• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Mirvetuximab Soravtansin (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters [CHO] mittels rekombinanter DNA-Technologie).
• -Hilfsstoffe
• -Essigsäure 99 %, Polysorbat 20, Natriumacetat (entsprechend 2,94 mg Natrium pro Durchstechflasche), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Mirvétuximab soravtansine (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l'ADN recombinant).
• +Excipients
• +Acide acétique 99 %, polysorbate 20, sodium acétate (équivalent à 2,94 mg de sodium par flacon), saccharose, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ELAHERE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Behandlungslinien erhalten haben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen – klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -ELAHERE muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Auswahl der Patientinnen
• -Bei geeigneten Patientinnen muss der FRα-Status des Tumors vorliegen, definiert als Nachweis von ≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2+) und/oder starker (3+) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie (IHC), bewertet durch ein CE-gekennzeichnetes In vitro-Diagnostikum (IVD), das für den entsprechenden Verwendungszweck validiert ist. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von ELAHERE beträgt 6 mg/kg angepasstes Idealkörpergewicht (adjusted ideal body weight, AIBW) einmal alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus) als intravenöse Infusion bis zur Progression der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Eine auf dem AIBW basierende Dosierung reduziert die Expositionsvariabilität bei Patientinnen, die entweder unter- oder übergewichtig sind.
• -Die Gesamtdosis von ELAHERE wird auf der Grundlage des AIBWs der einzelnen Patientin anhand der folgenden Formel berechnet:
• -AIBW = Idealkörpergewicht (IBW [kg]) + 0,4*(Tatsächliches Gewicht [kg] – IBW)
• -Weibliches IBW [kg] = 0,9*Körpergrösse [cm] – 92
• -Für eine Patientin, die 165 cm gross und 80 kg schwer ist:
• -Zunächst das IBW berechnen: IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg
• -Dann das AIBW berechnen: AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 kg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ELAHERE en monothérapie est indiqué dans le traitement des patientes adultes présentant un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, positif au récepteur alpha du folate (FRα), résistant aux sels de platine et qui ont reçu une à trois lignes de traitement systémique antérieures (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par ELAHERE doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Sélection des patientes
• +Pour être éligibles au traitement, les patientes doivent avoir un statut tumoral FRα positif, défini comme un marquage membranaire d'intensité modérée (2+) et/ou forte (3+) dans au moins 75 % des cellules tumorales viables, déterminé par immunohistochimie (IHC), à l'aide d'un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) avec marquage CE dans le but recherché correspondant. Si aucun dispositif médical de DIV avec marquage CE n'est disponible, un autre test validé doit être utilisé.
• +Posologie
• +La dose recommandée d'ELAHERE est de 6 mg/kg de poids idéal ajusté (PIA), administrée une fois toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) en perfusion intraveineuse jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La posologie en fonction du poids idéal ajusté réduit la variabilité de l'exposition chez les patientes en insuffisance pondérale ou en surpoids.
• +La dose totale d'ELAHERE est calculée en fonction du PIA de chaque patiente selon la formule suivante:
• +PIA = poids idéal (PI [kg]) + 0,4 × (poids réel [kg] – PI)
• +Poids idéal chez la femme [kg] = 0,9 × taille [cm] – 92
• +Pour une patiente d'une taille de 165 cm et pesant 80 kg:
• +Calculer d'abord le poids idéal: PI = 0,9 × 165 – 92 = 56,5 kg
• +Puis calculer le poids idéal ajusté: PIA = 56,5 + 0,4 × (80 – 56,5) = 65,9 kg
• -Prämedikation
• -Prämedikation bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs), Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Vor jeder ELAHERE-Infusion sind die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel als Prämedikation zu verabreichen, um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs, Ãœbelkeit und Erbrechen zu reduzieren.
• -Tabelle 1: Prämedikation vor jeder ELAHERE-Infusion
• -Prämedikation Art der Verabreichung Beispiele (oder Äquivalent) Verabreichungszeit vor der ELAHERE-Infusion
• -Corticosteroid Intravenös Dexamethason 10 mg Mindestens 30 Minuten vorher
• -Antihistaminikum Oral oder intravenös Diphenhydramin 25 mg bis 50 mg
• -Antipyretikum Oral oder intravenös Paracetamol 325 mg bis 650 mg
• -Antiemetikum Oral oder intravenös 5-Hydroxytryptamin -Serotoninrezeptorantagonist oder geeignete Alternativen Vor jeder Dosis und nach der Verabreichung der anderen Prämedikation
• +Prémédication
• +Prémédication pour la prévention des réactions liées à la perfusion (RLP), des nausées et vomissements
• +Avant chaque perfusion d'ELAHERE, administrer les prémédications indiquées dans le tableau 1 afin de réduire l'incidence et la sévérité des RLP, des nausées et vomissements.
• +Tableau 1: Prémédication avant chaque perfusion d'ELAHERE
• +Prémédication Voie d'administration Exemples (ou équivalents) Moment d'administration avant la perfusion d'ELAHERE
• +Corticoïde Intraveineuse Dexaméthasone 10 mg Au moins 30 minutes avant la perfusion
• +Antihistaminique Orale ou intraveineuse Diphénhydramine 25 mg à 50 mg
• +Antipyrétique Orale ou intraveineuse Paracétamol 325 mg à 650 mg
• +Antiémétique Orale ou intraveineuse Antagoniste des récepteurs 5-hydroxytryptamine de la sérotonine ou alternatives appropriées Avant chaque perfusion et après l'administration des autres prémédications
• -Bei Patientinnen, bei denen es zu Ãœbelkeit und/oder Erbrechen kommt, können nach Bedarf zusätzliche Antiemetika in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patientinnen, bei denen eine IRR vom Grad ≥2 auftritt, ist eine zusätzliche Prämedikation mit 8 mg Dexamethason zweimal täglich (bis in die, BID) (oder Äquivalent) am Tag vor der Verabreichung von ELAHERE in Betracht zu ziehen.
