• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Omaveloxolon.
• -Hilfsstoffe
• -Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose (Siliciumdioxid-beschichtet), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -Hartkapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Drucktinte: Schellack (E904), Titandioxid (E171).
• -Eine Hartkapsel enthält max. 3.6 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Omavéloxolone.
• +Excipients
• +Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline (enrobée de dioxyde de silicium), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
• +Enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172).
• +Encre d'impression: gomme laque (E904), dioxyde de titane (E171).
• +Une gélule contient au maximum 3,6 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Skyclarys ist zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Empfohlene Tests vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys und Ãœberwachung zur Beurteilung der Sicherheit
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit Skyclarys sind die ALT-, AST-, Bilirubin- und BNP-Werte sowie die Lipidparameter zu kontrollieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Skyclarys beträgt 150 mg (3 Hartkapseln) einmal täglich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
• -Die empfohlene Dosierung für die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist in Tabelle 1 beschrieben (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Skyclarys bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
• -Klasse des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels Dosierung
• -Starker CYP3A4-Inhibitor Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann: ·Die Dosis von Skyclarys auf 50 mg einmal täglich reduzieren und dabei engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwachen. ·Beim Auftreten unerwünschter Wirkungen ist die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren zu beenden.
• -Mittelstarker CYP3A4-Inhibitor Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann: ·Die Dosis von Skyclarys auf 100 mg einmal täglich reduzieren und dabei engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwachen. ·Beim Auftreten unerwünschter Wirkungen ist die Dosis von Skyclarys weiter auf 50 mg einmal täglich zu reduzieren.
• -Starker oder mittelstarker CYP3A4-Induktor Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Skyclarys est indiqué dans le traitement de l'ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Tests recommandés avant l'instauration du traitement par Skyclarys et surveillance pour évaluer la sécurité
• +Avant d'instaurer le traitement par Skyclarys, puis pendant celui-ci, les taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de BNP ainsi que les paramètres lipidiques doivent être contrôlés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie recommandée
• +La posologie recommandée est de 150 mg (3 gélules) de Skyclarys une fois par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Recommandations pour l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
• +La posologie recommandée en cas d'utilisation concomitante de Skyclarys avec des inhibiteurs et des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 est décrite dans le tableau 1 (voir également la rubrique «Interactions»).
• +Tableau 1: Posologie recommandée de Skyclarys en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4
• +Classe du médicament concomitant Posologie
• +Inhibiteur puissant du CYP3A4 Il est recommandé d'éviter toute utilisation concomitante. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée: ·Réduire la dose de Skyclarys à 50 mg une fois par jour et surveiller étroitement la survenue d'effets indésirables. ·En cas d'apparition d'effets indésirables, l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être arrêtée.
• +Inhibiteur modéré du CYP3A4 Il est recommandé d'éviter toute utilisation concomitante. Si l'utilisation concomitante ne peut être évitée: ·Réduire la dose de Skyclarys à 100 mg une fois par jour et surveiller étroitement la survenue d'effets indésirables. ·En cas d'apparition d'effets indésirables, réduire à nouveau la dose de Skyclarys à 50 mg une fois par jour.
• +Inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 Il est recommandé d'éviter toute utilisation concomitante.
• -Empfohlene Dosierung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Omaveloxolon-Plasmaexposition ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B und C) erhöht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Behandlung mit Skyclarys ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, einschliesslich solcher, die eine schwere Leberfunktionsstörung entwickeln, zu vermeiden. Wenn sich die Leberfunktion so weit verbessert, dass lediglich eine mittelschwere oder eine leichte Beeinträchtigung vorliegt, oder sich die Leberfunktion normalisiert, kann die Einleitung der Behandlung mit Skyclarys in der empfohlenen Dosierung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosierung empfohlen, wobei eine engmaschige Ãœberwachung auf unerwünschte Wirkungen erfolgen sollte.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die empfohlene Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist in Tabelle 2 beschrieben.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Grad der Beeinträchtigung (Child-Pugh) Dosierung
• -Stark (Child-Pugh-Klasse C) Anwendung vermeiden
• -Mittelstark (Child-Pugh-Klasse B) ·100 mg einmal täglich mit engmaschiger Ãœberwachung auf unerwünschte Wirkungen ·Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen Reduktion auf 50 mg einmal täglich in Betracht ziehen
• -Leicht (Child-Pugh-Klasse A) 150 mg einmal täglich
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition plasmatique à l'omavéloxolone est augmentée chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (classe B et C de Child-Pugh) (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»). Le traitement par Skyclarys doit être évité chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, y compris chez ceux qui développent un trouble sévère de la fonction hépatique. Si la fonction hépatique s'améliore au point de ne présenter qu'une atteinte modérée ou légère, ou si la fonction hépatique se normalise, l'instauration du traitement par Skyclarys à la posologie recommandée peut être envisagée.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, un dosage réduit est recommandé, avec une surveillance étroite de la survenue éventuelle d'effets indésirables.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh).
• +La posologie recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique est décrite dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Posologie recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Degré de l'atteinte (Child-Pugh) Posologie
• +Sévère (classe C de Child-Pugh) Éviter toute utilisation
• +Modéré (classe B de Child-Pugh) ·100 mg une fois par jour avec surveillance étroite de la survenue éventuelle d'effets indésirables ·Envisager une réduction à 50 mg une fois par jour en cas d'apparition d'effets indésirables
• +Léger (classe A de Child-Pugh) 150 mg une fois par jour
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon sind nicht bekannt.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine klinischen Daten für Patienten im Alter von ≥65 Jahren vor. Populationskinetische Daten weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassung alleine auf Grund des Alters erforderlich ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Skyclarys ist nicht für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter unter 16 Jahren zugelassen. Es liegen keine Daten in dieser Patientengruppe vor.
• -Verpasste Dosen
• -Wenn die Einnahme von Skyclarys vergessen wurde, sollte die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit am nächsten Tag eingenommen werden. Es sollte keine doppelte Dosis als Ausgleich für die versäumte Dosis eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -·Skyclarys ist auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor dem Essen oder zwei Stunden nach dem Essen einzunehmen (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Skyclarys-Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Hartkapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder gekaut werden.
• -Bei Patienten, die die Hartkapseln nicht im Ganzen schlucken können, können die Skyclarys-Hartkapseln geöffnet und der gesamte Inhalt auf 2 Esslöffel Apfelmus gestreut eingenommen werden. Die Patienten müssen die gesamte Arzneimittel/Apfelmus-Mischung sofort auf nüchternen Magen einnehmen, und zwar mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Die Mischung darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Erhöhung der Aminotransferasen
• -Die Behandlung mit Skyclarys kann eine Erhöhung der Lebertransaminasen (ALT und AST) verursachen. In Studie 1 (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf über das 5-Fache bzw. 3-Fache des oberen Grenzwerts des Referenzbereichs (ULN) bei mit Skyclarys behandelten Patienten 16% bzw. 31%. In Studie 1 wurden keine Fälle beobachtet, in denen Transaminasen und Gesamtbilirubin gleichzeitig erhöht waren. Maximalwerte der ALT und der AST waren innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Einnahme von Skyclarys erreicht. Erhöhungen der Serum-Aminotransferasen waren im Allgemeinen asymptomatisch und nach Absetzen von Skyclarys reversibel. Patienten mit klinisch relevanter Lebererkrankung waren von der Teilnahme an Studie 1 ausgeschlossen.
