• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Inhalt der Hartkapseln: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (21.27 mg), crospovidonum, glyceroli dibehenas.
• -Hülle der Hartkapseln: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum flavum (E 172), Brilliantblau (E 133).
• -Drucktinte: Lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E 172), kalii hydroxidum.
• +Excipients
• +Contenu des gélules: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (21.27 mg), crospovidonum, glyceroli dibehenas.
• +Enveloppe des gélules: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum flavum (E 172), bleu brillant (E 133).
• +Encre d'impression: lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E 172), kalii hydroxidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Litfulo wird angewendet für die Behandlung von schwerer Alopecia areata (≥50% der Kopfhaut betroffen) bei Erwachsenen bis maximal 65 Jahre und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Frage kommen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von in der Diagnose und Behandlung von Alopecia areata erfahrenen Dermatologen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet und überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.
• -Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung ist in regelmässigen Abständen auf individueller Basis neu zu bewerten.
• -Bei Patienten, bei denen nach 36 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen (mindestens 30% Verbesserung im SALT Score) nachgewiesen werden kann, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, anderen JAK-Inhibitoren, Ciclosporin oder anderen starken Immunsuppressiva wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Ãœberwachung der Laborwerte
• -Tabelle 1: Laborkontrollen und Leitfaden zur Ãœberwachung
• -Laborkontrollen Routine-Ãœberwachung Massnahme
• -Thrombozytenzahl Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineüberwachung des Patienten. Bei Thrombozytenzahlen <50 × 103/mm3 sollte die Behandlung beendet werden.
• -Lymphozyten Bei einer ALC <0.5 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei einer ALC über diesem Wert kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Litfulo est indiqué dans le traitement de la pelade sévère (≥50% du cuir chevelu touché) chez les adultes jusqu'à 65 ans maximum et les adolescents âgés de 12 ans et plus chez lesquels un traitement systémique est envisagé (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par un dermatologue expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la pelade, après une évaluation individuelle des bénéfices et des risques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour.
• +Le rapport bénéfice-risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers, au cas par cas.
• +Il convient d'envisager de mettre fin au traitement des patients qui ne présentent aucun bénéfice thérapeutique (au moins 30% d'amélioration du score SALT) après 36 semaines de traitement.
• +L'association à des immunomodulateurs biologiques, d'autres inhibiteurs des JAK, la ciclosporine ou d'autres immunosuppresseurs puissants n'a pas été étudiée et n'est pas conseillée.
• +Surveillance des valeurs de laboratoire
• +Tableau 1: Analyses de laboratoire et conseils de surveillance
• +Analyses de laboratoire Surveillance standard Mesures
• +Numération plaquettaire Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la surveillance habituelle du patient. En cas de numération des thrombocytes <50 × 103/mm3, le traitement doit être arrêté.
• +Lymphocytes En cas de NAL <0.5 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu. Il peut être repris lorsque la NAL redevient supérieure à cette valeur.
• -Abkürzung: ALC = absolute Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count)
• -Behandlungsbeginn
• -Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) <0.5 × 103/mm3 oder einer Thrombozytenzahl <100 × 103/mm3 sollte keine Behandlung mit Ritlecitinib eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlungsunterbrechung oder Absetzen der Behandlung
• -Wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion kommt, sollte die Behandlung mit Ritlecitinib unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung kann aufgrund von hämatologischen Laborwertveränderungen erforderlich werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.
• -Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, ist das Risiko eines signifikanten Verlusts von nachgewachsenem Kopfhaar nach einer vorübergehenden Behandlungsunterbrechung von weniger als 6 Wochen gering.
• -Auslassen einer Dosis
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weniger als 8 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen Dosis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Anschliessend sollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ritlecitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (endstage renal disease, ESRD) oder Patienten nach Nierentransplantation nicht untersucht und wird daher für die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) ist Ritlecitinib kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -Die klinische Erfahrung bei Patienten über 65 Jahren ist sehr begrenzt, so dass diese Patienten nicht mit Ritlecitinib behandelt werden sollten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Litfulo bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Litfulo wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.
• -Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden. Sie sollten nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·aktive, schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Tuberkulose (TB) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Bei Patienten, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Appendizitis, COVID-19-Infektion (einschliesslich Pneumonie) und Sepsis. Bei Patienten mit einer aktiven schwerwiegenden Infektion darf die Behandlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Risiken und Nutzen der Behandlung sollten abgewogen werden bei Patienten:
• -·mit chronischer oder rezidivierender Infektion.
• -·die Tuberkulose (TB) ausgesetzt waren.
• -·mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte.
• -·die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten oder diese bereist haben.
• -·mit Grunderkrankungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
• -Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Ritlecitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion entwickelt. Ein Patient, der während der Behandlung mit Ritlecitinib eine neue Infektion entwickelt, sollte umgehend einer für einen immungeschwächten Patienten geeigneten, umfassenden diagnostischen Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden. Wird die Behandlung mit Ritlecitinib unterbrochen, kann sie wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Da bei älteren Menschen und Diabetes-Patienten generell eine höhere Inzidenz für Infektionen vorliegt, ist bei der Behandlung von älteren Menschen und Diabetikern Vorsicht geboten und besondere Aufmerksamkeit auf das Auftreten von Infektionen zu richten.
• -Tuberkulose
• -Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Ritlecitinib auf TB untersucht werden. Ritlecitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ritlecitinib eine Anti-TB-Therapie begonnen werden. Bei Patienten mit negativem Test auf latente TB aber hohem Risiko sollte vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib dennoch eine Anti-TB-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit hohem TB-Risiko sollte während der Behandlung mit Ritlecitinib ein TB-Screening erwogen werden.
• -Virusreaktivierung
• -Virusreaktivierungen, einschliesslich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z.B. Herpes zoster), wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit Nachweis einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion waren aus Studien mit Ritlecitinib ausgeschlossen. Während der Behandlung mit Ritlecitinib wird eine Ãœberwachung auf eine Reaktivierung einer Virushepatitis gemäss den klinischen Leitlinien empfohlen. Bei Anzeichen einer Reaktivierung sollte ein Hepatologe hinzugezogen werden.
• -Gesamtmortalität
• -In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine höhere Gesamtmortalitätsrate einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Ritlecitinib ist für RA nicht indiziert. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Ritlecitinib beginnen oder fortsetzen.
• -Maligne Erkrankungen (einschliesslich nichtmelanozytärer Hautkrebs)
• -Maligne Erkrankungen, einschliesslich nichtmelanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC), wurden bei Patienten berichtet, die mit Ritlecitinib behandelt wurden.
• -In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit RA ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNF-Inhibitoren) ein Anstieg der Rate maligner Erkrankungen beobachtet, insbesondere von Lungenkrebs, Lymphom und NMSC. Bei aktuellen oder ehemaligen Rauchern, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, wurde eine höhere Rate an Lungenkrebsfällen beobachtet als bei denjenigen, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden. In dieser Studie hatten aktuelle oder ehemalige Raucher ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen insgesamt.
• -Vor Beginn oder Fortsetzung der Behandlung von Patienten mit bekannter maligner Erkrankung, ausser erfolgreich behandeltem NMSC oder Zervixkarzinom, sollten Risiken und Nutzen einer Behandlung mit Ritlecitinib abgewogen werden.
• -Regelmässige Hautuntersuchungen werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs empfohlen.
• -Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Major adverse cardiovascular events, MACE), tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE)
• -Venöse und arterielle Thromboembolien, einschliesslich MACE, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ritlecitinib behandelt wurden.
• -In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit RA ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate von MACE beobachtet, definiert als kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall, sowie eine dosisabhängige höhere Rate venöser Thromboembolien, einschliesslich TVT und LE. Patienten, die Raucher sind oder waren, haben ein zusätzlich erhöhtes Risiko.
• -Ritlecitinib sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis wird empfohlen, die Behandlung mit Ritlecitinib abzusetzen und eine sofortige erneute Untersuchung einzuleiten. Risiken und Nutzen der Behandlung mit Ritlecitinib sollten vor der Einleitung einer Therapie bei Patienten gegeneinander abgewogen werden, insbesondere bei Patienten, die Raucher sind oder waren, und bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• -Neurologische Ereignisse
• -Eine durch Ritlecitinib bedingte axonale Dystrophie wurde in Studien zur chronischen Toxizität bei Beagle-Hunden beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Behandlung mit Ritlecitinib sollte abgebrochen werden, wenn ungeklärte neurologische Symptome auftreten.