• -Augenuntersuchung und Prämedikation
• -Augenuntersuchung
• -Vor Einleitung der Behandlung mit ELAHERE und wenn bei einer Patientin vor der nächsten Dosis neue oder sich verschlechternde Augensymptome auftreten, ist eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich der Bestimmung der Sehschärfe und einer Spaltlampenuntersuchung durchzuführen. Bei Patientinnen mit Nebenwirkungen am Auge sollte beim Auftreten der Symptome und danach in mindestens jedem zweiten Zyklus und wie klinisch angezeigt eine vollständige augenärztliche Untersuchung stattfinden, bis die Nebenwirkungen abgeklungen, stabilisiert oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind.
• -Am Auge angewendete topische Steroide
• -Die Verwendung von am Auge angewendeter topischer Steroide wird empfohlen, es sei denn, der Augenarzt der Patientin entscheidet, dass die Risiken den Nutzen einer solchen Therapie überwiegen. Die Erst- und Folgeverschreibung von topischen Steroiden sollte nur nach einer Spaltlampenuntersuchung erfolgen. Beginnend mit dem Tag vor jeder Infusion bis Tag 4 sollte 6-mal täglich ein Tropfen ophthalmischer topischer Steroide in jedes Auge verabreicht werden. Anschliessend, an den Tagen 5 – 8 jedes Zyklus der ELAHERE Behandlung, sollte 4-mal täglich ein Tropfen in jedes Auge verabreicht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Benetzende Augentropfen
• -Es wird empfohlen, während der Behandlung mit ELAHERE mindestens viermal täglich und je nach Bedarf benetzende Augentropfen zu verwenden. Patientinnen sind anzuweisen, benetzende Augentropfen zu verwenden und darauf aufmerksam zu machen, nach Verabreichung eines ophtalmischen topischen Steroids mindestens 10 Minuten zu warten, bevor benetzende Augentropfen angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen
• -Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Symptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.
• -In Tabelle 2 und Tabelle 3 sind die vorzunehmenden Reduktionen und Änderungen der Dosis bei Nebenwirkungen beschrieben. Das Verabreichungsschema mit einem Abstand von drei Wochen zwischen den Dosen ist beizubehalten.
• -Tabelle 2: Schema zur Dosisreduktion
• - ELAHERE-Dosisstufen
• -Anfangsdosis 6 mg/kg AIBW
• -Erste Dosisreduktion 5 mg/kg AIBW
• -Zweite Dosisreduktion 4 mg/kg AIBW*
• +Chez les patientes qui présentent des nausées et/ou vomissements, des antiémétiques supplémentaires peuvent être envisagés par la suite, selon les besoins.
• +Chez les patientes présentant une RLP de grade ≥2, une prémédication supplémentaire par dexaméthasone 8 mg deux fois par jour (ou équivalent) la veille de l'administration d'ELAHERE doit être envisagée.
• +Examen ophtalmologique et prémédication
• +Examen ophtalmologique
• +Un examen ophtalmologique comprenant une évaluation de l'acuité visuelle et un examen à la lampe à fente doit être réalisé avant l'instauration du traitement par ELAHERE et avant l'administration de la dose suivante si une patiente présente des symptômes oculaires nouveaux ou aggravés. Chez les patientes présentant des effets indésirables oculaires, un examen ophtalmologique complet doit voir lieu dès l'apparition des symptômes et par la suite au minimum tous les deux cycles et comme indiqué cliniquement, jusqu'à résolution, stabilisation ou retour aux valeurs de base des effets indésirables.
• +Corticoïdes topiques ophtalmiques
• +L'utilisation de stéroïdes topiques appliqués dans l'Å“il est recommandée, à moins que l'ophtalmologue de la patiente ne décide que les risques d'une telle thérapie ne l'emportent sur les bénéfices. La première prescription et les prescriptions ultérieures de stéroïdes topiques ne doivent être effectuées qu'après un examen à la lampe à fente. En commençant le jour précédant chaque perfusion jusqu'au jour 4, une goutte de stéroïde topique ophtalmique doit être administrée dans chaque Å“il 6 fois par jour. Ensuite, les jours 5 à 8 de chaque cycle de traitement par ELAHERE, une goutte doit être administrée dans chaque Å“il 4 fois par jour (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Gouttes ophtalmiques lubrifiantes
• +Il est recommandé d'utiliser des gouttes ophtalmiques lubrifiantes au moins quatre fois par jour et selon les besoins pendant le traitement par ELAHERE. Il convient d'instruire les patientes à utiliser des gouttes ophtalmiques lubrifiantes et de les informer de la nécessité d'attendre au moins 10 minutes après l'administration d'un stéroïde ophtalmique topique pour utiliser des gouttes ophtalmiques lubrifiantes (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Modifications posologiques
• +Avant le début de chaque cycle, il doit être conseillé aux patientes de signaler au médecin prescripteur ou professionnel de santé qualifié tout nouveau symptôme ou aggravé.
• +Les réductions de dose et les modifications posologiques en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 et le tableau 3. Le schéma posologique doit être maintenu à une fréquence d'administration toutes les trois semaines.
• +Tableau 2: Schéma de réduction de dose
• + Paliers de dose d'ELAHERE
• +Dose initiale 6 mg/kg de PIA
• +Première réduction de dose 5 mg/kg de PIA
• +Deuxième réduction de dose 4 mg/kg de PIA*
• -* Dauerhaft absetzen bei Patientinnen, die 4 mg/kg AIBW nicht vertragen.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad der Nebenwirkung* Dosisanpassung
• -Keratitis/Keratopathie (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Nicht konfluierende oberflächliche Keratitis/Keratopathie Ãœberwachen.
• -Konfluierende oberflächliche Keratitis/Keratopathie, Defekt des Hornhautepithels oder Verlust von ≥3 Linien beim bestkorrigierten Visus Behandlung pausieren, bis eine Besserung zu einer nicht konfluierenden oberflächlichen Keratitis/Keratopathie oder einem besseren Zustand oder ein vollständiges Abklingen eingetreten ist, dann mit gleicher Dosisstufe fortfahren. Bei Patientinnen mit rezidivierender konfluierender Keratitis/Keratopathie trotz bestmöglicher unterstützender Therapie oder bei Patientinnen mit Okulotoxizität, die länger als 14 Tage anhält, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
• -Hornhautulkus oder Stroma-Opazität oder bestkorrigierter Fernvisus 6/60 oder schlechter Behandlung pausieren, bis eine Besserung zu einer nicht konfluierenden oberflächlichen Keratitis/Keratopathie oder einem besseren Zustand oder ein vollständiges Abklingen eingetreten ist, dann um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Hornhautperforation Dauerhaft absetzen.