• -Die Werte von ALT, AST und Gesamtbilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys, jeden Monat während der ersten 3 Behandlungsmonate und danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Wenn die Transaminasen auf Werte über dem 5-Fachen des ULN oder auf Werte über dem 3-Fachen des ULN mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. erhöhtes Bilirubin) ansteigen, ist Skyclarys sofort abzusetzen, und die Leberfunktionstests sind umgehend zu wiederholen. Wenn sich die Transaminasewerte stabilisieren oder normalisieren, kann die Anwendung von Skyclarys bei einer entsprechend erhöhten Häufigkeit der Kontrolle der Leberfunktion fortgesetzt werden (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Erhöhung des natriuretischen Peptids Typ B (BNP)
• -Die Behandlung mit Skyclarys kann einen Anstieg von BNP, einem Marker für die Herzfunktion, verursachen. In Studie 1 waren bei insgesamt 14% der mit Skyclarys behandelten Patienten ein Anstieg des BNP gegenüber dem Ausgangswert und ein BNP über dem ULN (100 pg/ml) zu verzeichnen, verglichen mit 4% der Patienten, die Placebo erhielten. Ein BNP-Anstieg über 200 pg/ml wurde bei 4% der mit Skyclarys behandelten Patienten festgestellt. Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz sind bei Patienten mit Friedreich-Ataxie häufig. Patienten wurden von der Teilnahme an Studie 1 ausgeschlossen, wenn sie vor Studienbeginn BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine andere klinisch signifikante Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie in Verbindung mit Friedreich-Ataxie (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist unklar, ob die erhöhten BNP-Werte in Studie 1 mit Skyclarys oder mit einer mit Friedreich-Ataxie assoziierten Herzerkrankung zusammenhängen.
• -Erhöhte BNP-Werte können auf eine Herzinsuffizienz hindeuten und sollten eine Untersuchung der Herzfunktion nach sich ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys ist der BNP-Wert zu überprüfen. Die behandelten Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberlastung zu überwachen, z.B. plötzliche Gewichtszunahme (Gewichtszunahme von 1,4 kg oder mehr an einem Tag oder von 2,3 kg oder mehr in einer Woche), periphere Ödeme, Palpitationen und Kurzatmigkeit. Wenn Anzeichen und Symptome einer Flüssigkeitsüberlastung auftreten, sich verstärken oder einen Spitalaufenthalt erforderlich machen, sind der BNP-Wert und die Herzfunktion zu untersuchen, und es ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Behandlung von Flüssigkeitsüberlastung und Herzinsuffizienz kann das Absetzen von Skyclarys erfordern.
• -Lipidanomalien
• -Die Behandlung mit Skyclarys kann zu Veränderungen des Cholesterinspiegels führen. In Studie 1 wiesen 29% der mit Skyclarys behandelten Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkt(en) einen erhöhten Cholesterinspiegel über dem ULN auf. Der durchschnittliche Anstieg wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Skyclarys-Behandlung beobachtet, und die Werte kehrten innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Bei insgesamt 16% der mit Skyclarys behandelten Patienten stieg das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) gegenüber dem Ausgangswert an, verglichen mit 8% der Patienten in der Placebogruppe. Der mittlere Anstieg des LDL-C-Wertes bei allen mit Skyclarys behandelten Patienten betrug nach 48 Wochen 23.5 mg/dl. Bei insgesamt 6% der mit Skyclarys behandelten Patienten verringerte sich das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 4% der Patienten in der Placebogruppe. Der mittlere Rückgang des HDL-C-Wertes bei allen mit Skyclarys behandelten Patienten betrug nach 48 Wochen 5,3 mg/dl.
• -Die Lipidparameter sind vor Beginn der Behandlung mit Skyclarys zu bestimmen und während der Behandlung regelmässig zu überwachen. Lipidanomalien sind den klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln.
• -Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel
• -Skyclarys kann die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmitteln verringern (siehe auch Rubrik «Interaktionen»). Bei Patientinnen, welche mit Skyclarys behandelt werden, ist daher von einer alleinigen Verhütung mit solchen Präparaten abzuraten, und es sollten während der Behandlung mit Skyclarys und bis 28 Tage nach dem Absetzen von Skyclarys zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 3 Hartkapseln (=Tagesdosis), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Skyclarys
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Omaveloxolon ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einer klinisch signifikant erhöhten Omaveloxolon-Exposition, was das Risiko unerwünschter Wirkungen erhöhen kann. Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren sind Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Fluconazol und Fluvoxamin. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die Anwendung nicht vermieden werden kann, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Da Grapefruit und Grapefruitsaft CYP3A4-Inhibitoren sind, müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie diese während der Einnahme von Skyclarys vermeiden müssen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Cmax von Omaveloxolon erhöhte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor) um das 3-Fache und die AUC um das 4-Fache.
• -Cmax und AUC von Omaveloxolon stiegen nach gleichzeitiger Anwendung mit Verapamil (einem mittelstarken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor) um das etwa 1,25-Fache an.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon zu erwarten.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Omaveloxolon ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Induktoren kann die Omaveloxolon-Exposition erheblich verringern, was die Wirksamkeit von Skyclarys reduzieren kann. Beispiele für starke und moderate CYP3A4-Induktoren sind Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz. Die gleichzeitige Anwendung von Skyclarys mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.
• -Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung mit mittelstarken und starken CYP3A4-Induktoren sind nicht bekannt. Aufgrund des Stoffwechselweges ist jedoch eine deutliche Verringerung der Omaveloxolon-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung wahrscheinlich.
• -CYP2C8-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren sind keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon zu erwarten.
• -Wirkung von Skyclarys auf andere Arzneimittel
• -CYP3A4- und CYP2C8-Substrate
• -Omaveloxolon ist ein schwacher Induktor von CYP3A4 und CYP2C8. Die gleichzeitige Anwendung mit Skyclarys kann die Exposition gegenüber CYP3A4- und CYP2C8-Substraten verringern, was die Aktivität dieser Substrate reduzieren kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Skyclarys mit Substraten von CYP3A4 und CYP2C8 sind die Dosierungsanweisungen in der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels nachzulesen, und es ist zu überprüfen, ob die Wirksamkeit des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels beeinträchtigt wird.
• -Omaveloxolon verringerte die AUC von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 45%, die AUC von Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) um ca. 35%.
• -BCRP- und OATP1B1-Substrate
• -Omaveloxolon verringerte die AUC von Rosuvastatin (einem BCRP- und OATP1B1-Substrat) um ca. 30%.
• -P-gp- und OCT1-Substrate
• -Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Digoxin (einem P-gp-Substrat) und Metformin (einem Substrat des Organo-Kation-Transporters 1 [OCT 1]) bei gleichzeitiger Anwendung mit Omaveloxolon.