• -Hämatologische Anomalien
• -Die Behandlung mit Ritlecitinib wurde mit einer Verringerung der Lymphozyten und Blutplättchen in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib sollten die absolute Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei Patienten mit einer ALC <0.5 × 103/mm3 oder einer Thrombozytenzahl <100 × 103/mm3 sollte die Behandlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden. Nach Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib wird bei Anomalien der ALC und der Thrombozytenzahl eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wird empfohlen, die ALC und die Thrombozytenzahl 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ritlecitinib und danach entsprechend der Routineversorgung des Patienten zu bestimmen.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Behandlung mit Ritlecitinib vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte während oder unmittelbar vor der Behandlung mit Ritlecitinib vermieden werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ritlecitinib wird empfohlen, bei den Patienten alle Immunisierungen in Ãœbereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für prophylaktische Herpes-zoster-Impfungen.
• -Ältere Patienten
• -Die klinische Erfahrung bei Patienten über 65 Jahren ist sehr begrenzt, so dass diese Patienten nicht mit Ritlecitinib behandelt werden sollten.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Abréviation: NAL = numération absolue des lymphocytes
• +Instauration du traitement
• +Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) <0.5 × 103/mm3 ou une numération des thrombocytes <100 × 103/mm3 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interruption ou arrêt du traitement
• +Si un patient développe une infection grave ou une infection opportuniste, le traitement par ritlécitinib doit être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'interruption ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire en raison de modifications des valeurs hématologiques en laboratoire, comme décrit dans le tableau 1.
• +Si une interruption du traitement est nécessaire, le risque de chute significative des cheveux ayant repoussé est faible lorsque l'interruption temporaire du traitement est inférieure à 6 semaines.
• +Oubli d'une dose
• +En cas d'oubli d'une dose, il convient de conseiller aux patients de la prendre dès que possible, sauf s'il reste moins de 8 heures avant la prise de la dose suivante, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le traitement doit ensuite être repris au moment prévu.
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) ou chez les patients transplantés rénaux, et son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). Le ritlécitinib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans étant très limitée, ces patients ne doivent pas être traités par le ritlécitinib.
• +Enfants et adolescents
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de Litfulo chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Litfulo doit être pris une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
• +Les gélules doivent être avalées entières. Elles ne doivent pas être écrasées, fractionnées ou mâchées, car ces modes d'administration n'ont pas été étudiés dans le cadre d'études cliniques.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +·Infections graves actives, y compris tuberculose (TB) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections graves
• +Des infections graves ont été rapportées chez des patients recevant du ritlécitinib. Les infections graves les plus fréquentes ont été l'appendicite, l'infection par la COVID-19 (y compris pneumonie) et le sepsis. Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection grave active (voir «Contre-indications»).
• +Les risques et bénéfices du traitement doivent être évalués chez les patients:
• +·présentant une infection chronique ou récurrente;
• +·ayant été exposés à la tuberculose (TB);
• +·présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste;
• +·ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de TB ou de mycoses;
• +·présentant des affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à une infection.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter le développement de signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par ritlécitinib. Le traitement doit être interrompu si un patient développe une infection grave ou opportuniste. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement par ritlécitinib doit immédiatement faire l'objet d'un examen diagnostique complet et adapté à un patient immunodéprimé. Un traitement antimicrobien adapté doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé. En cas d'interruption du traitement par ritlécitinib, il peut être repris aussitôt que l'infection est maîtrisée.
• +L'incidence des infections étant plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients diabétiques en général, la prudence est de mise en cas de traitement des personnes âgées et des patients diabétiques, et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la survenue des infections.
• +Tuberculose
• +Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de la TB avant de débuter un traitement par ritlécitinib. Le ritlécitinib ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir «Contre-indications»). Un traitement anti-TB doit être débuté avant l'instauration du traitement par ritlécitinib chez les patients ayant fait l'objet d'un nouveau diagnostic de TB latente ou de TB latente non traitée antérieurement. Chez les patients dont le test de TB latente est négatif mais présentant un risque élevé, un traitement anti-TB doit malgré tout être envisagé avant l'instauration du traitement par ritlécitinib. Un dépistage des patients à haut risque de TB pendant le traitement par ritlécitinib doit être envisagé.
• +Réactivation virale
• +Des réactivations virales, y compris des cas de réactivation du virus de l'herpès (par exemple, zona), ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si un patient développe un zona, une interruption temporaire du traitement peut être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection.
• +Un dépistage des hépatites virales doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l'instauration du traitement par ritlécitinib. Les patients présentant des preuves d'infection par l'hépatite B ou C ont été exclus des études portant sur le ritlécitinib. Une surveillance de la réactivation d'une hépatite virale conformément aux recommandations cliniques est recommandée pendant le traitement par ritlécitinib. En cas de signes de réactivation, un hépatologue doit être consulté.
• +Mortalité toutes causes confondues
• +Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée, menée après la mise sur le marché d'un autre inhibiteur des JAK chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de mortalité toutes causes confondues, y compris décès soudain d'origine cardiovasculaire, a été observé chez les patients traités par l'inhibiteur des JAK en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Le ritlécitinib n'est pas indiqué pour la PR. Évaluez les bénéfices et les risques au cas par cas avant d'instaurer ou de poursuivre un traitement par le ritlécitinib.
• +Tumeurs malignes (y compris cancers cutanés non mélanomateux)
• +Des tumeurs malignes, y compris des cancers cutanés non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC), ont été rapportés chez des patients traités par ritlécitinib.
• +Au cours d'une vaste étude randomisée, contrôlée contre comparateur actif, portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur des JAK) chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation du taux de tumeurs malignes, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de NMSC, a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Chez les fumeurs ou anciens fumeurs traités par l'inhibiteur des JAK, un taux plus élevé de cancers du poumon a été observé en comparaison de ceux traités par des inhibiteurs du TNF. Dans cette étude, les fumeurs ou anciens fumeurs présentaient globalement un risque encore accru de tumeurs malignes.
• +Les risques et bénéfices d'un traitement par ritlécitinib doivent être évalués avant d'instaurer ou de poursuivre le traitement chez les patients atteints d'une tumeur maligne connue autre qu'un NMSC ou un cancer du col de l'utérus traités avec succès.
• +Des examens réguliers de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.
• +Événements indésirables cardiovasculaires graves (Major adverse cardiovascular events, MACE), thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP)
• +Des thromboembolies veineuses et artérielles, y compris des MACE, ont été rapportées chez des patients traités par ritlécitinib.
• +Au cours d'une vaste étude randomisée, contrôlée contre comparateur actif, portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur des JAK) chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de MACE, définis comme une mortalité cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal et un accident vasculaire cérébral non fatal, ainsi qu'un taux plus élevé de thromboembolies veineuses dose-dépendantes, y compris des TVP et des EP, ont été observés sous tofacitinib, en comparaison des inhibiteurs du TNF. Les patients fumeurs ou anciens fumeurs présentent un risque encore accru.
• +Le ritlécitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies. En cas de suspicion d'événement thromboembolique, il est recommandé d'arrêter le traitement par ritlécitinib et de réexaminer immédiatement le patient. Les risques et les bénéfices du traitement par ritlécitinib doivent être évalués avant d'instaurer le traitement chez les patients, en particulier chez les patients fumeurs ou anciens fumeurs et chez les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaires.
• +Événements neurologiques
• +Une dystrophie axonale induite par le ritlécitinib a été observée au cours des études de toxicité chronique chez le chien Beagle (voir «Données précliniques»). Le traitement par ritlécitinib doit être interrompu en cas de symptômes neurologiques inexpliqués.
• +Anomalies hématologiques
• +Le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution des lymphocytes et des plaquettes (voir «Effets indésirables»). Avant d'instaurer un traitement par ritlécitinib, une numération absolue des lymphocytes (NAL) et une numération des thrombocytes doivent être effectuées. Le traitement par ritlécitinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une NAL <0.5 × 103/mm3 ou une numération des thrombocytes <100 × 103/mm3. Après l'instauration du traitement par ritlécitinib, il est recommandé d'interrompre ou d'arrêter le traitement en cas d'anomalies de la NAL et de la numération des thrombocytes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il est recommandé d'effectuer une NAL et une numération des thrombocytes 4 semaines après l'instauration du traitement par ritlécitinib et, par la suite, selon la prise en charge habituelle du patient.
• +Vaccinations
• +Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations chez les patients recevant le ritlécitinib. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant ou immédiatement avant le traitement par ritlécitinib. Avant d'instaurer le traitement par ritlécitinib, il est recommandé de mettre à jour toutes les immunisations des patients, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Cela vaut également pour les vaccinations prophylactiques contre le zona.
• +Patients âgés
• +L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans étant très limitée, ces patients ne doivent pas être traités par le ritlécitinib.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Ritlecitinib
• -Andere Interaktionen
• -Die Metabolisierung von Ritlecitinib erfolgt über mehrere Stoffwechselwege, wobei kein einzelner Clearance-Weg mehr als 25% beiträgt (siehe «Pharmakokinetik»). Daher ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die einen selektiven Stoffwechselweg hemmen, die systemische Exposition von Ritlecitinib beeinflussen. Es ist auch unwahrscheinlich, dass spezifische Transporter-Inhibitoren zu klinisch relevanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib führen.