• -Uveitis (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 1 / vereinzelte Zellen in der Vorderkammer Ãœberwachen.
• -Grad 2 / Zellen oder Lichtweg in der Vorderkammer Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann mit gleicher Dosisstufe fortfahren.
• -Grad 3 / Zellen oder Lichtweg in der Vorderkammer Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann um eine Dosisstufe reduzieren und mit Behandlung fortfahren.
• -Grad 4 / Hypopyon Dauerhaft absetzen.
• -Pneumonitis (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 1 Ãœberwachen.
• -Grad 2 Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann mit gleicher Dosisstufe fortfahren. Dosisreduktion bei Rückfall/rezidivierender Pneumonitis oder Dauer > 28 Tage oder nach Ermessen des behandelnden Arztes in Betracht ziehen.
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen.
• -Periphere Neuropathie (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 2 Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann um eine Dosisstufe reduzieren und mit Behandlung fortfahren.
• -Grad 3 oder 4 Dauerhaft absetzen.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion /Ãœberempfindlichkeit (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 1 Infusionsrate beibehalten.
• -Grad 2 ·Infusion unterbrechen und unterstützende Behandlung einleiten. ·Nach Abklingen der Symptome Infusion mit 50 % der vorherigen Infusionsrate fortsetzen. Wenn keine weiteren Symptome auftreten, ist die Infusionsrate adäquat zu erhöhen, bis die Infusion abgeschlossen ist. ·Bei künftigen Zyklen am Tag vor der Infusion zusätzliche Prämedikation mit 8 mg Dexamethason oral zweimal täglich (oder lokales Äquivalent).
• -Grad 3 oder 4 ·Infusion sofort abbrechen und unterstützende Behandlung einleiten. ·Patientin anweisen, sich in Notfallbehandlung zu begeben und unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn die infusionsbedingten Symptome nach der Entlassung aus dem Infusionsbereich erneut auftreten. ·Dauerhaft absetzen.
• -Hämatologische Reaktionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 oder 4 Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann um eine Stufe reduzieren und mit Behandlung fortfahren.
• -Andere Nebenwirkungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 Behandlung pausieren, bis ≤ Grad 1 erreicht ist, dann um eine Stufe reduzieren und mit Behandlung fortfahren.
• -Grad 4 Dauerhaft absetzen.
• +* Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patientes qui ne tolèrent pas la dose de 4 mg/kg de PIA.
• +Tableau 3: Modifications posologiques en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Sévérité de l'effet indésirable* Modification posologique
• +Kératite/kératopathie (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Kératite/kératopathie superficielle non confluente Surveiller.
• +Kératite/kératopathie superficielle confluente, anomalie de l'épithélium cornéen ou diminution de 3 lignes ou plus de la meilleure acuité visuelle corrigée Suspendre le traitement jusqu'à revenir au stade de kératite/kératopathie superficielle non confluente ou mieux ou jusqu'à la résolution, puis maintenir le même palier de dose. Envisager une réduction de dose chez les patientes présentant une kératite/kératopathie confluente récidivante malgré un traitement symptomatique optimal ou chez les patientes présentant une toxicité oculaire durant plus de 14 jours.
• +Ulcère cornéen ou opacité stromale ou meilleure acuité visuelle corrigée en vision de loin de 6/60 ou moins Suspendre le traitement jusqu'à revenir au stade de kératite/kératopathie superficielle non confluente ou mieux ou jusqu'à la résolution, puis réduire la dose d'un palier.
• +Perforation de la cornée Arrêter définitivement le traitement.
• +Uvéite (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 1 / cellules isolées dans la chambre antérieure Surveiller.
• +Grade 2 / cellules ou trajet optique dans la chambre antérieure Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis poursuivre avec la même dose.
• +Grade 3 / cellules ou trajet optique dans la chambre antérieure Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis réduire d'une dose et poursuivre le traitement.
• +Grade 4 / hypopyon Arrêter définitivement.
• +Pneumopathie inflammatoire (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 1 Surveiller.
• +Grade 2 Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis maintenir au même palier de dose ou envisager une réduction de dose en cas de pneumopathie inflammatoire récidivante, durant plus de 28 jours, ou à l'appréciation du médecin.
• +Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Neuropathie périphérique (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 2 Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.
• +Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement.
• +Réactions liées à la perfusion/hypersensibilité (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 1 Maintenir le débit de perfusion.
• +Grade 2 ·Interrompre la perfusion et administrer un traitement symptomatique. ·Après la résolution des symptômes, reprendre la perfusion à un débit inférieur de 50 % et, si absence d'apparition de nouveaux symptômes, augmenter le débit comme approprié jusqu'à la fin de la perfusion. ·La veille de la perfusion lors des cycles suivants, administrer une prémédication supplémentaire par dexaméthasone 8 mg par voie orale deux fois par jour (ou équivalent).
• +Grade 3 ou 4 ·Arrêter immédiatement la perfusion et administrer un traitement symptomatique. ·Les patientes doivent être averties qu'elles doivent recevoir un traitement en urgence et informer immédiatement leur médecin ou infirmier/ère en cas de réapparition de symptômes liés à la perfusion après leur sortie de l'hôpital. ·Arrêter définitivement le traitement.
• +Effets indésirables hématologiques (voir rubrique «Effets indésirables»). Grade 3 ou 4 Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis reprendre le traitement à un palier de dose inférieur.
• +Autres effets indésirables (voir rubrique «Effets indésirables»). Grade 3 Suspendre le traitement jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis reprendre le traitement à un palier de dose inférieur.
• +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement.
• -* Sofern nicht anders angegeben gemäss der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5
• -Besondere Patientengruppen
• -Pädiatrische Population
• -ELAHERE ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Ältere Patientinnen
• -Von den 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die studienübergreifend mit ELAHERE behandelt wurden, waren 44 % der Patientinnen ≥65 Jahre alt. Bei Patientinnen ≥65 Jahren wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen. ELAHERE wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Daher kann eine mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patientinnen nicht bestimmt werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) ist die Anwendung von ELAHERE zu vermeiden.