• -Hormonelle Empfängnisverhütungsmittel
• -Omaveloxolon ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Die gleichzeitige Anwendung von Omaveloxolon zusammen mit hormonalen Kontrazeptiva kann deren Wirksamkeit reduzieren. Dies gilt sowohl für kombinierte hormonale Kontrazeptiva (orale Präparate, Pflaster, Vaginalring) als auch für Gestagen-Monopräparate (siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -In-vitro-Studien
• -Omaveloxolon hemmte den Nierentransporter OAT1.
• -Omaveloxolon ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6. Omaveloxolon ist kein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.
• -Omaveloxolon ist kein Inhibitor von BCRP, BSEP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Omaveloxolon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Skyclarys soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Die Patientinnen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, bevor sie die Behandlung mit Skyclarys beginnen sowie während der Behandlung und für 28 Tage nach dem Absetzen der Behandlung (siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten darüber vor, ob Omaveloxolon in die Muttermilch übergeht. Omaveloxolon geht bei säugenden Ratten in die Muttermilch über und löste bei den Nachkommen behandlungsbedingte Wirkungen aus (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das neugeborene Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Skyclarys soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Skyclarys auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Skyclarys kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Nach der Einnahme von Skyclarys kann Müdigkeit auftreten (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die bei Skyclarys am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren ALT-Anstieg und Kopfschmerzen (jeweils 37,3%), Gewichtsabnahme (34,0%), Ãœbelkeit (33,3%), AST-Anstieg und Ermüdung (jeweils 21,6%), Diarrhoe (19,6%), Schmerzen im Oropharynx (17,6%), Erbrechen (15,7%), Rückenschmerzen, Muskelspasmen und Grippe (jeweils 13,7%) und verminderter Appetit (11,8%).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Nebenwirkungen, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 51 mit Skyclarys 150 mg/Tag über 48 Wochen behandelten Patienten (mediane Exposition 0,92 Patientenjahre) beobachtet wurden, sind in Tabelle 3 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
• -Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Ausgewählte Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle 3 näher beschrieben.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Grippe Sehr häufig
• -Harnwegsinfektion Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Sehr häufig
• -Hypertriglyzeridämie Häufig
• -Very Low Density Lipoprotein erhöht Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Oropharynx Sehr häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit Sehr häufig
• -Diarrhoe Sehr häufig
• -Erbrechen Sehr häufig
• -Oberbauchschmerzen Häufig
• -Abdominalschmerz Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen ALT erhöht Sehr häufig
• -AST erhöht Sehr häufig
• -GGT erhöht Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig
• -Muskelspasmen Sehr häufig
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Dysmenorrhoe Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Sehr häufig
• -Untersuchungen BNP erhöhta Häufig
• -Gewicht erniedrigtb Sehr häufig
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les effets des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'omavéloxolone ne sont pas connus.
• +Patients âgés
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique pour les patients âgés de ≥65 ans. Les données de cinétique des populations indiquent qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la seule base de l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +Skyclarys n'est pas autorisé pour le traitement des patients pédiatriques âgés de moins de 16 ans. Aucune donnée n'est disponible dans ce groupe de patients.
• +Doses oubliées
• +En cas d'oubli d'une dose de Skyclarys, la dose suivante doit être prise à l'heure prévue le lendemain. Il convient de ne pas prendre de double dose pour compenser la dose omise.
• +Mode d'administration
• +·Skyclarys doit être pris à jeun, au moins une heure avant le repas ou deux heures après le repas (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +·Les gélules de Skyclarys doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées.
• +Les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules entières peuvent ouvrir les gélules de Skyclarys et saupoudrer la totalité de leur contenu sur 2 cuillères à soupe de compote de pommes. Les patients doivent ingérer immédiatement la totalité du mélange médicament/compote de pommes à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Le mélange ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure (voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Augmentation des transaminases
• +Le traitement par Skyclarys peut provoquer une augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT). Dans l'étude 1 (voir également la rubrique «Propriétés/Effets»), l'incidence des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT à respectivement plus de 5 fois et 3 fois la limite supérieure de l'intervalle de référence (LSN) était de 16% et 31% chez les patients traités par Skyclarys. Dans le cadre de l'étude 1, aucun cas d'augmentation simultanée des transaminases et de la bilirubine totale n'a été observé. Les taux maximaux d'ALAT et d'ASAT ont été atteints dans les 12 semaines suivant le début de la prise de Skyclarys. Les augmentations des transaminases sériques étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt de Skyclarys. Les patients présentant une maladie hépatique cliniquement significative ont été exclus de la participation à l'étude 1.
• +Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par Skyclarys, chaque mois pendant les 3 premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers. Si les transaminases augmentent à des taux supérieurs à 5 fois la LSN ou à des taux supérieurs à 3 fois la LSN avec des signes de trouble de la fonction hépatique (p.ex. bilirubine augmentée), Skyclarys doit être arrêté immédiatement et les tests de la fonction hépatique doivent être répétés sans délai. Si les taux de transaminases se stabilisent ou se normalisent, l'utilisation de Skyclarys peut être poursuivie en augmentant en conséquence la fréquence des contrôles de la fonction hépatique (voir également les rubriques «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Augmentation du peptide natriurétique de type B (BNP)
• +Le traitement par Skyclarys peut provoquer une augmentation du taux BNP, un marqueur de la fonction cardiaque. Dans l'étude 1, au total 14% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux BNP par rapport à la valeur initiale et un taux de BNP supérieur à la LSN (100 pg/ml), contre 4% des patients sous placebo. Une augmentation du taux de BNP supérieure à 200 pg/ml a été observée chez 4% des patients traités par Skyclarys. La cardiomyopathie et l'insuffisance cardiaque sont fréquentes chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich. Les patients ont été exclus de la participation à l'étude 1 s'ils présentaient des taux de BNP > 200 pg/ml avant le début de l'étude ou s'ils avaient des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou d'autres cardiopathies cliniquement significatives, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Il est difficile de savoir clairement si les taux accrus de BNP dans l'étude 1 sont liés à Skyclarys ou à une cardiopathie associée à l'ataxie de Friedreich.
• +Des taux plus élevés de BNP peuvent indiquer une insuffisance cardiaque et doivent conduire à un examen de la fonction cardiaque. Le taux de BNP doit être contrôlé avant d'instaurer le traitement par Skyclarys. Les patients traités doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de surcharge liquidienne, tels que prise de poids soudaine (prise de poids de 1,4 kg ou plus en un jour ou de 2,3 kg ou plus en une semaine), Å“dèmes périphériques, palpitations et essoufflement. Si des signes et des symptômes de surcharge liquidienne apparaissent, s'aggravent ou nécessitent une hospitalisation, le taux de BNP et la fonction cardiaque doivent être examinés et un traitement approprié mis en place. Le traitement de la surcharge liquidienne et de l'insuffisance cardiaque peut nécessiter l'arrêt de Skyclarys.
• +Anomalies lipidiques
• +Le traitement par Skyclarys peut entraîner des modifications du taux de cholestérol. Dans l'étude 1, 29% des patients traités par Skyclarys ont présenté un taux de cholestérol accru, supérieur à la LSN, à un ou plusieurs temps de mesure. L'augmentation moyenne a été observée dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement par Skyclarys, et les taux sont revenus à leur niveau initial dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Au total, 16% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) par rapport à la valeur initiale, contre 8% des patients du groupe sous placebo. L'augmentation moyenne du taux de LDL-C chez tous les patients traités par Skyclarys était de 23,5 mg/dl après 48 semaines. Au total, 6% des patients traités par Skyclarys ont présenté une diminution du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par rapport à la valeur initiale, contre 4% des patients du groupe sous placebo. La baisse moyenne du taux de HDL-C chez tous les patients traités par Skyclarys était de 5,3 mg/dl après 48 semaines.