• -CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200 mg-Dosen von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC)inf von Ritlecitinib um etwa 15%. Dies wird als klinisch nicht signifikant angesehen, sodass eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und CYP3A-Inhibitoren nicht erforderlich ist.
• -CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600 mg-Dosen von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP-Enzymen, verringerte die AUCinf von Ritlecitinib um etwa 44%. Dies wird als klinisch nicht signifikant angesehen, sodass eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und Induktoren von CYP-Enzymen nicht erforderlich ist.
• -In vitro ist Ritlecitinib ein Substrat des P-Glykoproteins (Pgp) und von BCRP. Da Ritlecitinib jedoch eine hohe absorbierte Fraktion (fa) aufweist mit einem Anstieg von sowohl Cmax als auch AUC in dosisproportionaler Weise (20-200 mg Einzeldosisbereich), dürften Pgp und BCRP keinen bedeutenden Einfluss auf die Resorption von Ritlecitinib haben.
• -Einfluss von Ritlecitinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Andere Interaktionen
• -Ritlecitinib ist ein kovalenter Inhibitor, der nachweislich an Off-Target-Proteine wie MAP2K7, DOCK10, Albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 und UGT1A4 bindet, von denen einige für Arzneimittelwechselwirkungen klinisch relevant sein könnten.
• -CYP3A-Substrate: Die mehrfache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUCinf bzw. Cmax von Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, etwa um das 2.7- bzw. 1.8fache. Ritlecitinib ist ein mässig starker Inhibitor von CYP3A. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit CYP3A-Substraten (z.B. Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid), bei denen mässig starke Konzentrationsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können. Empfehlungen zur Dosisanpassung für das CYP3A-Substrat (z.B. Colchicin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus) sollten beachtet werden.
• -CYP1A2-Substrate: Die mehrfache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUCinf bzw. Cmax von Koffein, einem CYP1A2-Substrat, etwa um das 2.7- bzw. 1.1fache. Ritlecitinib ist ein mässig starker Inhibitor von CYP1A2. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit anderen CYP1A2-Substraten (z.B. Tizanidin), bei denen mässig starke Konzentrationsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können. Empfehlungen zur Dosisanpassung für das CYP1A2-Substrat (z.B. Theophyllin, Pirfenidon) sollten beachtet werden.
• -OCT1-Substrate: Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Ritlecitinib erhöhte die AUCinf von Sumatriptan (einem organischen Kationentransporter organic cation transporter, [OCT]1-Substrat) etwa um das 1.3- bis 1.5fache im Vergleich zu einer allein angewendeten Sumatriptan-Dosis. Der Anstieg der Sumatriptan-Exposition wird als klinisch nicht relevant angesehen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit OCT1-Substraten, bei denen geringe Konzentrationsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können.
• -Ritlecitinib führte nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel), CYP2B6-Substraten (z.B. Efavirenz), CYP2C-Substraten (z.B. Tolbutamid) oder Substraten des organischen Anionentransporters (OAT) P1B1, des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP) oder von OAT3 (z.B. Rosuvastatin).
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Ritlecitinib wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis Litfulo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ritlecitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Litfulo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Verfügbare Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie aus tierexperimentellen Studien zeigen einen Ãœbergang von Ritlecitinib in die Muttermilch (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Litfulo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Ritlecitinib auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden bei klinisch relevanten Expositionen keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Litfulo kann Schwindelgefühle hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Litfulo sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Insgesamt wurden 1'630 Patienten mit Ritlecitinib behandelt, was einer Exposition von 2'303 Patientenjahren entspricht. Drei placebokontrollierte Studien (130 Teilnehmende mit 50 mg täglich und 213 Teilnehmende mit Placebo) wurden zur Bewertung der Sicherheit von Ritlecitinib im Vergleich zu Placebo für bis zu 24 Wochen ab Behandlungsbeginn herangezogen.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe (9.2%), Akne (6.2%), Infektionen der oberen Atemwege (6.2%), Urtikaria (4.6%), Ausschlag (3.8%), Follikulitis (3.1%) und Schwindelgefühl (2.3%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Alle in Studien zu Alopecia areata beobachteten unerwünschten Wirkungen sind hier nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Herpes zoster, Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Akne, Urtikaria, Ausschlag.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Thrombozytenzahl erniedrigt, Lymphozytenzahl erniedrigt, Alaninaminotransferase erhöht auf >3 × ULNa, Aspartataminotransferase erhöht auf >3 × ULNa.
• -a Beinhaltet bei routinemässigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum bei insgesamt von bis zu 24 Wochen bei 31% der mit Placebo behandelten Patienten (80.35 pro 100 Patientenjahre) und bei 33% der mit Ritlecitinib 50 mg behandelten Patienten (74.53 pro 100 Patientenjahre) Infektionen gemeldet. In der Studie AA-I wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 51% der Patienten (89.32 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Infektionen gemeldet.
• -Von allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschliesslich einer Langzeitstudie und einer Studie zu Vitiligo, wurden bei 45.4% der Patienten (50.02 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Infektionen gemeldet. Die meisten Infektionen hatten einen leichten oder mittleren Schweregrad.
• -In den placebokontrollierten Studien lag der Prozentsatz der Patienten, die über infektionsbedingte Nebenwirkungen von Herpes zoster berichteten, bei 1.5% in der Gruppe mit 50 mg Ritlecitinib im Vergleich zu 0 in der Placebogruppe. Keines der Herpes-zoster-Ereignisse war schwerwiegend. Bei einem Patienten, der Ritlecitinib 200/50 mg erhielt (200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 50 mg einmal täglich), trat eine Varizella-zoster-Virusinfektion auf, welche die Kriterien für eine opportunistische Infektion erfüllte (Herpes zoster multipler Dermatome). In der Studie AA-I berichteten 2.3% der Patienten (2.61 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt wurden, über Herpes zoster. Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschliesslich einer Langzeitstudie und einer Studie zu Vitiligo, lag die Rate von Herpes zoster bei 1.10 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden.
• -In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen keine schwerwiegenden Infektionen bei Patienten gemeldet, die mit Placebo oder Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden. Der Anteil und die Rate schwerwiegender Infektionen bei Patienten, die 200/50 mg Ritlecitinib erhielten, lag bei 0.9% (2.66 pro 100 Patientenjahre). In der Studie AA-I wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 0.8% der Patienten (0.86 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, schwerwiegende Infektionen gemeldet. Bei allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, einschliesslich einer Langzeitstudie und einer Studie zu Vitiligo, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, lagen der Anteil und die Rate schwerwiegender Infektionen unter Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher bei 0.8% (0.59 pro 100 Patientenjahre).
• -Opportunistische Infektionen
• -Opportunistische Infektionen eines multidermatomalen Herpes zoster wurden bei 1 Patienten (0.50 pro 100 Patientenjahre), der in den placebokontrollierten Studien mit Ritlecitinib 200/50 mg behandelt wurde, bei keinem Patienten in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen und bei 2 Patienten (0.09 pro 100 Patientenjahre) der integrierten Sicherheitsanalyse, einschliesslich der Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, gemeldet. Die Fälle von opportunistischem Herpes zoster waren von einem leichten oder mittelschweren Schweregrad.
• -Verringerung der Lymphozytenzahl
• -In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Behandlung mit Ritlecitinib mit einer Verringerung der Lymphozytenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Lymphozyten wurde innerhalb von 4 Wochen beobachtet, danach blieb die Lymphozytenzahl bei fortgesetzter Therapie auf einem niedrigeren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschliesslich der Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, trat bei 2 Teilnehmenden (<0.1%), die mit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, eine bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 auf.
• -Verringerung der Thrombozytenzahl
• -In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Behandlung mit Ritlecitinib mit einer Verringerung der Thrombozytenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Thrombozyten wurde innerhalb von 4 Wochen beobachtet, danach blieb die Thrombozytenzahl bei fortgesetzter Therapie auf einem niedrigeren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschliesslich der Langzeitstudie und einer Studie bei Vitiligo, trat bei 1 Patienten (<0.1%), der mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurde, eine bestätigte Thrombozytenzahl von <100 × 103/mm3 auf.