• -Art der Anwendung
• -ELAHERE ist als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min vorgesehen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• -ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Vorbereitung» und Abschnitt «Verdünnung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Augenerkrankungen
• -Mirvetuximab Soravtansin kann schwere Nebenwirkungen am Auge hervorrufen, darunter Sehverschlechterung (vorwiegend verschwommenes Sehen), Keratopathie (Hornhauterkrankungen), trockenes Auge, Photophobie und Augenschmerzen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patientinnen sind vor Beginn der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin zur Augenuntersuchung an einen Augenarzt zu überweisen.
• -Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Augensymptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.
• -Wenn Augensymptome auftreten, ist eine Augenuntersuchung durchzuführen, der augenärztliche Bericht der Patientin ist zu überprüfen und die Dosis von Mirvetuximab Soravtansin kann je nach Schweregrad der Befunde angepasst werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin eine Prämedikation mit benetzenden und topischen steroidalen Augentropfen anzuwenden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Arzt muss die Patientin auf Okulotoxizität hin überwachen und Mirvetuximab Soravtansin je nach Schweregrad und Fortdauer der Nebenwirkungen am Auge aussetzen, die Dosis reduzieren oder dauerhaft absetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin die Verwendung von Kontaktlinsen zu vermeiden, es sei denn, dies wird vom medizinischen Fachpersonal angeordnet.
• -Pneumonitis
• -Bei Patientinnen, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt werden, kann eine schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD), einschliesslich Pneumonitis, auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patientinnen sind auf pulmonale Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, die Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate auf radiologischen Befunden umfassen können. Infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Symptome sind durch geeignete Untersuchungen auszuschliessen.
• -Die Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin muss bei Patientinnen, die eine anhaltende oder rezidivierende Pneumonitis vom Grad 2 entwickeln, ausgesetzt werden, bis die Symptome auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind. Zudem ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Mirvetuximab Soravtansin ist bei allen Patientinnen mit Pneumonitis vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Asymptomatische Patientinnen können die Gabe von Mirvetuximab Soravtansin unter engmaschiger Ãœberwachung fortsetzen.
• -Periphere Neuropathie
• -Unter Mirvetuximab Soravtansin trat eine periphere Neuropathie auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3 (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome einer Neuropathie wie Parästhesie, Kribbeln oder Brennen, neuropathische Schmerzen, Muskelschwäche oder Dysästhesie zu überwachen. Bei Patientinnen mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist die Mirvetuximab Soravtansin-Dosis je nach Schweregrad der peripheren Neuropathie auszusetzen, zu reduzieren oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Embryofetale Toxizität
• -Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab Soravtansin bei Verabreichung an schwangere Patientinnen zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst.
• -Gebärfähige Patientinnen müssen während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ELAHERE durchgeführt.
• -DM4 ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ELAHERE mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 erhöhen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), was das Risiko von Nebenwirkungen von ELAHERE erhöhen kann (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ceritinib, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) nicht vermieden werden kann, sind die Patientinnen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) können die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 verringern.
• -Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
• -In-vitro-Studien
• -Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme
• -Unkonjugiertes DM4 ist ein zeitabhängiger CYP3A4-Inhibitor. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine direkten Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A. DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
• -Transportersysteme
• -Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind Substrate von Pgp, aber keine Inhibitoren von Pgp.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen/Verhütung
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen. Während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin ist eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab Soravtansin bei Verabreichung an Schwangeren zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst (siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus» und Rubrik «Präklinische Daten»). Humanes Immunglobulin G (IgG) passiert bekanntermassen die Plazentaschranke; daher kann Mirvetuximab Soravtansin potenziell von den Schwangeren auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin bei Schwangeren vor, sodass die entsprechenden Risiken des Arzneimittels nicht beurteilt werden können. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• -Die Anwendung von ELAHERE bei Schwangeren wird nicht empfohlen und die Patientinnen sind über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren, wenn sie schwanger werden oder schwanger werden möchten. Patientinnen, die unter Therapie schwanger werden, müssen unverzüglich ihren Arzt kontaktieren.
• -Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ELAHERE oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Anwendung schwanger wird, wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Mirvetuximab Soravtansin/dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, da humanes Immunglobulin G (IgG) bekanntermassen in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit ELAHERE und für einen Monat nach der letzten Anwendung darf nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -Mit Mirvetuximab Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Ãœber die Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Da der Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sich schnell teilender Zellen führt, besteht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -ELAHERE hat einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn bei Patientinnen während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin Sehstörungen, periphere Neuropathie, Ermüdung/Fatigue oder Schwindelgefühl auftritt bzw. auftreten, sind sie anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle 3 Wochen mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Behandlungsdauer mit Mirvetuximab Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab Soravtansin waren verschwommenes Sehen (43 %), Ãœbelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %), Keratopathie (29 %), trockenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter Appetit (22 %), periphere Neuropathie (20 %), Kopfschmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST (16 %) und Arthralgie (16 %).
• -Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %), Dünndarmobstruktion (3 %), Darmobstruktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %), Dehydration (1 %), Obstipation (1 %), Ãœbelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
• -Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung führten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), trockenes Auge (5%), Neutropenie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Thrombozytopenie (3 %), periphere Neuropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).
• -Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab Soravtansin erhielten, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch. Am häufigsten traten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (4 %), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (3 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Erkrankungen des Nervensystems (1 %) und Augenerkrankungen (1 %) auf.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, falls zutreffend, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 4:
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Harnwegsinfektion (10 %)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (12 %), Thrombozytopenie (10 %)
• -Häufig Neutropenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Appetit vermindert (22 %), Hypomagnesiämie (11 %)
• -Häufig Hypokaliämie, Dehydration
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (36 %), Kopfschmerzen (19 %)
• -Häufig Dysgeusie, Schwindelgefühl
• -Augenerkrankungen Sehr häufig Keratopathie2 (36 %), Katarakt3 (16 %), verschwommenes Sehen4 (48 %), Photophobie (14 %), Augenschmerzen (10 %), trockenes Auge5 (27 %)
• -Häufig Augenbeschwerden6
• -Gefässerkrankungen Häufig Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Pneumonitis7 (10 %), Dyspnoe (12 %), Husten (12 %)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö (39 %), Abdominalschmerz8 (37 %), Obstipation (26 %), abdominelle Distension (10 %), Erbrechen (23 %), Ãœbelkeit (41 %)
• -Häufig Aszites, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie
• -Hepatobiliäre Erkrankungen Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht (16 %), Alaninaminotransferase erhöht (13 %)
• -Häufig Hyperbilirubinämie, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie (16 %), Myalgie (10 %), Rückenschmerzen (10 %)
• -Häufig Schmerzen in einer Extremität, Muskelspasmen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung/Fatigue (35 %)
• -Häufig Fieber, Körpergewicht erniedrigt
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikation Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion/Ãœberempfindlichkeit9
• +* Sauf indication contraire, les grades sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0.