• +Les paramètres lipidiques doivent être déterminés avant l'instauration du traitement par Skyclarys et surveillés régulièrement pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être traitées conformément aux lignes directrices cliniques.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Skyclarys peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir également la rubrique «Interactions»). Chez les patientes traitées par Skyclarys, il est donc déconseillé de recourir uniquement à ce type de préparations pour la contraception et il convient d'utiliser en complément des méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Skyclarys et jusqu'à 28 jours après l'arrêt de Skyclarys (voir également les rubriques «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 3 gélules (= dose journalière), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments sur Skyclarys
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +L'omavéloxolone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est susceptible d'entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'omavéloxolone, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables. La clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le fluconazole et la fluvoxamine sont des exemples d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l'utilisation ne peut être évitée, des ajustements de la dose sont recommandés (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le pamplemousse et le jus de pamplemousse étant des inhibiteurs du CYP3A4, les patients doivent être informés d'éviter d'en consommer pendant la prise de Skyclarys (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La Cmax de l'omavéloxolone a été multipliée par 3 et l'ASC par 4 après l'utilisation concomitante d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A).
• +La Cmax et l'ASC de l'omavéloxolone ont été multipliées par environ 1,25 après l'utilisation concomitante de vérapamil (un inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp).
• +En cas d'utilisation concomitante de faibles inhibiteurs du CYP3A4, aucune différence cliniquement significative n'est à prévoir dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +L'omavéloxolone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution considérable de l'exposition à l'omavéloxolone, ce qui peut réduire l'efficacité de Skyclarys. La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, le millepertuis et l'éfavirenz sont des exemples d'inducteurs puissants et modérés du CYP3A4. L'utilisation concomitante de Skyclarys et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée.
• +Les effets liés à l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 ne sont pas connus. Cependant, en raison de la voie métabolique, une diminution significative de l'exposition à l'omavéloxolone est probable en cas d'utilisation concomitante.
• +Inhibiteurs du CYP2C8
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2C8, aucune différence cliniquement significative n'est à prévoir dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone.
• +Effet de Skyclarys sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP3A4 et du CYP2C8
• +L'omavéloxolone est un faible inducteur du CYP3A4 et du CYP2C8. L'utilisation concomitante avec Skyclarys peut entraîner une diminution de l'exposition aux substrats du CYP3A4 et du CYP2C8, ce qui peut réduire l'activité de ces substrats. En cas d'utilisation concomitante de Skyclarys et de substrats du CYP3A4 et du CYP2C8, se référer aux instructions posologiques figurant dans l'information professionnelle du médicament concerné et vérifier si l'efficacité du médicament concomitant est compromise.
• +L'omavéloxolone a réduit l'ASC du midazolam (un substrat du CYP3A4) d'environ 45% et l'ASC du répaglinide (un substrat du CYP2C8) d'environ 35%.
• +Substrats de la BCRP et de l'OATP1B1
• +L'omavéloxolone a réduit l'ASC de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP et de l'OATP1B1) d'environ 30%.
• +Substrats de la P-gp et de l'OCT1
• +Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la digoxine (un substrat de la P-gp) et de la metformine (un substrat du transporteur de cations organiques 1 [OCT1) en cas d'utilisation concomitante avec l'omavéloxolone.
• +Contraceptifs hormonaux
• +L'omavéloxolone est un faible inducteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'omavéloxolone et de contraceptifs hormonaux peut réduire leur efficacité. Cela est valable aussi bien pour les contraceptifs hormonaux combinés (préparations orales, patch, anneau vaginal) que pour les monopréparations à base de progestatif (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Études in vitro
• +L'omavéloxolone a inhibé le transporteur rénal OAT1.
• +L'omavéloxolone n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. L'omavéloxolone n'est pas un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6.
• +L'omavéloxolone n'est pas un inhibiteur des BCRP, BSEP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 et MATE2-K.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose à ce jour d'aucune expérience concernant l'emploi de l'omavéloxolone chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir également la rubrique «Données précliniques»).
• +Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les patientes doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant de commencer le traitement par Skyclarys, ainsi que pendant le traitement et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données concernant l'excrétion éventuelle de l'omavéloxolone dans le lait maternel. L'omavéloxolone passe dans le lait maternel chez la rate allaitante et a provoqué des effets liés au traitement chez la progéniture (voir également la rubrique «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu. Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant les effets de Skyclarys sur la fertilité humaine. Les données expérimentales chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité mâle ou femelle (voir également la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Skyclarys peut affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Une fatigue peut survenir après la prise de Skyclarys (voir également la rubrique «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Skyclarys étaient: augmentation de l'ALAT et céphalées (37,3% chacun), perte de poids (34,0%), nausées (33,3%), augmentation de l'ASAT et fatigue (21,6% chacun), diarrhée (19,6%), douleur oropharyngée (17,6%), vomissements (15,7%), dorsalgie, contractures musculaires et grippe (13,7% chacun) et appétit diminué (11,8%).
• +Tableau synoptique des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 51 patients traités par Skyclarys à raison de 150 mg/jour pendant 48 semaines (exposition médiane de 0,92 patient-année), sont répertoriés dans le tableau 3 par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par degré de gravité décroissant. Certains effets indésirables sont décrits plus en détail ci-dessous, après le tableau 3.
• +Tableau 3: Effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Terme préférentiel Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations Grippe Très fréquent
• +Infection des voies urinaires Fréquent
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué Très fréquent
• +Hypertriglycéridémie Fréquent
• +Lipoprotéines de très basse densité augmentées Fréquent
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée Très fréquent
• +Affections gastro-intestinales Nausées Très fréquent
• +Diarrhée Très fréquent
• +Vomissements Très fréquent
• +Douleur abdominale haute Fréquent
• +Douleur abdominale Fréquent
• +Affections hépatobiliaires ALAT augmentée Très fréquent
• +ASAT augmentée Très fréquent
• +GGT augmentée Fréquent
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Dorsalgie Très fréquent
• +Contractures musculaires Très fréquent
• +Affections des organes de reproduction et du sein Dysménorrhée Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Très fréquent
• +Investigations BNP augmentéa Fréquent
• +Poids diminuéb Très fréquent
• -a Basierend auf Laboruntersuchungen mit Werten > 200 pg/ml.
• -b Basierend auf Gewichtsbestimmungen in der Klinik mit einem Gewichtsverlust von ≥5% unter der Behandlung.
• -ALT=Alanin-Aminotransferase; AST=Aspartat-Aminotransferase; BNP=B-Typ natriuretisches Peptid; GGT=Gamma-Glutamyltransferase.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten trat Ãœbelkeit bei 33,3% auf, Diarrhoe bei 19,6%, Erbrechen bei 15,7%, Oberbauchschmerzen bei 9,8% und Abdominalschmerz bei 7,8% der Patienten. Alle Ereignisse wurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder mittelschwer eingestuft und 75,8% der Ereignisse traten in den ersten 12 Wochen der Behandlung auf.
