui était le double de celle de la formulation orale et, comme attendu, la Tmax suivant l’administration intraveineuse était atteinte beaucoup plus rapidement (en 15 minutes) qu’avec la formulation orale.
• -Paracetamol wird in den meisten Körpergeweben verteilt. Ibuprofen wird stark (90-99 %) an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Paracetamol wird extensiv über die Leber metabolisiert und vorwiegend in Form von inaktivem Glucuronid und Sulfat-Konjugaten über den Urin ausgeschieden. Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Zu den Metaboliten von Paracetamol gehören kleine Mengen eines hydroxylierten Zwischenprodukts mit hepatotoxischer Aktivität. Dieses aktive Zwischenprodukt wird durch Konjugation mit Glutathion entgiftet, allerdings kann es sich nach Ãœberdosierung von Paracetamol anreichern und besitzt bei ausbleibender Behandlung das Potential, schwere und sogar irreversible Leberschädigung zu verursachen.
• -Ibuprofen wird extensiv über die Leber, vorwiegend durch Glucuronidierung, zu inaktiven Verbindungen metabolisiert.
• -In einer klinischen Einzeldosisstudie wurde der Einfluss von Ibuprofen auf den oxidativen Metabolismus von Paracetamol bei gesunden Probanden im Nüchternzustand beurteilt. Die Studienergebnisse zeigten, dass Ibuprofen die Menge von oxidativ metabolisiertem Paracetamol nicht veränderte, da die Menge von Paracetamol und seinen Metaboliten (Mercapturat-, Cystein-, Glucuronid- und Sulfat-Paracetamol) bei alleiniger Gabe, in Form von Paracetamol, bzw. bei Gabe zusammen mit Ibuprofen (in Festdosiskombination) ähnlich war.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol variiert von etwa 1 bis 3 Stunden.
• -Sowohl die inaktiven Metaboliten als auch eine geringe Menge an unverändertem Ibuprofen werden rasch und vollständig über die Nieren ausgeschieden, wobei 95 % der verabreichten Dosis nach Einnahme innerhalb von 4 Stunden über den Urin eliminiert werden. Die Eliminationshalbwertszeit von Ibuprofen liegt im Bereich von 1,9 bis 2,2 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Keine Daten verfügbar.
• -Präklinische Daten
• -In Studien an Ratten zur Toxizität bei Einmal- und wiederholter Gabe erhöhte die gemeinsame Anwendung von Paracetamol und Ibuprofen in einem Verhältnis, das dem in Comboval entspricht (d. h. in einem Paracetamol-Ibuprofen-Verhältnis von 3,3 zu 1), und in Dosisstufen, die etwa denen entsprechen, die Patienten nach Anwendung von Comboval in der maximal empfohlenen Dosis erhalten würden, das Risko für gastrointestinale oder renale Toxizität nicht.
• -Der in einer Studie an männlichen Kaninchen zur Beurteilung von akuten lokalen Reizungen beobachtete Effekt von intravenösen oder perivenösen Einzeldosen von Comboval zeigte, dass Comboval über ein geringes Potenzial für eine lokale Reizung verfügt, wenn das Arzneimittel in der
• -empfohlenen Dosis intravenös angewendet wird. Darüber hinaus war in einer In-vitro-Untersuchung der Blutkompatibilität bei Anwendung von Comboval gegenüber der alleinigen i.v.-Gabe von Paracetamol bzw. Ibuprofen keine zusätzliche Hämolyse, Ausflockung/Präzipitation von Plasmaproteinen oder Thrombozytenaggregation zu beobachten.
• -Ibuprofen
• -Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt. In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf karzinogene Effekte von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte bei Kaninchen zu einer Hemmung der Ovulation und zu Störungen der Implantation bei verschiedenen Tierarten (Kaninchen, Ratte, Maus). Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen die Plazentaschranke passiert. Für maternaltoxische Dosen wurde eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen (Ventrikelseptumdefekte) beobachtet.
• -Paracetamol
• -Paracetamol zeigte in hepatotoxischen Dosen bei Mäusen und Ratten ein genotoxisches und kanzerogenes Potenzial (Leber- und Blasentumoren). Allerdings wird angenommen, dass diese genotoxische und kanzerogene Aktivität mit Veränderungen im Metabolismus von Paracetamol in Zusammenhang steht, wenn dieses in hohen Dosen/Konzentrationen angewendet wird, und kein Risiko für die klinische Anwendung darstellt.
• -Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Keine Daten verfügbar.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Comboval ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen, sofern die Lösung und das Behältnis dies gestatten. Die Lösung sollte nicht verwendet werden, wenn sichtbar opake Partikel, Verfärbungen oder sonstige Fremdpartikel zu erkennen sind.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, sollte dieses Arzneimittel nicht mit Verdünnungsmitteln gemischt werden. Wenn für eine Einzeldosis weniger als eine volle Durchstechflasche benötigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Lösung verworfen werden (siehe auch "Dosierung/Anwendung").