• +Populations particulières
• +Population pédiatrique
• +ELAHERE n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
• +Patientes âgés
• +Sur les 682 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire et traitées par ELAHERE dans les différentes études, 44 % avaient ≥65 ans. Aucun ajustement posologique d'ELAHERE n'est recommandé chez les patientes âgées ≥65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique d'ELAHERE n'est recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à < 90 mL/min). ELAHERE n'a pas été évalué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale et la nécessité éventuelle d'un ajustement posologique chez ces patientes ne peut pas être déterminée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique d'ELAHERE n'est recommandé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et taux d'aspartate aminotransférase ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et ASAT quelle que soit la valeur) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation d'ELAHERE chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN avec ASAT quelle que soit la valeur) doit être évitée.
• +Mode d'administration
• +ELAHERE doit être administré en perfusion intraveineuse à un débit de 1 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes, le débit peut être augmenté à 3 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes à 3 mg/min, le débit peut être augmenté à 5 mg/min.
• +ELAHERE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Instructions pour la reconstitution du médicament avant son utilisation, voir la section «Préparation» et la section «Dilution».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Affections oculaires
• +Le mirvétuximab soravtansine peut provoquer des effets indésirables oculaires sévères, incluant des troubles visuels (vision trouble principalement), une kératopathie (troubles cornéens), une sécheresse oculaire, une photophobie et une douleur oculaire (voir rubriques «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
• +Les patientes doivent être adressées à un ophtalmologue pour un examen ophtalmologique avant l'instauration du traitement par le mirvétuximab soravtansine.
• +Avant le début de chaque cycle, il faut conseiller aux patientes de signaler au médecin prescripteur ou à un professionnel de santé qualifié tout nouveau symptôme oculaire ou toute aggravation d'un symptôme oculaire. En cas d'apparition de symptômes oculaires, un examen ophtalmologique devra être réalisé, le compte rendu devra être revu et une modification de la dose de mirvétuximab soravtansine pourra être nécessaire en fonction de la sévérité des anomalies constatées (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est recommandé d'utiliser une prémédication avec des gouttes ophtalmiques lubrifiantes et des gouttes stéroïdiennes topiques pendant le traitement par mirvétuximab soravtansine (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Le médecin doit surveiller la patiente afin de détecter une toxicité oculaire et doit suspendre le traitement par le mirvétuximab soravtansine, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement en fonction de la sévérité et de la persistance des effets indésirables oculaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patientes doivent être informées que, sauf avis contraire d'un médecin, elles doivent éviter de porter des lentilles de contact pendant le traitement par le mirvétuximab soravtansine.
• +Pneumopathie inflammatoire
• +Une pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie inflammatoire, sévère, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, peut survenir chez les patientes traitées par le mirvétuximab soravtansine (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patientes doivent être surveillées afin de détecter l'apparition de signes et symptômes pulmonaires de pneumopathie inflammatoire, tels qu'une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels à la radiographie. Les étiologies infectieuses, cancéreuses et les autres causes de ces symptômes doivent être exclues à l'aide d'investigations appropriées.
• +Chez les patientes qui présentent une pneumopathie inflammatoire de grade 2 persistante ou récidivante, le traitement par le mirvétuximab soravtansine doit être suspendu jusqu'au retour des symptômes à un grade ≤1 et une réduction de dose doit être envisagée. Le traitement par le mirvétuximab soravtansine doit être arrêté définitivement chez toutes les patientes présentant une pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patientes asymptomatiques, le traitement par le mirvétuximab soravtansine peut être poursuivi avec une surveillance étroite.
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique, incluant des réactions de grade ≥3, sont survenus avec le mirvétuximab soravtansine (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patientes doivent être surveillées afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de neuropathie tels que paresthésie, sensations de fourmillements ou de brûlure, douleur neuropathique, faiblesse musculaire ou dysesthésie. Chez les patientes présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou s'aggravant, le traitement par le mirvétuximab soravtansine doit être suspendu, la dose réduite ou le traitement définitivement arrêté selon la sévérité de la neuropathie périphérique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• +Sur la base de son mécanisme d'action, le mirvétuximab soravtansine lorsqu'il est administré à une patiente enceinte, peut avoir des effets délétères sur l'embryon ou le fÅ“tus, car il contient un composé génotoxique (DM4) qui agit sur les cellules en division.
• +Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le mirvétuximab soravtansine et pendant sept mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Excipients à effet notoire
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été menée avec ELAHERE.
• +Le DM4 est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante d'ELAHERE avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au DM4 non conjugué (voir rubrique «Pharmacocinétique»), ce qui peut majorer le risque d'effets indésirables d'ELAHERE (voir rubrique «Effets indésirables»). Si l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple céritinib, clarithromycine, cobicistat, idélalisib, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole) ne peut être évitée, les patientes doivent être étroitement surveillées afin de détecter l'apparition d'effets indésirables. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) peuvent diminuer l'exposition au DM4 non conjugué.
• +Études d'interactions
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• +Le DM4 non conjugué exerce un effet inhibiteur dépendant du temps sur le CYP3A4. Le DM4 non conjugué et le S-méthyl DM4 ne sont pas des inhibiteurs directs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A. Le DM4 et le S-méthyl DM4 ne sont pas des inducteurs des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• +Transporteurs
• +Le DM4 non conjugué et le S-méthyl DM4 sont des substrats de la P-gp, mais ne sont pas des inhibiteurs de ce transporteur.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception
• +Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par le mirvétuximab soravtansine. Une contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement par le mirvétuximab soravtansine et durant 7 mois après la dernière prise de mirvétuximab soravtansine.