• -Erhöhung der Kreatinphosphokinase (creatine phosphokinase, CPK)
• -In den placebokontrollierten Studien mit bis zu 24 Wochen Dauer wurden bei 2 Patienten (1.5%), die mit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, Ereignisse mit erhöhter CPK im Blut gemeldet. In der Studie AA-I mit einer Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei 3.8% der Patienten, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über Ereignisse mit erhöhter CPK im Blut berichtet. Bei 2 mit Placebo behandelten Patienten (0.9%) und bei 5 Patienten (3.9%), die 50 mg Ritlecitinib erhielten, kam es zu CPK-Erhöhungen über das 5fache der oberen Normgrenze (>5 x upper limit of normal, ULN). In Studie AA-I mit einer Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei 6.6% der Patienten, die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über CPK-Erhöhungen >5 x ULN berichtet. Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine der Erhöhungen erforderte ein Absetzen der Behandlung.
• -Erhöhung der Transaminasen
• -In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden bei 3 Patienten (0.9%) bzw. 2 Patienten (0.6%), die mit Ritlecitinib in einer Dosis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte (>3 × ULN) gemeldet. Die meisten Erhöhungen waren vorübergehend, und keine führte zum Absetzen der Behandlung.
• -Pädiatrische Population
• -Insgesamt 181 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) wurden in Studien zu Ritlecitinib bei Alopecia areata aufgenommen.
• -Das bei Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ritlecitinib wurde in placebokontrollierten Studien bis zu einer peroralen Einzeldosis von 800 mg und peroralen Mehrfachdosen von 400 mg täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen angewendet. Es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung mit Ritlecitinib. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.
• -Pharmakokinetische Daten zu einer peroralen Einzeldosis bis einschliesslich 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90% der angewendeten Dosis voraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du ritlécitinib
• +Autres interactions
• +Plusieurs voies métaboliques sont impliquées dans le métabolisme du ritlécitinib, mais aucune voie d'élimination n'y contribue à elle seule à plus de 25% (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc improbable que les médicaments inhibant une voie métabolique sélective influencent l'exposition systémique du ritlécitinib. Il est également improbable que des inhibiteurs de transporteurs spécifiques entraînent des modifications cliniquement significatives de la biodisponibilité du ritlécitinib.
• +Inhibiteurs du CYP3A: La co-administration de doses multiples de 200 mg d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, a augmenté l'aire sous la courbe (ASC)inf du ritlécitinib d'environ 15%. Cette augmentation n'étant pas considérée comme cliniquement significative, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le ritlécitinib est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A.
• +Inducteurs de CYP: L'utilisation concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes CYP, a diminué l'ASCinf du ritlécitinib d'environ 44%. Cette diminution n'étant pas considérée comme cliniquement significative, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le ritlécitinib est co-administré avec des inducteurs des enzymes CYP.
• +In vitro, le ritlécitinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP. Cependant, étant donné que le ritlécitinib a une fraction absorbée élevée (fa) et que la Cmax et l'ASC augmentent de manière proportionnelle à la dose (intervalle de doses uniques de 20 à 200 mg), la P-gp et la BCRP ne devraient pas avoir d'impact significatif sur l'absorption du ritlécitinib.
• +Influence du ritlécitinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Autres interactions
• +Le ritlécitinib est un inhibiteur covalent dont la liaison à des protéines non ciblées telles que MAP2K7, DOCK10, albumine, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 et UGT1A4 a été démontrée; certaines de ces protéines pouvant avoir une pertinence clinique dans les interactions médicamenteuses.
• +Substrats du CYP3A: Des doses multiples de 200 mg de ritlécitinib une fois par jour ont augmenté l'ASCinf et la Cmax du midazolam, un substrat du CYP3A4, d'environ 2.7 fois et 1.8 fois, respectivement. Le ritlécitinib est un inhibiteur modéré du CYP3A. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec des substrats du CYP3A (par ex. quinidine, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide), avec lesquels des variations de concentration modérées peuvent entraîner des effets indésirables graves. Les recommandations d'ajustement posologique pour le substrat du CYP3A (par ex. colchicine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus) doivent être prises en compte.
• +Substrats du CYP1A2: Des doses multiples de 200 mg de ritlécitinib une fois par jour ont augmenté l'ASCinf et la Cmax de la caféine, un substrat du CYP1A2, d'environ 2.7 fois et 1.1 fois, respectivement. Le ritlécitinib est un inhibiteur modéré du CYP1A2. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec d'autres substrats du CYP1A2 (par ex. tizanidine), avec lesquels des variations de concentration modérées peuvent entraîner des effets indésirables graves. Les recommandations d'ajustement posologique pour le substrat du CYP1A2 (par exemple, théophylline, pirfénidone) doivent être prises en compte.
• +Substrats de l'OCT1: La co-administration d'une dose unique de 400 mg de ritlécitinib a augmenté l'ASCinf du sumatriptan (un substrat du transporteur de cations organiques [OCT]1) d'environ 1.3 à 1.5 fois en comparaison de la dose de sumatriptan administrée seule. L'augmentation de l'exposition au sumatriptan n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante du ritlécitinib avec des substrats de l'OCT1, avec lesquels de faibles variations de concentration peuvent entraîner des effets indésirables graves.
• +Le ritlécitinib n'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l'exposition aux contraceptifs oraux (par ex. éthinylestradiol ou lévonorgestrel), aux substrats du CYP2B6 (par ex. éfavirenz), aux substrats du CYP2C (par ex. tolbutamide) ou aux substrats du transporteur d'anions organiques (OAT) P1B1, de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP) et de l'OAT3 (par ex. rosuvastatine).
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Le ritlécitinib n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après l'administration de la dernière dose de Litfulo.
• +Grossesse
• +Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation du ritlécitinib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Litfulo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues des études chez l'animal démontrent une excrétion du ritlécitinib dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Litfulo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +L'effet du ritlécitinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet sur la fertilité n'a été constaté à des expositions cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Litfulo peut provoquer des sensations vertigineuses. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Litfulo doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au total, 1'630 patients ont été traités par ritlécitinib, ce qui représente 2'303 années-patients d'exposition. Trois études contrôlées contre placebo ont été agrégées (130 participants sous 50 mg par jour et 213 participants sous placebo) afin d'évaluer la sécurité du ritlécitinib en comparaison du placebo jusqu'à 24 semaines après l'instauration du traitement.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée (9.2%), l'acné (6.2%), les infections des voies respiratoires supérieures (6.2%), l'urticaire (4.6%), le rash (3.8%), la folliculite (3.1%) et les sensations vertigineuses (2.3%).
• +Liste des effets indésirables
• +Tous les effets indésirables observés dans les études sur la pelade sont répertoriés ici par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: zona, folliculite, infections des voies respiratoires supérieures.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sensations vertigineuses.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: acné, urticaire, rash.
• +Investigations
• +Fréquents: créatine phosphokinase sanguine augmentée.
• +Occasionnels: numération des thrombocytes diminuée, numération de lymphocytes diminuée, alanine aminotransférase augmentée à >3 × LSNa, aspartate aminotransférase augmentée à >3 × LSNa.
• +a Inclut les variations détectées lors des analyses de laboratoire régulières.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période totale allant jusqu'à 24 semaines, des infections ont été rapportées chez 31% des patients (80.35 pour 100 années-patients) traités par placebo et 33% des patients (74.53 pour 100 années-patients) traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, des infections ont été rapportées chez 51% des patients (89.32 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib.
• +Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, des infections ont été rapportées chez 45.4% des patients (50.02 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des infections étaient de sévérité légère ou modérée.
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, le pourcentage de patients ayant signalé des effets indésirables liés à un zona était de 1.5% dans le groupe traité par 50 mg de ritlécitinib, contre 0 dans le groupe sous placebo. Aucun des cas de zona n'a été grave. Un patient recevant 200/50 mg de ritlécitinib (200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour) a présenté une infection par le virus varicelle-zona qui répondait aux critères d'une infection opportuniste (zona multimétamérique). Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, 2.3% des patients (2.61 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib ont rapporté un zona. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, le taux de zona était de 1.10 pour 100 années-patients chez les patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib.
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients sous placebo ou traités par 50 mg de ritlécitinib. La proportion et le taux d'infections graves chez les patients traités par 200/50 mg de ritlécitinib étaient de 0.9% (2.66 pour 100 années-patients). Au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0.8% des patients (0.86 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris une étude à long terme et une étude sur le vitiligo, la proportion et le taux d'infections graves chez les patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib étaient de 0.8% (0.59 pour 100 années-patients).
• +Infections opportunistes
• +Des infections opportunistes de zona multimétamérique ont été rapportées chez 1 patient (0.50 pour 100 années-patients) traité par 200/50 mg de ritlécitinib au cours des études contrôlées contre placebo, chez aucun patient au cours de l'étude AA-I sur une période allant jusqu'à 48 semaines, et chez 2 patients (0.09 pour 100 années-patients) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo. Les cas de zona opportuniste étaient de sévérité légère ou modérée.