• -Aminotransferasenanstiege
• -Bei den in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelten Patienten umfassten Nebenwirkungen in Form von Aminotransferasenanstiegen die folgenden: ALT-Anstiege traten bei 37,3% der Patienten auf, AST-Anstiege bei 21,6% der Patienten und Gamma-Glutamyltransferase (GGT)-Anstiege bei 5,9% der Patienten. Zu Behandlungsunterbrechungen wegen Aminotransferasenanstiegen kam es bei 11,8% der mit Skyclarys behandelten Patienten. Bei einem Patienten (2%) wurde die Behandlung wegen eines Aminotransferasenanstiegs gemäss Protokoll abgebrochen.
• -Bei den mit Skyclarys behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT- oder AST-Anstiegen ≥3 × ULN während der Behandlung bei 29,4%, wobei 15,7% der Patienten Anstiege ≥5 × ULN zeigten. Anstiege von ≥3 × ULN waren im Allgemeinen vorübergehend und reversibel, wobei 80% dieser Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen maximale Werte erreichten. Beim Abbruchbesuch zeigte keiner dieser Patienten ALT- oder AST-Anstiege ≥3 × ULN. Die Mittelwerte bildeten sich im Allgemeinen bei fortgesetzter Behandlung oder nach einer Unterbrechung der Behandlung in Richtung Ausgangswert zurück. Kein Patient hatte einen gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins von > 1,5 × ULN.
• -BNP-Anstieg
• -In der randomisierten, doppelblinen, placebokontrollierten Studie wurde bei den mit Skyclarys behandelten Patienten ein Anstieg der BNP-Werte beobachtet. Die mittleren BNP-Werte waren in Woche 4 erhöht und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhöht, wobei die Spitzenwerte in Woche 24 erreicht wurden. Die mittleren BNP-Werte blieben unter der ULN (< 100 pg/ml). Insgesamt 13,7% der mit Skyclarys behandelten Patienten zeigten einen Anstieg des BNP-Werts gegenüber dem Ausgangswert und einen BNP-Wert über der ULN (100 pg/ml), verglichen mit 3,8% der Patienten, die Placebo erhielten. 3,9% der Patienten hatten während der Behandlung BNP-Werte über 200 pg/ml. Es gab keine Abbrüche aufgrund von BNP-Anstiegen.
• -Lipidwertanomalien
• -Unter den Patienten, die in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Skyclarys behandelt wurden, wurde bei 3,9% eine Hypertriglyzeridämie berichtet, bei 3,9% wurde ein Anstieg des Very-Low-Density-Lipoproteins berichtet und bei 2,0% wurde eine Hypercholesterinämie berichtet. In Woche 48 stieg in der Skyclarys-Behandlungsgruppe das mittlere LDL um etwa 25 mg/dl und das mittlere HDL sank um etwa 5 mg/dl. Nach dem Absetzen von Skyclarys kehrten die mittleren LDL- und HDL-Werte wieder zu den Ausgangswerten zurück.
• -Gewichtsabnahme
• -In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde bei 2,0% der mit Skyclarys behandelten Patienten und bei 1,9% der mit Placebo behandelten eine Gewichtsabnahme berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Abbrüche aufgrund von vermindertem Appetit oder Gewichtsabnahme berichtet. Eine Gewichtsabnahme wurde nach Woche 24 beobachtet. Nach 48 Wochen Behandlung betrug die mittlere Gewichtsabnahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht 1,35 kg (SD 3,585 kg) in der Skyclarys-Gruppe und die mittlere Gewichtszunahme im Vergleich zum Ausgangsgewicht betrug 1,17 kg (SD 4,108 kg) in der Placebo-Gruppe. Unter allen Patienten mit einem BMI-Ausgangswert < 25 kg/m2 in beiden Behandlungsgruppen (Skyclarys, n=37; Placebo, n=37) wurde eine Gewichtsabnahme um mindestens 5% gegenüber dem Ausgangsgewicht bei 32,4% der mit Skyclarys behandelten Patienten im Vergleich zu 2,7% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Auf der Grundlage der Bewertung von Skyclarys in den randomisierten, placebokontrollierten Studien stimmte das Sicherheitsprofil von Skyclarys bei pädiatrischen Patienten im Alter von 16 bis unter 18 Jahren (n=24) mit dem Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten überein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Skyclarys. Bei Ãœberdosierung wird eine engmaschige medizinische Ãœberwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Sur la base des tests de laboratoire montrant des taux > 200 pg/ml.
• +b Sur la base des mesures du poids effectuées à la clinique indiquant une perte de poids de ≥5% sous traitement.
• +ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; BNP = peptide natriurétique de type B; GGT = gamma-glutamyltransférase.
• +Description de certains effets indésirables
• +Affections gastro-intestinales
• +Chez les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des nausées sont survenues chez 33,3%, une diarrhée chez 19,6%, des vomissements chez 15,7%, une douleur abdominale haute chez 9,8% et une douleur abdominale chez 7,8% des patients. Tous les événements ont été classés comme étant de gravité légère ou modérée et 75,8% des événements sont survenus au cours des 12 premières semaines de traitement.
• +Augmentations des transaminases
• +Chez les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, les effets indésirables de type augmentations des transaminases comprenaient: des augmentations de l'ALAT chez 37,3% des patients, des augmentations de l'ASAT chez 21,6% des patients et des augmentations de la gamma-glutamyltransférase (GGT) chez 5,9% des patients. Des interruptions du traitement dues à des augmentations des transaminases ont été observées chez 11,8% des patients traités par Skyclarys. Conformément au protocole, le traitement a été arrêté chez un patient (2%) en raison d'une augmentation des transaminases.
• +Chez les patients traités par Skyclarys, l'incidence des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT ≥3 × LSN pendant le traitement était de 29,4%, avec des augmentations ≥5 × LSN observées chez 15,7% des patients. Les augmentations ≥3 × LSN étaient généralement transitoires et réversibles, 80% de ces patients ayant atteint les valeurs maximales au cours des 12 premières semaines de traitement. Lors de la visite de fin de traitement, aucun de ces patients ne présentait d'augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT ≥3 × LSN. Les valeurs moyennes ont généralement diminué pour se rapprocher de la valeur initiale en cas de poursuite du traitement ou après une interruption de celui-ci. Aucun patient n'a présenté d'augmentation concomitante de la bilirubine totale > 1,5 × LSN.
• +Augmentation du BNP
• +Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une augmentation des taux de BNP a été observée chez les patients traités par Skyclarys. Les taux moyens de BNP étaient augmentés à la semaine 4 et le sont restés jusqu'à la semaine 48 comprise, les valeurs maximales ayant été atteintes à la semaine 24. Les taux moyens de BNP sont restés inférieurs à la LSN (< 100 pg/ml). Au total, 13,7% des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de BNP par rapport à la valeur initiale et un taux de BNP supérieur à la LSN (100 pg/ml), contre 3,8% des patients ayant reçu le placebo. 3,9% des patients ont présenté des taux de BNP supérieurs à 200 pg/ml pendant le traitement. Il n'y a eu aucune interruption du traitement en raison d'une augmentation du BNP.