• +Grossesse
• +Sur la base de son mécanisme d'action, le mirvétuximab soravtansine lorsqu'il est administré à une femme enceinte, peut avoir des effets délétères sur l'embryon ou le fÅ“tus, car il contient un composé génotoxique (DM4) qui agit sur les cellules en division (voir rubriques «Mécanisme d'action» et «Données précliniques»). Les immunoglobulines humaines G (IgG) sont connues pour traverser la barrière placentaire; par conséquent, le mirvétuximab soravtansine peut être transmis par la mère au fÅ“tus en développement. Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du mirvétuximab soravtansine chez des femmes enceintes permettant d'informer sur un risque associé au médicament. Il n'a pas été effectué d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l'animal avec le mirvétuximab soravtansine.
• +L'administration d'ELAHERE aux femmes enceintes n'est pas recommandée, et les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fÅ“tus si elles deviennent enceintes ou prévoient une grossesse.
• +Les patientes qui découvrent qu'elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ELAHERE ou dans les sept mois suivant la fin du traitement, une surveillance étroite est recommandée.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le mirvétuximab soravtansine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu, car les immunoglobulines humaines G (IgG) sont connues pour passer dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant un mois après la fin du traitement par ELAHERE.
• +Fertilité
• +Il n'a pas été effectué d'études sur la fertilité avec le mirvétuximab soravtansine ou le DM4. Il n’existe pas de données concernant l’effet d’ELAHERE sur la fertilité chez l’humain. Cependant, du fait du mécanisme d'action d'ELAHERE, qui entraîne la déstabilisation des microtubules et la mort des cellules en division rapide, des effets du médicament sur la fertilité sont possibles.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +ELAHERE a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes doivent être informées qu'en cas de troubles visuels, de neuropathie périphérique, de fatigue ou de sensations vertigineuses pendant le traitement par le mirvétuximab soravtansine, elles ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La fréquence des effets indésirables est basée sur les données groupées de quatre études cliniques menées chez 682 patientes présentant un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif (désignés collectivement par cancer épithélial de l'ovaire) traitées par le mirvétuximab soravtansine à la dose de 6 mg/kg de poids idéal ajusté administré une fois toutes les trois semaines. La durée médiane de traitement par le mirvétuximab soravtansine était de 19,1 semaines (intervalle: 3 à 132 semaines).
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec le mirvétuximab soravtansine étaient: vision trouble (43 %), nausée (41 %), diarrhée (39 %), fatigue (35 %), douleur abdominale (30 %), kératopathie (29 %), sécheresse oculaire (27 %), constipation (26 %), vomissements (23 %), appétit diminué (22 %), neuropathie périphérique (20 %), céphalée (19 %), asthénie (18 %), aspartate aminotransférase - ASAT augmentée (16 %) et arthralgie (16 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient: pneumopathie inflammatoire (4 %), occlusion de l'intestin grêle (3 %), occlusion intestinale (3 %), épanchement pleural (2 %), douleur abdominale (2 %), déshydratation (1 %), constipation (1 %), nausée (1 %), ascite (1 %) et thrombopénie (< 1 %).
• +Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné une réduction de dose ou un report du traitement étaient: vision trouble (17 %), kératopathie (10 %), sécheresse oculaire (5 %), neutropénie (5 %), kératite (4 %), cataracte (3 %), baisse de l'acuité visuelle (3 %), thrombopénie (3 %), neuropathie périphérique (3 %) et pneumopathie inflammatoire (3 %).
• +Le traitement par le mirvétuximab soravtansine a été arrêté définitivement en raison d'effets indésirables chez 12 % des patientes; il s'agissait le plus fréquemment d'affections gastro-intestinales (4 %), d'affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (3 %), d'affections hématologiques et du système lymphatique (1 %), d'affections du système nerveux (1 %) et d'affections oculaires (1 %).
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant, le cas échéant.
• +Tableau 4: Liste tabulée des effets indésirables tous grades rapportés chez les patientes traitées par le mirvétuximab soravtansine dans les études cliniques
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Très fréquent Infection des voies urinaires (10 %)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Anémie (12 %), thrombopénie (10 %)
• +Fréquent Neutropénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Appétit diminué (22 %), hypomagnésémie (11 %)
• +Fréquent Hypokaliémie, déshydratation
• +Affections psychiatriques Fréquent Insomnie
• +Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathie périphérique1 (36 %), céphalée (19 %)
• +Fréquent Dysgueusie, sensations vertigineuses
• +Affections oculaires Très fréquent Kératopathie2 (36 %), cataracte3 (16 %), épisode de vision trouble4 (48 %), photophobie (14 %), douleur oculaire (10 %), sécheresse oculaire5 (27 %)
• +Fréquent Gêne oculaire6
• +Affections vasculaires Fréquent Hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Pneumopathie inflammatoire7 (10 %), dyspnée (12 %), toux (12 %)
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée (39 %), douleur abdominale8 (37 %), constipation (26 %), distension abdominale (10 %), vomissement (23 %), nausée (41 %)
• +Fréquent Ascite, reflux gastro-Å“sophagien, stomatite, dyspepsie
• +Affections hépatobiliaires Très fréquent Aspartate aminotransférase augmentée (16%), alanine aminotransférase augmentée (13%)
• +Fréquent Hyperbilirubinémie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyl transférase augmentée
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Prurit
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Arthralgie (16%), myalgie (10%), dorsalgie (10 %)
• +Fréquent Extrémités douloureuses, contractures musculaires
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue (35%)
• +Fréquent Fièvre, poids diminué
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Fréquent Réaction liée à la perfusion/hypersensibilité9
• -1 periphere Neuropathie umfasst Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -2 Keratopathie umfasst Hornhautzyste, Hornhautablagerungen, Hornhauterkrankung, Mikrozysten des Kornealepithels, Defekt des Hornhautepithels, Hornhauterosion, Kornealopazität, Hornhautpigmentierung, Keratitis, interstitielle Keratitis, Keratopathie, Mangel an limbalen Stammzellen und Keratitis punctata (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -3 Katarakt umfasst Katarakt, kortikaler Katarakt und nukleärer Katarakt (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -4 verschwommenes Sehen umfasst Akkommodationsfehler, Doppeltsehen, Hypermetropie, Presbyopie, Refraktionsstörung, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, verminderte Sehschärfe und Mouches volantes (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -5 trockenes Auge umfasst trockenes Auge und verminderte Tränensekretion (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -6 Augenbeschwerden umfasst Augenreizung, Augenjucken, Fremdkörpergefühl im Auge und Augenbeschwerden (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -7 Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose und Atemwegsversagen (siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -8 Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch.