• +Numération des lymphocytes diminuée
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, et au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution du nombre de lymphocytes. L'impact maximal sur les lymphocytes a été observé dans les 4 semaines, après quoi la numération des lymphocytes s'est stabilisée à un taux abaissé durant la suite du traitement. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo, une NAL <0.5 × 103/mm3 a été observée et confirmée chez 2 participants (<0.1%) traités par 50 mg de ritlécitinib.
• +Numération des thrombocytes diminuée
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, et au cours de l'étude AA-I, sur une période allant jusqu'à 48 semaines, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution du nombre de thrombocytes. L'impact maximal sur les thrombocytes a été observé dans les 4 semaines, après quoi la numération des thrombocytes s'est stabilisée à un taux abaissé durant la suite du traitement. Parmi tous les patients traités par ritlécitinib dans l'analyse des données agrégées de sécurité, y compris l'étude à long terme et une étude sur le vitiligo, 1 patient (<0.1%) traité par 50 mg ou plus de ritlécitinib a présenté une numération des thrombocytes confirmée <100 × 103/mm3.
• +Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, des cas de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 2 patients (1.5%) traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, des cas de CPK sanguine augmentée ont été rapportés chez 3.8% des patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. Des élévations de la CPK >5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produites chez 2 (0.9%) des patients traités par placebo et 5 (3.9%) des patients traités par 50 mg de ritlécitinib. Au cours de l'étude AA-I d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, des élévations de la CPK >5 fois la LSN ont été rapportées chez 6.6% des patients traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des élévations ont été transitoires et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.
• +Augmentation des transaminases
• +Au cours des études contrôlées contre placebo, sur une période allant jusqu'à 24 semaines, des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 × LSN) ont été rapportées respectivement chez 3 patients (0.9%) et 2 patients (0.6%) traités par 50 mg ou plus de ritlécitinib. La plupart des augmentations ont été transitoires et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.
• +Population pédiatrique
• +Au total, 181 adolescents (âgés de 12 à <18 ans) ont été recrutés dans des études portant sur le ritlécitinib dans le traitement de la pelade.
• +Le profil de sécurité observé chez les adolescents a été similaire à celui de la population adulte.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Le ritlécitinib a été administré au cours d'études contrôlées contre placebo jusqu'à une dose orale unique de 800 mg et des doses orales multiples de 400 mg par jour pendant 14 jours. Aucune toxicité spécifique n'a été identifiée.
• +En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe et symptôme d'effets secondaires (voir «Effets indésirables»). Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de ritlécitinib. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.
• +Les données pharmacocinétiques allant jusqu'à une dose orale unique de 800 mg administrée à des sujets adultes sains indiquent que plus de 90% de la dose administrée devraient être éliminés dans les 48 heures.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ritlecitinib hemmt irreversibel und selektiv die Januskinase (JAK) 3 und die Tyrosinkinase, die auch in der Familie der hepatozellulären Karzinome (TEC) exprimiert wird, indem es die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle blockiert. In zellulären Versuchsansätzen hemmt Ritlecitinib spezifisch die Signaltransduktion der Zytokine mit γc-Kette (common γ, γc, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 und IL-21) über JAK3-abhängige Rezeptoren für γc-Kette. Darüber hinaus hemmt Ritlecitinib die Kinasen der TEC-Familie, was zu einer verringerten zytolytischen Aktivität von NK-Zellen und CD8+ T-Zellen führt.
• -Sowohl die JAK3- als auch die über die TEC-Familie vermittelten Signalwege sind an der Pathogenese der Alopecia areata beteiligt, wenn auch die vollständige Pathophysiologie noch nicht verstanden ist.
• -Pharmakodynamik
• -Lymphozyten-Untergruppen
• -Bei Patienten mit Alopecia areata war die Behandlung mit Ritlecitinib mit einem dosisabhängigen frühen Rückgang der absoluten Lymphozytenzahlen sowie der T-Lymphozyten (CD3) und der Untergruppen von T-Lymphozyten (CD4 und CD8) verbunden. Nach dem anfänglichen Rückgang erholten sich die Werte teilweise und blieben bis zu 48 Wochen lang stabil. Eine Veränderung der B-Lymphozyten (CD19) wurde in keiner Behandlungsgruppe beobachtet. Bei den NK-Zellen (CD16/56) kam es zu einer dosisabhängigen frühen Verringerung, die bis zur 48. Woche auf dem niedrigeren Niveau stabil blieb.
• -Immunglobuline
• -Bei Patienten mit Alopecia areata ging die Behandlung mit Ritlecitinib bis zur 48. Woche nicht mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Immunglobuline (Ig)G, IgM oder IgA einher, was auf eine fehlende systemische humorale Immunsuppression hinweist.
• -Elektrophysiologie des Herzens
• -Bei der 12-fachen mittleren maximalen Exposition der 50-mg-Dosis einmal täglich bei Patienten mit Alopecia areata gab es keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ritlecitinib wurden in einer zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie AA-I) bei Patienten mit Alopecia areata ab einem Alter von 12 Jahren mit ≥50% Kopfhaarverlust, einschliesslich Alopecia totalis und Alopecia universalis, untersucht. Das Dosisansprechen auf Ritlecitinib wurde in dieser Studie ebenfalls untersucht. Der Behandlungszeitraum der Studie bestand aus einer placebokontrollierten Phase von 24 Wochen und einer Verlängerungsphase von weiteren 24 Wochen. In Studie AA-I wurden insgesamt 718 Patienten untersucht, die für 48 Wochen auf eines der folgenden Behandlungsschemata randomisiert wurden: 1) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 50 mg einmal täglich für 44 Wochen; 2) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 30 mg einmal täglich für 44 Wochen; 3) 50 mg einmal täglich für 48 Wochen; 4) 30 mg einmal täglich für 48 Wochen; 5) 10 mg einmal täglich für 48 Wochen; 6) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Wochen und 50 mg einmal täglich für 20 Wochen; 7) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 50 mg für 24 Wochen.
• -In dieser Studie wurde als primärer Endpunkt der Anteil der Patienten bewertet, die in Woche 24 einen SALT-Score (Severity of Alopecia Tool) von ≤10 erreichten (d.h. mindestens 90%ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren). Darüber hinaus wurden in dieser Studie als wichtiger sekundärer Endpunkt das Ansprechen in Bezug auf die «Patient's Global Impression of Change» (PGI-C) in Woche 24 und ausserdem als sekundärer Endpunkt ein SALT-Score von ≤20 (d.h. mindestens 80%ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren) in Woche 24 und Verbesserungen des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern in Woche 24 ermittelt.
• -Patientencharakteristika bei Baseline
• -In Studie AA-I wurden Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 12 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten eine Alopecia areata mit ≥50% Kopfhaarverlust (SALT-Score ≥50) ohne Anzeichen eines Nachwachsens von Terminalhaar in den vorhergehenden 6 Monaten. Die aktuelle Episode des Kopfhaarverlusts bestand seit ≤10 Jahren und es war keine andere Ursache für den Haarausfall bekannt (z.B. androgenetische Alopezie).
• -Ãœber alle Behandlungsgruppen hinweg waren 62.1% der Teilnehmenden weiblich, 68.0% waren Kaukasier, 25.9% Asiaten und 3.8% waren schwarz oder afroamerikanisch. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 33.7 Jahren und die meisten Patienten (85.4%) waren Erwachsene (im Alter von ≥18 Jahren). Insgesamt 105 Patienten (14.6%) im Alter von 12 bis <18 Jahren und 20 Patienten (2.8%) im Alter ab 65 Jahren wurden eingeschlossen. Der mittlere (SD) absolute SALT-Score bei Baseline lag zwischen 88.3 (16.87) und 93.0 (11.50) über alle Behandlungsgruppen hinweg. Der mittlere SALT-Score bei Patienten ohne Alopecia totalis/Alopecia universalis bei Baseline lag zwischen 78.3 und 87.0. Ãœber alle Behandlungsgruppen hinweg hatten die meisten Patienten bei Baseline anormale Augenbrauen (83.0%) und Wimpern (74.7%). Die mediane Dauer seit Diagnose der Alopecia areata betrug 6.9 Jahre und die mediane Dauer der aktuellen Alopecia-areata-Episode 2.5 Jahre. Die Randomisierung wurde nach dem Status der Alopecia totalis/Alopecia universalis stratifiziert, wobei 46% der Patienten mit einem Baseline-SALT-Score von 100 als Patienten mit Alopecia totalis/Alopecia universalis eingestuft wurden.
• -Klinisches Ansprechen
• -Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤10 (siehe Tabelle 2). Die Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤10 unter Ritlecitinib 50 mg stieg in Woche 48 weiter an (siehe Abbildung 1).
• -Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein PGI-C-Ansprechen (Patient's Global Impression of Change, siehe Tabelle 2), und die Ansprechrate nahm bis Woche 48 weiter zu (siehe Abbildung 1).