• +Anomalies des taux lipidiques
• +Parmi les patients traités par Skyclarys dans le cadre de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une hypertriglycéridémie a été rapportée chez 3,9% des patients, une augmentation des lipoprotéines de très basse densité chez 3,9% des patients et une hypercholestérolémie chez 2,0% des patients. À la semaine 48, dans le groupe recevant le traitement par Skyclarys, le taux moyen de LDL avait augmenté d'environ 25 mg/dl, tandis que le taux moyen d'HDL avait diminué d'environ 5 mg/dl. Après l'arrêt de Skyclarys, les taux moyens de LDL et de HDL sont revenus aux valeurs initiales.
• +Perte de poids
• +Dans l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, une perte de poids a été rapportée chez 2,0% des patients traités par Skyclarys et chez 1,9% des patients traités par le placebo. Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable grave ni aucune interruption du traitement due à un appétit diminué ou à une perte de poids n'ont été rapportés. Une perte de poids a été observée après la semaine 24. Après 48 semaines de traitement, la perte de poids moyenne par rapport au poids initial était de 1,35 kg (ET: 3,585 kg) dans le groupe sous Skyclarys et la prise de poids moyenne par rapport au poids initial était de 1,17 kg (ET: 4,108 kg) dans le groupe sous placebo. Parmi tous les patients ayant un IMC initial < 25 kg/m2 dans les deux groupes de traitement (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), une perte de poids d'au moins 5% par rapport au poids initial a été observée chez 32,4% des patients traités par Skyclarys, contre 2,7% des patients traités par le placebo.
• +Enfants et adolescents
• +Sur la base de l'évaluation de Skyclarys dans les études randomisées et contrôlées contre placebo, le profil de sécurité de Skyclarys chez les patients pédiatriques âgés de 16 ans à moins de 18 ans (n = 24) concordait avec le profil de sécurité des patients adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote spécifique pour Skyclarys. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite du patient et, si nécessaire, un traitement symptomatique sont recommandés.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der genaue Mechanismus, über den Omaveloxolon seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit Friedreich-Ataxie ausübt, ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass Omaveloxolon in vitro und in vivo bei Tieren und Menschen den Nrf2-Signalweg (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist an der zellulären Reaktion auf oxidativen Stress beteiligt.
• -Pharmakodynamik
• -Potenzielle Verlängerung des QT-Intervalls
• -Die Wirkung von Omaveloxolon auf das QTc-Intervall ist nicht ausreichend beschrieben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Skyclarys wurde in einer 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie im Alter von 16 bis 40 Jahren untersucht (Studie 1; NCT02255435).
• -Es wurden insgesamt 103 Patienten randomisiert (1:1), die 150 mg Skyclarys einmal täglich (n = 51) oder Placebo (n = 52) erhielten. N=24 der randomisierten Patienten waren Jugendliche.
• -Die Patienten mussten einen stabilen Wert auf der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala (mFARS) zwischen 20 und 80 aufweisen, in der Lage sein, sich Tests mit maximaler Belastung zu unterziehen, und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 40% haben. Ausgeschlossen von Studie 1 waren Patienten, die vor Studieneintritt BNP-Werte > 200 pg/ml aufwiesen oder in der Vorgeschichte eine klinisch signifikante Linksherzerkrankung und/oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung hatten, mit Ausnahme einer leichten bis mittelschweren Kardiomyopathie im Zusammenhang mit der Friedreich-Ataxie. Ausserdem waren Patienten von Studie 1 ausgeschlossen, die eine Vorgeschichte mit einer klinisch signifikanten Lebererkrankung (wie z.B. Fibrose, Zirrhose, Hepatitis) oder klinisch relevante Abweichungen der Laborwerte beim Screening aufwiesen, wie ALT und/oder AST > das 1,5-Fache der ULN, Bilirubin > das 1,2-Fache der ULN, alkalische Phosphatase > das 2-Fache der ULN oder Albumin < untere Normgrenze (lower limit of normal, LLN). In Studie 1 waren 53% der eingeschlossenen Patienten männlich, 97% waren weiss, und das Durchschnittsalter betrug bei der Aufnahme in die Studie 24 Jahre. In Studie 1 wurden Patienten mit oder ohne Pes cavus aufgenommen. Pes cavus war definiert als Verlust des seitlichen Halts und wurde dadurch bestimmt, dass das Licht einer Taschenlampe unter dem Fussgewölbe des Patienten zu sehen war, wenn er barfuss war und die Füsse belastet wurden.
• -Die vorab definierte primäre Analyse bezog sich auf die Veränderung des mFARS-Scores im Vergleich zu Placebo in Woche 48 in der vollständigen Analysepopulation von Patienten ohne Pes cavus (n = 82). Die mFARS ist ein klinisches Bewertungsinstrument zur Beurteilung der Patientenfunktion, das aus vier Domänen besteht, um die Bulbärfunktion, die Koordination der oberen Gliedmassen, die Koordination der unteren Gliedmassen und die Stabilität beim Stehen zu bewerten. Die mFARS hat eine maximale Punktzahl von 99, wobei eine niedrigere mFARS-Punktzahl eine geringere körperliche Beeinträchtigung bedeutet.
• -Die Behandlung mit Skyclarys führte in Woche 48 zu statistisch signifikant niedrigeren mFARS-Werten (weniger Beeinträchtigung) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Primäranalyse in der Gesamtgruppe (Full Analysis Set): mFARS Least Squares (LS) Mean Veränderung gegenüber Baseline in Woche 48
• - Mittelwert (SD) des mFARS zur Baseline, Gesamtscore LS Mean Veränderung zur Baseline in Woche 48 Behandlungsunterschied SKYCLARYS vs. Placebo (95-%-KI) p-Wert
• -SKYCLARYS (n = 40) 40,95 (10,39) -1.56 -2,41 (-4,32; -0,51) 0,0138
• -Placebo (n = 42) 38,78 (11,03) 0,85
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme exact par lequel l'omavéloxolone exerce son effet thérapeutique chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich n'est pas connu. Il a été démontré que l'omavéloxolone active in vitro et in vivo la voie de signalisation Nrf2 (Nrf2 = Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) chez l'animal et l'être humain. La voie de signalisation Nrf2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif.
• +Pharmacodynamique
• +Allongement potentiel de l'intervalle QT
• +L'effet de l'omavéloxolone sur l'intervalle QTc n'est pas suffisamment décrit.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Skyclarys a été évaluée dans le cadre d'une étude de 48 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients âgés de 16 à 40 ans atteints d'ataxie de Friedreich (étude 1; NCT02255435).
• +Au total, 103 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 150 mg de Skyclarys une fois par jour (n = 51) ou un placebo (n = 52). N = 24 des patients randomisés étaient des adolescents.