• -9 Reaktion/Ãœberempfindlichkeit im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst SMQ Hypersensibilität (eng) und Flush, Erythem, Erythem des Augenlids.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Augenerkrankungen
• -Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % (405/682) der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden. Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen am Auge waren verschwommenes Sehen (48 %), Keratopathie (36 %), trockenes Auge (27 %), Katarakt (16 %), Photophobie (14 %) und Augenschmerzen (10 %). Bei 11 % der Patientinnen kam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (jeweils 5 %, Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Ereignisse am Auge auftraten, klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine partielle Verbesserung (definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zum schlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und 1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).
• -Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung und bei 15 % zu einer Dosisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnen zum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab Soravtansin.
• -Pneumonitis
• -Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Ereignissen vom Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die bei der Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter Ätiologie ohne gleichzeitig bestehende Pneumonitis.
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6 bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 1 % zu einer Dosisreduktion und bei 3 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• -Periphere Neuropathie
• -Periphere Neuropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eine periphere Neuropathie vom Grad 3 auf. Die Nebenwirkungen periphere Neuropathie beinhalten periphere Neuropathie (20 %), sensorische periphere Neuropathie (9 %), Parästhesie (6 %), Neurotoxizität (3 %), Hypoästhesie (1 %), motorische periphere Neuropathie (0,9 %), Polyneuropathie (0,3 %) und periphere sensomotorische Neuropathie (0,1 %).
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie betrug im Median 5,9 Wochen (Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neuropathie führte bei 2 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 4 % zu einer Dosisreduktion und bei 0,7 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• -Immunogenität
• -Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Mirvetuximab Soravtansin aus den beschriebenen
• -Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen Mirvetuximab Soravtansin aus anderen Studien irreführend sein.
• -In den Studien IMGN853-0416, 0417, 0401 und 0403 bei Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die ELAHERE in einer Dosierung von 6 mg/kg AIBW einmal alle drei Wochen intravenös verabreicht bekamen, entwickelten 9 % (57/626) ADA. Neutralisierende Antikörper wurden bei 47 % (27/57) der ADA-positiven Patienten nachgewiesen.
• -Zwischen ADA-positiven und ADA-negativen Patientinnen wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied im Wirkstoff Talspiegel von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet. Die Bildung von Anti-Mirvetuximab Soravtansin Antikörpern war mit einer höheren Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen verbunden. Die Auswirkungen von ADA auf die Wirksamkeit sind nicht vollständig geklärt. Auf der Grundlage begrenzter Daten könnte das Vorhandensein von Anti-Mirvetuximab Soravtansin Antikörpern bei ADA-positiven Patientinnen im Vergleich zu ADA-negativen Patientinnen mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden sein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine bekannte Behandlung für/kein bekanntes Gegenmittel gegen eine Ãœberdosierung mit Mirvetuximab Soravtansin. Im Falle einer Ãœberdosierung sind die Patientinnen engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung ist einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Le terme «neuropathie périphérique» inclut: hypoesthésie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivomotrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +2 Le terme «kératopathie» inclut: kyste de la cornée, dépôts cornéens, trouble cornéen, microkystes épithéliaux cornéens, anomalie de l'épithélium cornéen, érosion de la cornée, opacité cornéenne, pigmentation cornéenne, kératite, kératite interstitielle, kératopathie, déficience en cellules souches limbiques et kératite ponctuée (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +3 Le terme «cataracte» inclut: cataracte, cataracte corticale et cataracte nucléaire (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +4 Le terme «épisode de vision trouble» inclut: trouble de l'accommodation, diplopie, hypermétropie, presbytie, trouble de la réfraction, vision trouble, défauts visuels, baisse de l'acuité visuelle et corps flottants du vitré (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +5 Le terme «sécheresse oculaire» inclut: sécheresse oculaire et diminution de la sécrétion lacrymale (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +6 Le terme «gêne oculaire» inclut: irritation oculaire, prurit de l'Å“il, sensation de corps étranger dans l'Å“il et gêne oculaire (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +7 Le terme «pneumopathie inflammatoire» inclut: pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumopathie inflammatoire, fibrose pulmonaire et insuffisance respiratoire (voir la section «Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires»).
• +8 Le terme «douleur abdominale» inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute.
• +9 Le terme «réaction liée à la perfusion/hypersensibilité» inclut les termes de la question MeddRA normalisée (SMQ) à portée étroite «Hypersensibilité» et bouffées congestives, érythème, érythème de la paupière.
• +Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
• +Affections oculaires
• +Des effets indésirables oculaires (termes groupés) sont survenus chez 59 % (405/682) des patientes présentant un CEO traitées par le mirvétuximab soravtansine. Les effets indésirables oculaires les plus fréquents (≥5 %) étaient la vision floue (48 %), la kératopathie (36 %), la sécheresse oculaire (27 %), la cataracte (16 %), la photophobie (14 %) et la douleur oculaire (10 %). Onze pour cent (11 %) des patientes ont présenté des effets indésirables oculaires de grade 3 et moins de 1 % des patientes des événements de grade 4. Les effets indésirables oculaires de grade ≥3 les plus fréquents étaient: vision trouble et kératopathie (5 % chacun, termes groupés) et cataracte (4 %).
• +Le délai médian d'apparition du premier effet indésirable oculaire était de 5,1 semaines (intervalle: 0,1 à 68,6 semaines). Chez les patientes ayant présenté des événements oculaires, 53 % ont obtenu une résolution complète (grade 0) et 38 % une amélioration partielle (définie comme une diminution d'un ou plusieurs grades de la sévérité par rapport au grade le plus élevé). Lors du dernier suivi, 0,3 % des patientes (2/682) présentait des effets indésirables oculaires de grade ≥3 (baisse de l'acuité visuelle de grade 3 chez une patiente et cataracte de grade 4 chez une patiente).
• +Les effets indésirables oculaires ont entraîné des reports du traitement chez 24 % des patientes et des réductions de dose chez 15 % des patientes. Les effets indésirables oculaires ont entraîné l'arrêt définitif du traitement par mirvétuximab soravtansine chez 1 % des patientes.