• -Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤20 (siehe Tabelle 2). Die Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤20 stieg in Woche 48 weiter an.
• -Eine Verbesserung des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern wurde in Woche 24 (siehe Tabelle 2) mit Ritlecitinib 50 mg bei Patienten mit anormalen Augenbrauen und/oder Wimpern bei Baseline beobachtet. Ein weiterer Anstieg zeigte sich in Woche 48.
• -Die Behandlungseffekte in Woche 24 in den Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Region, Gewicht, Dauer der Erkrankung seit der Diagnose, Dauer der aktuellen Episode, vorherige pharmakologische Behandlung) waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent. Die Behandlungseffekte in Woche 24 in der Subgruppe mit Alopecia totalis/Alopecia universalis waren geringer als in der Subgruppe mit Nicht-Alopecia totalis/Nicht-Alopecia universalis. Die Behandlungseffekte in Woche 24 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Ritlecitinib in Woche 24
• -Endpunkt Ritlecitinib 50 mg einmal täglich (n = 130) % Responder Placebo (n = 131) % Responder Differenz zu Placebo (95%-KI)
• -SALT-Ansprechen ≤10a,b 13.4 1.5 11.9 (5.4; 18.3)
• -PGI-C-Ansprechenb,c 49.2 9.2 40.0 (28.9; 51.1)
• -SALT-Ansprechen ≤20d,e 23.0 1.6 21.4 (13.4; 29.5)
• -EBA-Ansprechenf 29.0 4.7 24.3 (14.8; 34.5)
• -ELA-Ansprecheng 28.9 5.2 23.7 (13.6; 34.5)
• +Mécanisme d'action
• +Le ritlécitinib inhibe de manière irréversible et sélective la Janus Kinase (JAK) 3 et la tyrosine kinase également exprimée dans la famille des carcinomes hépatocellulaires (TEC) en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). En culture cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement la signalisation des cytokines γc (common y, ou yc; IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 et IL-21) par l'intermédiaire des récepteurs de la chaîne γc dépendant de JAK3. Par ailleurs, le ritlécitinib inhibe les kinases de la famille TEC, ce qui entraîne une réduction de l'activité cytolytique des lymphocytes NK et des lymphocytes T CD8+.
• +Les voies de signalisation médiées par les familles JAK3 et TEC sont toutes deux impliquées dans la pathogenèse de la pelade, bien que la physiopathologie complète ne soit pas encore comprise.
• +Pharmacodynamique
• +Sous-populations lymphocytaires
• +Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution précoce, dose-dépendante, des numérations absolues des lymphocytes, des lymphocytes T (CD3) et des sous-populations de lymphocytes T (CD4 et CD8). Après la diminution initiale, les taux se sont partiellement rétablis et sont restés stables jusqu'à 48 semaines. Aucune variation n'a été observée au niveau des lymphocytes B (CD19), quel que soit le groupe de traitement. Une diminution précoce, dose-dépendante, des lymphocytes NK (CD16/56) a été observée et s'est stabilisée à un taux abaissé jusqu'à la semaine 48.
• +Immunoglobulines
• +Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib n'a pas été associé à des variations cliniquement significatives des immunoglobulines (Ig)G, IgM ou IgA jusqu'à la semaine 48, ce qui indique l'absence d'immunosuppression humorale systémique.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une exposition maximale moyenne de 12 fois la dose de 50 mg une fois par jour chez les patients souffrant d'une pelade, il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité du ritlécitinib ont été évaluées au cours d'une étude pivot, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AA-I) menée chez des patients atteints de pelade âgés de 12 ans et plus et présentant une perte de cheveux ≥50%, incluant pelades totales et pelades universelles. La réponse à la dose de ritlécitinib a également été évaluée au cours de cette étude. La période de traitement de l'étude comprenait une période de 24 semaines contrôlée contre placebo et une période d'extension de 24 semaines. L'étude AA-I a évalué un total de 718 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants pendant 48 semaines: 1) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 2) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 30 mg une fois par jour pendant 44 semaines; 3) 50 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 4) 30 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 5) 10 mg une fois par jour pendant 48 semaines; 6) placebo pendant 24 semaines suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines et de 50 mg une fois par jour pendant 20 semaines; 7) placebo pendant 24 semaines suivi de 50 mg pendant 24 semaines.
• +Cette étude a évalué, comme critère primaire d'efficacité, la proportion de patients ayant obtenu un score SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤10 (au moins 90% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24. En outre, cette étude a évalué, comme critère secondaire clé d'efficacité, la réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) à la semaine 24 et a également évalué, comme critères d'efficacité secondaires, un score SALT ≤20 (au moins 80% de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24 et des améliorations de la repousse des sourcils et/ou des cils à la semaine 24.
• +Caractéristiques initiales des patients
• +Les patients évalués dans le cadre de l'étude AA-I étaient des hommes ou des femmes, âgés de 12 ans et plus. Tous les patients présentaient une pelade avec une perte de cheveux ≥50% (score SALT ≥50) sans signe de repousse terminale des cheveux au cours des 6 mois précédents. L'épisode actuel de perte de cheveux existait depuis ≤10 ans et il n'y avait aucune autre cause connue de perte de cheveux (par exemple, alopécie androgénétique).
• +Tous groupes de traitements confondus, 62.1% des participants étaient des femmes, 68.0% étaient caucasiens, 25.9% étaient asiatiques et 3.8% étaient noirs ou afro-américains. L'âge moyen des patients était de 33.7 ans et la majorité (85.4%) étaient des adultes (âgés de ≥18 ans). Au total, 105 patients (14.6%) âgés de 12 à <18 ans et 20 patients (2.8%) âgés de 65 ans et plus ont été recrutés. Le score SALT absolu moyen (ET) à l'inclusion variait de 88.3 (16.87) à 93.0 (11.50), tous groupes de traitements confondus. Parmi les patients sans pelade totale/pelade universelle à l'inclusion, le score SALT moyen variait de 78.3 à 87.0. La majorité des patients présentaient des sourcils (83.0%) et des cils (74.7%) anormaux à l'inclusion, tous groupes de traitements confondus. La durée médiane depuis le diagnostic de pelade était de 6.9 ans et la durée médiane de l'épisode actuel de pelade était de 2.5 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut pelade totale/pelade universelle, 46% des patients étant classés comme pelade totale/pelade universelle sur la base d'un score SALT à l'inclusion de 100.
• +Réponse clinique
• +Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤10 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤10 pour 50 mg de ritlécitinib a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
• +Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change) avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2), les taux de réponse continuant d'augmenter jusqu'à la semaine 48 (voir figure 1).
• +Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤20 avec 50 mg de ritlécitinib en comparaison du placebo à la semaine 24 (voir tableau 2). Le taux de réponse SALT ≤20 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48.
• +Une amélioration de la repousse des sourcils et/ou des cils a été observée à la semaine 24 (voir tableau 2) avec 50 mg de ritlécitinib chez les patients ayant des sourcils et/ou des cils anormaux à l'inclusion. Une amélioration supplémentaire a été visible à la semaine 48.
• +Les effets du traitement à la semaine 24 dans les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, région, poids, durée de la maladie depuis le diagnostic, durée de l'épisode actuel, traitement pharmacologique antérieur) correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude. Les effets du traitement à la semaine 24 dans le sous-groupe pelade totale/pelade universelle étaient plus faibles que dans le sous-groupe non-pelade totale/non-pelade universelle. Les effets du traitement à la semaine 24 chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité du ritlécitinib à la semaine 24
• +Critère d'évaluation Ritlécitinib 50 mg une fois par jour (n = 130) % de répondeurs Placebo (n = 131) % de répondeurs Différence par rapport au placebo (IC à 95%)
• +Réponse SALT ≤10a,b 13.4 1.5 11.9 (5.4; 18.3)
• +Réponse PGI-Cb,c 49.2 9.2 40.0 (28.9; 51.1)
• +Réponse SALT ≤20d,e 23.0 1.6 21.4 (13.4; 29.5)
• +Réponse EBAf 29.0 4.7 24.3 (14.8; 34.5)
• +Réponse ELAg 28.9 5.2 23.7 (13.6; 34.5)
• -Abkürzungen: EBA = Bewertung der Augenbrauen (eyebrow assessment), ELA = Bewertung der Wimpern (eyelash assessment), KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), SALT = Severity of Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)
• -a.Als Responder mit SALT ≤10 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤10%. Die Skala der SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlust bedeutet.
• -b.Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung
• -c.Als PGI-C-Responder galten Patienten mit einer Bewertung von «mässig verbessert» oder «stark verbessert» auf einer 7-Punkte-Skala von «stark verbessert» bis «stark verschlechtert».