• -Comboval sollte nur bei einem einzigen Patienten bei ein und derselben Sitzung angewendet werden. Es enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel.
• -Nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le paracétamol est distribué dans la majorité des tissus corporels. L’ibuprofène se lie fortement (90-99%) aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Le paracétamol est fortement métabolisé dans le foie et excrété dans l’urine, essentiellement sous forme de glucuronide inactif et de conjugués de sulfate. Moins de 5% sont excrétés sous forme inchangée. Les métabolites du paracétamol incluent un intermédiaire hydroxylé mineur qui a une activité hépatotoxique. Cet intermédiaire actif est détoxifié par conjugaison avec le glutathion ; cependant, il peut s’accumuler après un surdosage de paracétamol et en l’absence de traitement, peut causer des lésions hépatiques sévères et même irréversibles.
• +L’ibuprofène est fortement métabolisé en composés inactifs dans le foie, essentiellement par glucuronidation.
• +Dans une étude clinique à dose unique, l’effet de l’ibuprofène sur le métabolisme oxydatif du paracétamol a été évalué chez des volontaires sains à jeun. Les résultats de l’étude indiquaient que l’ibuprofène ne modifiait pas la quantité de paracétamol soumis au métabolisme oxydatif, dans la mesure où la quantité de paracétamol et de ses métabolites (mercapturate-, cystéine-, glucuronide- et sulfate-paracétamol) étaient similaires en administration seuls, sous forme de paracétamol, ou avec l’administration concomitante d’ibuprofène (en combinaison fixe).
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination du paracétamol varie d’environ 1 à 3 heures.
• +Tant les métabolites inactifs qu’une petite quantité d’ibuprofène inchangé sont excrétés rapidement et complètement par les reins, 95% de la dose administrée étant éliminés dans l’urine dans les quatre heures suivant la prise. La demi-vie d’élimination de l’ibuprofène se situe dans l’intervalle de 1,9 à 2,2 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune donnée disponible.
• +Données précliniques
• +Dans des études de toxicité à dose unique et à doses répétées menées chez des rats, la co-administration de paracétamol et d’ibuprofène selon un rapport correspondant à celui de Comboval (soit un ratio paracétamol-ibuprofène de 3,3-à-1) et à des niveaux de dose à peu près équivalents à ceux que les patients recevraient lors de l’administration de Comboval à la dose maximale recommandée n’augmentait pas le risque de toxicité GI ou rénale.
• +L’effet de doses uniques intraveineuses ou périveineuses de Comboval dans une étude sur des irritations locales aiguës chez des lapins mâles a démontré que Comboval est peu susceptible de produire une irritation locale lorsqu’il est administré par voie intraveineuse à la dose recommandée. De plus, lors de la réalisation d’une évaluation de compatibilité sanguine in vitro, aucune hémolyse additionnelle, floculation/précipitation de protéines plasmatiques ou agrégation plaquettaire n’ont été observées avec Comboval comparé au paracétamol IV ou à l’ibuprofène IV seuls.
• +Ibuprofène
• +La toxicité subchronique et chronique de l’ibuprofène dans les expériences animales a été observée principalement sous forme de lésions et d’ulcérations dans le tractus gastro-intestinal. Les études in vitro et in vivo n’ont produit aucune preuve cliniquement pertinente de potentiel mutagène de l’ibuprofène. Dans les études menées chez des rats et des souris, aucun signe d’effet carcinogène de l’ibuprofène n’a été retrouvé. L’ibuprofène a causé l’inhibition de l’ovulation chez les lapins ainsi qu’une altération de l’implantation dans diverses espèces animales (lapin, rat, souris). Les études expérimentales ont démontré que l’ibuprofène traverse le placenta. Concernant les doses maternellement toxiques, une incidence accrue de malformations (malformations du septum ventriculaire) a été observée.
• +Paracétamol
• +Le paracétamol à des doses hépatotoxiques a démontré un potentiel génotoxique et carcinogène (tumeurs du foie et de la vessie) chez les souris et les rats. Cependant, il est considéré que cette activité génotoxique et cancérogène est associée à des changements dans le métabolisme du paracétamol à fortes doses/concentrations et que cela ne constitue pas un risque en utilisation clinique.
• +Il n’existe aucune étude conventionnelle disponible utilisant les normes actuellement acceptées pour l’évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Aucune donnée disponible.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Inspecter visuellement Comboval pour rechercher la présence éventuelle de particules et d’une décoloration avant l’administration, si la solution et le conditionnement le permettent. En présence de particules opaques, d’une décoloration ou d’autres corps étrangers, la solution ne doit pas être utilisée.
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec des diluants. Si moins d’un flacon complet est requis pour une dose unique, le volume adéquat doit être perfusé et le reliquat de solution éliminé (voir également «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Comboval doit être utilisé chez un seul patient et une seule fois. Le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien. Tout reliquat de solution doit être jeté.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Comboval, Infusionslösung: 10 Flaschen [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf)
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Comboval, solution pour perfusion : 10 flacons [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)
• +Mise à jour de l’information