• +Les patients devaient avoir un score stable sur l'échelle d'évaluation de l'ataxie de Friedreich modifiée (mFARS, modified Friedreich's Ataxia Rating Scale), compris entre 20 et 80, être capables de se soumettre à des tests d'effort maximal et présenter une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 40%. Ont été exclus de l'étude 1 les patients qui présentaient des taux de BNP > 200 pg/ml avant l'inclusion dans l'étude ou qui avaient des antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou de cardiopathie cliniquement significative, à l'exception d'une cardiomyopathie légère à modérée associée à l'ataxie de Friedreich. Ont aussi été exclus de l'étude 1 les patients présentant des antécédents de maladie hépatique cliniquement significative (p.ex. fibrose, cirrhose ou hépatite) ou des anomalies cliniquement significatives des valeurs de laboratoire lors de la sélection, telles qu'ALAT et/ou ASAT > 1,5 fois la LSN, bilirubine > 1,2 fois la LSN, phosphatase alcaline > 2 fois la LSN ou albumine < limite inférieure de la normale (LIN). Dans l'étude 1, 53% des patients inclus étaient de sexe masculin, 97% étaient blancs et l'âge moyen à l'inclusion était de 24 ans. L'étude 1 a inclus des patients avec ou sans pied creux (Pes cavus). Le pied creux était défini comme une perte d'appui latéral et était établi si la lumière d'une lampe de poche était visible sous la voûte plantaire du patient lorsqu'il était pieds nus et en appui sur les pieds.
• +L'analyse primaire, définie au préalable, portait sur la variation du score mFARS par rapport au placebo à la semaine 48 dans la population complète d'analyse des patients sans pied creux (n = 82). L'échelle mFARS est un outil d'évaluation clinique du fonctionnement du patient, qui comprend quatre domaines visant à évaluer la fonction bulbaire, la coordination des membres supérieurs, la coordination des membres inférieurs et la stabilité en position debout. Le score maximal sur cette l'échelle mFARS est de 99, un score mFARS inférieur indiquant un handicap physique moins important.
• +Le traitement par Skyclarys a entraîné une diminution statistiquement significative des scores mFARS (moins de handicap) à la semaine 48, par rapport au placebo (voir tableau 4).
• +Tableau 4: Analyse primaire dans le groupe complet (Full Analysis Set): variation moyenne selon la méthode de la moyenne des moindres carrés (MC) du score mFARS entre l'inclusion et la semaine 48
• + Moyenne (ET) du score mFARS par rapport à l'inclusion, score total Variation moyenne des MC à la semaine 48 par rapport à l'inclusion Différence entre les traitements SKYCLARYS vs placebo (IC à 95%) Valeur de p
• +SKYCLARYS (n = 40) 40,95 (10,39) -1,56 -2,41 (-4,32; -0,51) 0,0138
• +Placebo (n = 42) 38,78 (11,03) 0,85
• -SD = Standardabweichung; KI = Konfidenzintervall
• -Die gesamte randomisierte Population (N = 103), die alle Patienten unabhängig vom Pes-cavus-Status umfasste, zeigte ähnliche Ergebnisse wie die Gesamtgruppe, d.h. niedrigere mFARS-Scores bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo, mit einer nominell signifikanten LS Mean Differenz zwischen den Behandlungsgruppen von -1,94 (95-%-KI: -3,71; -0,16; p = 0,0331).
• -In einer Post-hoc-Analyse mit Propensity-Score-Matching wurden bei Patienten, die mit Skyclarys behandelt wurden, nach drei Jahren niedrigere mFARS-Scores festgestellt als bei einer Vergleichsgruppe unbehandelter Patienten in einer Studie zum natürlichen Verlauf. Diese exploratorischen Analysen sind mit Vorsicht zu interpretieren, da ausserhalb einer kontrollierten Studie erhobene Daten nur begrenzt aussagekräftig sind und Störfaktoren unterliegen können.
• -Pharmakokinetik
• +ET = écart-type; IC = intervalle de confiance
• +L'ensemble de la population randomisée (N = 103), qui comprenait tous les patients quel que soit leur statut de pied creux, a présenté des résultats similaires à ceux du groupe complet, à savoir des scores mFARS plus faibles chez les patients traités par Skyclarys que chez ceux sous placebo, avec une différence nominale significative en termes de moyenne des moindres carrés entre les groupes de traitement de -1,94 (IC à 95%: -3,71; -0,16; p = 0,0331).
• +Dans une analyse post-hoc avec appariement sur le score de propension, les patients traités par Skyclarys ont obtenu des scores mFARS plus faibles après trois ans que ceux d'un groupe comparatif de patients non traités dans le cadre d'une étude sur l'évolution naturelle de la maladie. Ces analyses exploratoires doivent être interprétées avec prudence, car les données recueillies en dehors d'une étude contrôlée n'ont qu'une pertinence limitée et peuvent être soumises à des facteurs de confusion.
• +Pharmacocinétique
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration betrug 7 bis 14 Stunden. Die Omaveloxolon-Gesamtexposition im Plasma auf der Grundlage der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg dosisabhängig und dosisproportional über einen Dosisbereich von 50 mg (dem 0,33-Fachen der empfohlenen Dosis) bis 150 mg an, wohingegen die maximale Omaveloxolon-Plasmakonzentration (Cmax) bei gesunden nüchternen Probanden über den Dosisbereich weniger als dosisproportional anstieg.
• -Auswirkung von Nahrung
• -Cmax und AUC0-inf von Omaveloxolon stiegen bei einer fettreichen Mahlzeit (800 bis 1'000 Kalorien, ca. 150 Kalorien aus Protein, 250 aus Kohlenhydraten und 500 bis 600 aus Fett) im Vergleich zu Nüchternbedingungen um ca. 350% bzw. 15% an (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de 7 à 14 heures. Chez les volontaires sains à jeun, l'exposition plasmatique totale à l'omavéloxolone, basée sur l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC), augmentait de façon dose-dépendante et proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses allant de 50 mg (0,33 fois la dose recommandée) à 150 mg, alors que la concentration plasmatique maximale d'omavéloxolone (Cmax) augmentait de façon moins que proportionnelle à la dose dans cet intervalle de doses.
• +Effet de l'alimentation
• +La Cmax et l'ASC0-inf de l'omavéloxolone augmentaient respectivement d'environ 350% et 15% lors d'un repas riche en graisses (800 à 1000 calories, environ 150 calories provenant des protéines, 250 des glucides et 500 à 600 des graisses) par rapport aux conditions à jeun (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Omaveloxolon beträgt 7'361 l (105 l/kg bei einer 70 kg schweren Person). Die Proteinbindung von Omaveloxolon beträgt 97%.
• -Metabolismus
• -Omaveloxolon wird hauptsächlich von CYP3A und in geringerem Umfang von CYP2C8 und CYP2J2 metabolisiert.
• -Elimination
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (Bereich) von Omaveloxolon beträgt 57 Stunden (32 bis 90 Stunden). Die mittlere Plasmaclearance von Omaveloxolon beträgt 109 l/h.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 150 mg radioaktiv markiertem Omaveloxolon an gesunde Probanden wurden etwa 92% der Dosis in den Fäzes (etwa 91% innerhalb von 96 Stunden nach der Einnahme) und 0,1% im Urin nachgewiesen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Einfluss von Alter, Geschlecht und Körpergewicht
• -Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon in Abhängigkeit von Alter (16 bis 71 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht (41 bis 128 kg).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Omaveloxolon sind nicht bekannt.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Omaveloxolon bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) war die Omaveloxolon-Clearance reduziert, was zu einer höheren Omaveloxolon-Plasmaexposition führte. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUC von Omaveloxolon um das 1,65-Fache und die Cmax um das 1,83-Fache erhöht. Die AUC von Omaveloxolon war bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um das 2,17-Fache erhöht; diese Veränderung war jedoch variabel (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Omaveloxolon war negativ in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und positiv in einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten, aber negativ in in-vitro-Tests (Ratten-Mikrokern- und Comet-Test).