• -d.Als Responder mit SALT ≤20 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤20%. Die Skala der SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlust bedeutet.
• -e.Statistisch signifikant
• -f.Ein EBA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baseline oder ein normaler EBA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Augenbrauen bei Baseline.
• -g.Ein ELA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baseline oder ein normaler ELA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Wimpern bei Baseline.
• -Abbildung 1. SALT ≤10 und PGI-C-Ansprechen bis Woche 48
• +Abréviations: EBA = évaluation des sourcils (eyebrow assessment), ELA = évaluation des cils (eyelash assessment), IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)
• +a.Les répondeurs SALT ≤10 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤10%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
• +b.Statistiquement significative après ajustement pour la multiplicité.
• +c.Les répondeurs PGI-C étaient les patients ayant obtenu un score «modérément amélioré» ou «fortement amélioré» sur une échelle de 7 points allant de «fortement amélioré» à «fortement aggravé».
• +d.Les répondeurs SALT ≤20 étaient les patients présentant une perte de cheveux ≤20%. Les scores SALT varient de 0 à 100; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
• +e.Statistiquement significative.
• +f.La réponse EBA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score EBA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des sourcils anormaux à l'inclusion.
• +g.La réponse ELA était définie comme une amélioration d'au moins 2 niveaux par rapport à l'inclusion ou un score ELA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des cils anormaux à l'inclusion.
• +Figure 1. Réponse SALT ≤10 et PGI-C jusqu'à la semaine 48
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), QD = einmal täglich, SALT = Severity of Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)
• -Pharmakokinetik
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance, n = nombre total de patients, PGI-C = Patient Global Impression of Change (perception globale de l'évolution par le patient), 1x/j = une fois par jour, SALT = Severity of Alopecia Tool (échelle d'évaluation de la sévérité de la pelade)
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib liegt bei etwa 64%. Bei oraler und intravenöser Verabreichung des markierten Wirkstoffs betrug die relative Wiederfindungsrate von markierten Bestandteilen im Urin (oral/intravenös) etwa 89%, was auf eine hohe absorbierte Fraktion (fa) hinweist. Nach oraler Verabreichung von Mehrfachdosen wird die Spitzenkonzentration im Plasma innerhalb von 1 Stunde erreicht. Nahrungsmittel haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das Ausmass der Resorption von Ritlecitinib, da eine fettreiche Mahlzeit die Cmax von Ritlecitinib um etwa 32% verringerte und die AUCinf um etwa 11% erhöhte. In placebokontrollierten Studien wurde Ritlecitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +La biodisponibilité orale absolue du ritlécitinib est d'environ 64%. En se basant sur l'administration orale et intraveineuse de la substance active marquée, la récupération urinaire relative (orale/intraveineuse) des composés médicamenteux marqués était d'environ 89%, ce qui indique une fraction absorbée élevée (fa). La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration de doses multiples par voie orale. L'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur le degré d'absorption du ritlécitinib, puisqu'un repas riche en graisses a diminué la Cmax du ritlécitinib d'environ 32% et augmenté l'ASCinf d'environ 11%. Au cours des études contrôlées contre placebo, le ritlécitinib a été administré sans tenir compte des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Nach intravenöser Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen von Ritlecitinib etwa 74 l. Ungefähr 14% des zirkulierenden Ritlecitinibs werden an Plasmaproteine gebunden, und zwar primär an Albumin. Die Blut-/Plasma-Verteilungsrate von Ritlecitinib beträgt 1.62.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Ritlecitinib wird durch mehrere Isoformen der Glutathion-S-Transferasen (GST: zytosolische GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 und mikrosomale Membranproteine, die am Eicosanoid- und Glutathion-Stoffwechsel beteiligt sind [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) und über CYP-Enzyme (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 und CYP2C9) vermittelt, wobei kein einzelner Clearance-Weg zu mehr als 25% beiträgt.
• -In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Ritlecitinib nach oraler Gabe die vorherrschende zirkulierende Substanz (30.4% der zirkulierenden Radioaktivität), mit einem Cystein-Konjugat als pharmakologisch inaktivem Hauptmetaboliten M2 (16.5%).
• -Elimination
• -Ritlecitinib wird hauptsächlich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei etwa 4% der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden werden. Etwa 66% der radioaktiv markierten Ritlecitinib-Dosis werden im Urin und 20% in den Fäzes ausgeschieden. Nach peroraler Mehrfachdosierung wurde der Steady-State aufgrund der nichtstationären PK ungefähr an Tag 4 erreicht. Die Steady-State-PK-Parameter AUCtau und Cmax schienen bis zu einer Dosis von 200 mg ungefähr dosisproportional anzusteigen. Die mittlere terminale Halbwertszeit lag zwischen 1.3 und 2.3 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter
• -Körpergewicht, Geschlecht, GST-P1-, -M1- und -T1-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Ritlecitinib-Exposition.
• -Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre)
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der Ritlecitinib-Exposition bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen.
• -Kinder (<12 Jahre)
• -Die PK von Ritlecitinib bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 ml/min) lagen AUC24 und Cmax um etwa 55% bzw. 44% höher als bei entsprechenden Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde in einer populationspharmakokinetischen (popPK) Analyse bestätigt. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die eGFR und die Klassifikation des Nierenfunktionsstatus der Teilnehmenden wurden anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde ein Anstieg der AUC24 von Ritlecitinib um 18.5% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gemessen. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist ein klinisch signifikanter Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zu erwarten. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxizität
• -Verminderte Lymphozytenzahlen sowie eine verringerte lymphoide Zellularität von Organen und Geweben des Immunsystems und des hämatolymphopoetischen Systems wurden in präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK3-/TEC-Hemmung) von Ritlecitinib zurückgeführt.
• -Die chronische Verabreichung von Ritlecitinib an Beagle-Hunde führte zum Auftreten einer axonalen Dystrophie bei systemischen Expositionen von mindestens dem 7.4fachen der erwarteten Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen AUC24). Die axonale Dystrophie steht vermutlich im Zusammenhang mit der Bindung an neuronale Off-Target-Proteine. Es ist nicht bekannt, ob bei niedrigeren systemischen Expositionen bei Hunden eine axonale Dystrophie auftrat. Bei einer systemischen Exposition, die 33-mal höher war als die erwartete Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der ungebundenen AUC24), war die axonale Dystrophie mit einem neurologischen Hörverlust verbunden. Zwar bildeten sich diese Befunde nach Beendigung der Ritlecitinib-Dosierung bei Hunden nachweislich zurück, aber bei chronischer Dosierung kann ein Risiko für Patienten nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -Genotoxizität
• -Ritlecitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäss den Ergebnissen des In-vivo-Mikronukleustests an Rattenknochenmark ist Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 130fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, nicht aneugen oder klastogen.
• -Kanzerogenität
• -In einer 6-monatigen Studie an Tg.ras H2-Mäusen, denen Ritlecitinib bei Expositionen verabreicht wurde, die dem 11fachen der MRHD basierend auf der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In einer 2-Jahres-Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurde nach Verabreichung von Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 29fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, bei weiblichen Ratten eine höhere Inzidenz von gutartigen Thymomen und bei männlichen Ratten von gutartigen follikulären Schilddrüsenadenomen festgestellt. Bei dieser Ritlecitinib-Exposition kann eine höhere Inzidenz maligner Thymome bei weiblichen Ratten nicht ausgeschlossen werden. Bei Expositionen, die dem 6.3fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Ritlecitinib-bedingten Thymome oder follikulären Schilddrüsenadenome beobachtet.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Bei Expositionen, die dem 55fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Auswirkungen von Ritlecitinib auf die Fertilität weiblicher Ratten festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten (höhere Präimplantationsverluste, die zu einer Verringerung der Implantationsstellen und einer entsprechend geringeren Wurfgrösse bei unbehandelten Weibchen führten, die mit Ritlecitinib behandelten Männchen gepaart wurden) wurden bei einer Exposition in Höhe des 55fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC beobachtet. Bei Expositionen, die dem 14fachen der MRHD auf Basis der ungebundenen AUC entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt. In der Fertilitätsstudie an Ratten wurden bei keiner Dosis Auswirkungen auf die Spermatogenese (Spermienzahl, Spermienproduktionsrate, Motilität und Morphologie) festgestellt.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib zwischen dem 6. und 17. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 49fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD waren, zu fetalen Skelettfehlbildungen und -variationen sowie zu einem niedrigeren fetalen Körpergewicht. Expositionen, die dem 16fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib zwischen dem 7. und 19. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die dem 55fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, zu einem geringeren mittleren Körpergewicht der Feten und höheren Inzidenzen von viszeralen und Skelettfehlbildungen sowie Skelettvariationen. Expositionen, die dem 12fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib bei einer Exposition in Höhe des 41fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag zu einer Entwicklungstoxizität mit geringerer postnataler Ãœberlebensrate, geringerem Körpergewicht der Nachkommen und sekundären Entwicklungsverzögerungen. Weibliche Nachkommen der F1-Generation wiesen bei Expositionen, die dem 41fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, eine geringere mittlere Anzahl von Corpora lutea auf. Expositionen, die dem 14fachen der ungebundenen AUC bei der MRHD entsprachen, hatten keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
• -In einer Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Ritlecitinib ab dem 10. bis zum 60. postnatalen Tag (vergleichbar mit dem Alter eines Säuglings bis zum Jugendalter beim Menschen) nicht zu Auswirkungen auf das Nerven- oder Skelettsystem.
• -Laktation
• -Nach Verabreichung von Ritlecitinib an laktierende Ratten waren die Ritlecitinib-Konzentrationen in der Muttermilch im Zeitverlauf höher als diejenigen im Plasma. Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Muttermilch und Plasma betrug 2.2.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ritlécitinib est d'environ 74 l. Environ 14% du ritlécitinib circulant sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le rapport de distribution sang/plasma du ritlécitinib est de 1.62.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du ritlécitinib est médié par de multiples isoformes de la glutathion S-transférase (GST: GST cytosolique A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 et protéines associées à la membrane microsomale impliquées dans le métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) et des enzymes CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 et CYP2C9), aucune voie de clairance ne contribuant à elle seule à plus de 25% du métabolisme.
• +Dans une étude radiomarquée chez l'être humain, le ritlécitinib était la substance circulante la plus répandue (30.4% de la radioactivité circulante) après administration orale, avec un métabolite principal M2 conjugué à la cystéine (16.5%), qui est pharmacologiquement inactif.
• +Élimination
• +Le ritlécitinib est principalement éliminé par les mécanismes de clairance métabolique, avec environ 4% de la dose excrétée sous forme de substance active inchangée dans les urines. Environ 66% de la dose de ritlécitinib radiomarqué est excrétée dans les urines et 20% dans les fèces. Après l'administration de doses orales multiples, l'état d'équilibre a été atteint approximativement au jour 4 en raison d'une pharmacocinétique non stationnaire. Les paramètres pharmacocinétiques de l'état d'équilibre, à savoir l'ASCtau et la Cmax, semblaient augmenter de manière approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à 200 mg. La demi-vie terminale moyenne étant comprise entre 1.3 et 2.3 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Poids corporel, sexe, génotype, origine ethnique et âge
• +Le poids corporel, le sexe, le génotype GST P1, M1 et T1, l'origine ethnique et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ritlécitinib.
• +Adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans)
• +Les analyses de la population pharmacocinétique n'ont révélé aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition au ritlécitinib chez les patients adolescents en comparaison des adultes.
• +Enfants (<12 ans)
• +La pharmacocinétique du ritlécitinib chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie à ce jour.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'ASC24 et la Cmax chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min) étaient respectivement supérieures d'environ 55% et 44% par rapport aux participants correspondants présentant une fonction rénale normale. Ces résultats ont été confirmés dans une analyse de la population pharmacocinétique (popPK). Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble léger (DFGe de 60 à <90 ml/min) ou modéré (DFGe de 30 à <60 ml/min) de la fonction rénale. Le DFGe et la classification du statut de la fonction rénale des participants ont été déterminés à l'aide de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh), l'ASC24 du ritlécitinib a augmenté de 18.5% en comparaison des participants dont la fonction hépatique était normale. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Cependant, d'après les résultats obtenus chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, une augmentation cliniquement significative de l'exposition au ritlécitinib n'est pas attendue chez ces patients. Le ritlécitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Données précliniques
• +Toxicité générale
• +Une diminution du nombre de lymphocytes et une diminution des populations cellulaires lymphoïdes des organes et des tissus des systèmes immunitaire et hématolymphopoïétique ont été observées dans des études de toxicité précliniques et ont été attribuées aux propriétés pharmacologiques (inhibition des JAK3/TEC) du ritlécitinib.
• +L'administration chronique de ritlécitinib à des chiens Beagle a entraîné la survenue d'une dystrophie axonale à des expositions systémiques au moins 7.4 fois supérieures à l'exposition attendue chez les patients traités par 50 mg par jour (sur la base de l'ASC24 non liée). La dystrophie axonale est vraisemblablement associée à la liaison aux protéines neuronales non ciblées. On ignore si la dystrophie axonale s'est produite chez les chiens à des expositions systémiques plus faibles. À une exposition systémique 33 fois supérieure à l'exposition attendue chez les patients traités par 50 mg par jour (sur la base de l'ASC24 non liée), la dystrophie axonale a été associée à une perte auditive neurologique. Bien que ces effets aient été réversibles chez les chiens après l'arrêt du ritlécitinib, un risque pour les patients traités de manière chronique ne peut être totalement exclu.
• +Génotoxicité
• +Le ritlécitinib n'était pas mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). D'après les résultats du test in vivo du micronoyau sur de la moelle osseuse de rat, le ritlécitinib n'est pas aneugène ou clastogène à des expositions correspondant à 130 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) sur la base de l'ASC non liée.
• +Carcinogénicité
• +Au cours d'une étude de 6 mois, aucun signe de tumorigénicité n'a été constaté chez les souris Tg.ras H2 auxquelles le ritlécitinib a été administré à des expositions correspondant à 11 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, une incidence plus élevée de thymomes bénins chez les rats femelles et d'adénomes folliculaires thyroïdiens bénins chez les rats mâles a été constatée après l'administration de ritlécitinib à des expositions correspondant à 29 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. À cette exposition au ritlécitinib, une incidence plus élevée de thymomes malins chez les rats femelles ne peut être exclue. Aucun thymome ou adénome folliculaire thyroïdien lié au ritlécitinib n'a été observé à des expositions correspondant à 6.3 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée.
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Aucun effet du ritlécitinib n'a été constaté sur la fertilité des rats femelles à des expositions correspondant à 55 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Des effets sur la fertilité des rats mâles ont été observés (perte préimplantatoire plus importante entraînant un nombre plus faible de sites d'implantation et une taille de portée plus faible chez les femelles naïves de traitement accouplées avec des mâles ayant reçu du ritlécitinib) à une exposition correspondant à 55 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Aucun effet sur la fertilité mâle n'a été constaté à des expositions correspondant à 14 fois la DMRH sur la base de l'ASC non liée. Aucun effet sur la spermatogenèse (nombre de spermatozoïdes, taux de production de spermatozoïdes, motilité et morphologie) n'a été observé, quelle que soit la dose, dans l'étude sur la fertilité des rats.
• +Au cours d'études sur le développement embryo-foetal chez des rates gravides, l'administration orale de ritlécitinib entre le 6e et le 17e jour de gestation a entraîné des malformations et des variations du squelette fÅ“tal ainsi qu'une diminution du poids corporel des fÅ“tus à des expositions supérieures ou égales à 49 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement embryo-foetal à des expositions correspondant à 16 fois l'ASC non liée à la DMRH.
• +Au cours d'une étude sur le développement embryo-foetal chez des lapines gravides, l'administration orale de ritlécitinib entre le 7e et le 19e jour de gestation a entraîné une diminution du poids corporel moyen des fÅ“tus et une augmentation de l'incidence des malformations viscérales, des malformations squelettiques et des variations squelettiques à des expositions correspondant à 55 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement embryo-foetal à des expositions correspondant à 12 fois l'ASC non liée à la DMRH.
• +Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat, l'administration orale de ritlécitinib du 6e jour de la gestation au 20e jour de la lactation a entraîné une toxicité sur le développement, avec diminution de la survie postnatale, diminution du poids corporel de la progéniture et retards de développement secondaires, à une exposition correspondant à 41 fois l'ASC non liée à la DMRH. Les femelles de la génération F1 ont présenté un nombre moyen de corps jaunes inférieur, à des expositions correspondant à 41 fois l'ASC non liée à la DMRH. Il n'y a pas eu d'effets sur le développement pré- et postnatal à des expositions correspondant à 14 fois l'ASC non liée à la DMRH.
• +Au cours d'une étude de toxicité chez le rat juvénile, l'administration orale de ritlécitinib du 10e au 60e jour postnatal (comparable à l'âge humain du nourrisson à l'adolescent) n'a pas été associée à des effets sur le système nerveux ou squelettique.
• +Lactation
• +Après administration de ritlécitinib à des rates allaitantes, les concentrations de ritlécitinib dans le lait au cours du temps ont été plus élevées que celles dans le plasma. Le rapport ASC lait/plasma moyen était de 2.2.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Litfulo 50 mg Hartkapseln: 30 (Blisterpackung). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Litfulo 50 mg gélules: 30 (plaquette). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2024