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Omaveloxolon durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung; in einer Studie zur Ermittlung des Dosisbereichs führte die orale Verabreichung von Omaveloxolon in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der gesamten Organogenese jedoch zu einem Anstieg der Postimplantationsverluste und Resorptionen, was mit einem Rückgang der lebensfähigen Föten einherging, sowie zu einem verringerten Gewicht der Föten bei der höchsten getesteten Dosis. Bei der höchsten in der Zulassungsstudie getesteten Dosis (10 mg/kg/Tag) war die Plasmaexposition (AUC) etwa 5-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
• -Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 3, 10 oder 30 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einer erhöhten embryofötalen Mortalität und Skelettvariationen sowie zu einem verringerten fötalen Gewicht, was mit maternaler Toxizität verbunden war. Bei der Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung auftraten (10 mg/kg/Tag), war die Plasmaexposition geringer als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
• -Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 oder 10 mg/kg/Tag) an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosen zu einem Anstieg der Totgeburten und zu einer Beeinträchtigung der verhaltensneurologischen Funktionen (erhöhte lokomotorische Aktivität und Lern- und Gedächtnisdefizite) bei den Nachkommen, bei allen Dosen, mit Ausnahme der niedrigsten getesteten Dosis, zu einem verringerten Körpergewicht bei den Nachkommen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verzögerten Geschlechtsreife (bei männlichen Tieren), einer erhöhten postnatalen Mortalität und einer Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung bei den Nachkommen. Eine Dosis, bei der keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung auftreten, wurde nicht ermittelt. Die Plasmaexposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis war geringer als die beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -Die orale Verabreichung von Omaveloxolon (0, 1, 3 und 10 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei den weiblichen Tieren bis zu Tag 7 der Trächtigkeit führte zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und Resorptionen, was bei der höchsten getesteten Dosis zu einem Rückgang der Anzahl der lebensfähigen Embryonen führte.
• -Die Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfunktion auftraten (3 mg/kg/Tag), war mit einer Plasmaexposition (AUC) verbunden, die etwa doppelt so hoch war wie beim Menschen bei der beim Menschen empfohlenen Dosis von 150 mg/Tag.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen de l'omavéloxolone est de 7361 l (105 l/kg pour une personne de 70 kg). Le taux de liaison de l'omavéloxolone aux protéines est de 97%.
• +Métabolisme
• +L'omavéloxolone est essentiellement métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2J2.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale moyenne (intervalle) de l'omavéloxolone est de 57 heures (32 à 90 heures). La clairance plasmatique moyenne de l'omavéloxolone est de 109 l/h.
• +Après administration par voie orale d'une dose unique de 150 mg d'omavéloxolone radiomarquée à des volontaires sains, environ 92% de la dose ont été détectés dans les fèces (environ 91% dans les 96 heures suivant la prise) et 0,1% dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Influence de l'âge, du sexe et du poids corporel
• +Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone en fonction de l'âge (16 à 71 ans), du sexe, de l'appartenance ethnique ou du poids corporel (41 à 128 kg).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les effets des troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'omavéloxolone ne sont pas connus.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'y a pas eu de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'omavéloxolone chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant un trouble modéré et sévère de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh), la clairance de l'omavéloxolone était réduite, ce qui entraînait une exposition plasmatique plus élevée à l'omavéloxolone. Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, l'ASC de l'omavéloxolone était multipliée par 1,65 et la Cmax par 1,83. L'ASC de l'omavéloxolone était multipliée par 2,17 chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique; cette variation était toutefois variable (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +L'omavéloxolone s'est révélé négatif lors d'un test bactérien de mutation inverse (test d'Ames) et positif lors d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes du sang périphérique humain, mais négatif lors des tests in vitro (test du micronoyau et test des comètes chez le rat).
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude sur la carcinogénicité de l'omavéloxolone n'a été effectuée.
• +Toxicité pour la reproduction
• +L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) à des rates gestantes pendant l'organogenèse n'a pas entraîné d'effets nocifs sur le développement embryofÅ“tal; cependant, dans une étude de détermination de l'intervalle posologique, l'administration d'omavéloxolone par voie orale à des rates gestantes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant toute la durée de l'organogenèse a entraîné une augmentation des pertes post-implantation et des résorptions, qui s'est accompagnée d'une réduction du nombre de fÅ“tus viables, ainsi qu'une diminution du poids des fÅ“tus à la plus forte dose testée. À la plus forte dose testée dans l'étude pivot (10 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) était environ 5 fois plus élevée que chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.
• +L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 3, 10 ou 30 mg/kg/jour) à des lapines gestantes pendant l'organogenèse a entraîné, à la plus forte dose testée, une augmentation de la mortalité embryofÅ“tale et des altérations du squelette ainsi qu'une diminution du poids fÅ“tal, ce qui était associé à une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant pas d'effets nocifs sur le développement embryofÅ“tal (10 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique était inférieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.
• +L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 ou 10 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a entraîné, à toutes les doses, une augmentation des mort-nés et une altération des fonctions neurocomportementales (activité locomotrice accrue et déficits d'apprentissage et de mémoire) chez la progéniture, à toutes les doses exceptée la plus faible dose testée, une diminution du poids corporel chez la progéniture et, à la plus forte dose testée, un retard de maturité sexuelle (chez les mâles), une augmentation de la mortalité postnatale et une altération de la capacité à se reproduire chez la progéniture. Une dose n'entraînant pas d'effets nocifs sur le développement pré- et postnatal n'a pas été déterminée. L'exposition plasmatique (ASC) à la dose la plus faible testée était inférieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.
• +Troubles de la fertilité
• +L'administration par voie orale d'omavéloxolone (0, 1, 3 et 10 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et, chez les femelles, jusqu'au septième jour de gestation, a conduit à une augmentation des pertes pré- et post-implantation et des résorptions, ce qui a entraîné une diminution du nombre d'embryons viables à la plus forte dose testée.
• +La dose à laquelle aucun effet indésirable sur la fertilité et la fonction de reproduction ne s'est produit (3 mg/kg/jour) était associée à une exposition plasmatique (ASC) environ deux fois plus élevée que celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg/jour.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 90 und 270 (3 x 90) Hartkapseln (B).
• -Skyclarys wird in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) geliefert, mit einer Induktionsfolienversiegelung und kindersicherem Verschluss.
• -Zulassungsinhaberin
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Présentation
• +Emballages de 90 et 270 (3 × 90) gélules (B).
• +Skyclarys est fourni dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD), munis d'un opercule scellé par induction et d'une fermeture de sécurité enfant.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Biogen Switzerland SA, 6340 Baar
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024