• +Pneumopathie inflammatoire
• +Une pneumopathie inflammatoire (termes groupés) est survenue chez 10 % des patientes présentant un CEO traitées par le mirvétuximab soravtansine, dont des événements de grade 3 chez 0,9 % des patientes (6/682) et un événement de grade 4 chez 0,2 % des patientes (1/682). Deux patientes (0,3 %) sont décédées des suites d'une insuffisance respiratoire. Une patiente (0,2 %) est décédée d'une insuffisance respiratoire dans le contexte d'une pneumopathie inflammatoire de grade 1 et de métastases pulmonaires confirmées lors de l'autopsie. Une patiente (0,2 %) est décédée d'une insuffisance respiratoire d'étiologie inconnue sans présence d'une pneumopathie inflammatoire concomitante.
• +Le délai médian d'apparition de la pneumopathie inflammatoire était de 18,1 semaines (intervalle: 1,6 à 97,0 semaines). La pneumopathie inflammatoire a entraîné des reports du traitement par le mirvétuximab soravtansine chez 3 % des patientes, des réductions de dose chez 1 % des patientes et l'arrêt définitif du traitement chez 3 % des patientes.
• +Neuropathie périphérique
• +Une neuropathie périphérique (termes groupés) est survenue chez 36 % des patientes présentant un CEO traitées par le mirvétuximab soravtansine dans les études cliniques; la neuropathie périphérique était de grade 3 chez 3 % des patientes. Les effets secondaires de la neuropathie périphérique incluent la neuropathie périphérique (20 %), la neuropathie périphérique sensorielle (9 %), la paresthésie (6 %), la neurotoxicité (3 %), l'hypoesthésie (1 %), la neuropathie motrice périphérique (0,9 %), la polyneuropathie (0,3 %) et la neuropathie sensorimotrice périphérique (0,1 %).
• +Le délai médian d'apparition de la neuropathie périphérique était de 5,9 semaines (intervalle: 0,1 à 126,7 semaines). La neuropathie périphérique a entraîné des reports du traitement par le mirvétuximab soravtansine chez 2 % des patientes, des réductions de dose chez 4 % des patientes et l'arrêt définitif du traitement chez 0,7 % des patientes.
• +Immunogénicité
• +L'incidence des anticorps anti-médicament (ADA) dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-mirvetuximab soravtansine dans les études décrites avec l'incidence des anticorps anti-mirvetuximab soravtansine dans d'autres études peut être trompeuse.
• +Dans les études IMGN853-0416, 0417, 0401 et 0403 menées auprès de patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de fallope ou péritonéal primitif et ayant reçu ELAHERE par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg de PCIA une fois toutes les trois semaines, 9 % (57/626) ont développé des anticorps anti-médicaments (ADA). Des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 47 % (27/57) des patientes positives aux ADA.
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patientes positives aux ADA et négatives aux ADA en ce qui concerne les concentrations résiduelles du principe actif du mirvétuximab soravtansine. La formation d'anticorps anti-mirvétuximab soravtansine a été associée à une incidence plus élevée de réactions liées à la perfusion. Les effets des ADA sur l'efficacité ne sont pas complètement clarifiés. Sur la base de données limitées, la présence d'anticorps anti-mirvétuximab soravtansine chez les patientes positives aux ADA peut être associée à une efficacité moins élevée que chez les patientes négatives aux ADA.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement/antidote connu en cas de surdosage de mirvétuximab soravtansine. En cas de surdosage, les patientes doivent être étroitement surveillées pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Mirvetuximab Soravtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein technisch hergestelltes IgG1, das gegen Folatrezeptor-alpha (FRα) gerichtet ist. Die Funktion des Antikörperteils besteht darin, an FRα zu binden, das auf der Oberfläche von Ovarialkarzinomzellen exprimiert wird. DM4 ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, der über einen spaltbaren Linker an den Antikörper gebunden ist. Nach der Bindung an FRα wird Mirvetuximab Soravtansin internalisiert mit der Folge einer intrazellulären Freisetzung von DM4 durch proteolytische Spaltung. DM4 stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und es kommt zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -In der zugelassenen empfohlenen Dosis verursachte Mirvetuximab Soravtansin auf der Grundlage der Ergebnisse der Konzentrations-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc-Intervalls > 10 ms.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studie IMGN853-0416 (MIRASOL)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvetuximab Soravtansin wurde in der Studie IMGN853-0416 untersucht, einer multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, randomisierten, Phase-III-Studie mit zwei Behandlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-grade serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden, deren Tumoren (einschliesslich archiviertem Gewebes) gemäss VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay FRα-positiv waren (≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2) und/oder starker (3) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).
• -Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Erkrankung definiert, wenn es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.
• -Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinresistenter Erkrankung, Patientinnen mit ECOG ≥2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern, einer peripheren Neuropathie Grad ≥2 oder einer nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.
• -Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Randomisierung entschieden:
• -·Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2, verabreicht einmal wöchentlich in einem 4wöchigen Zyklus
• -·Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 40 mg/m2, verabreicht einmal alle 4 Wochen
• -·Topotecan (Topo) 4 mg/m2, verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 1,25 mg/m2 von Tag 1 - 5 eines jeden 21-Tage-Zyklus
• -Die Randomisierung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator's choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• -Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war das progressionsfreie Ãœberleben (progression-free survival, PFS), das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-1.1-Kriterien beurteilt wurde. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren wichtige sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit.
• -Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite: 29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiss (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ursprungs, 11 % ein Tubenkarzinom, 8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (55 %) bzw. Bevacizumab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der Patientinnen ≤3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.
• -Die primäre Auswertung zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und OS bei Patientinnen, die zu ELAHERE randomisiert worden waren, im Vergleich zur IC-Chemotherapie.
• -Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416
• -Wirksamkeitsparameter ELAHERE N = 227 IC-Chemotherapien N = 226
• -Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Anzahl Ereignisse (%) 176 (77,5) 166 (73,5)
• -Median, Monate (95 % KI) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47)
• -Hazard-Ratio (95 % KI) 0,65 (0,521; 0,808)
• -p-Wert < 0,0001
• -Gesamtüberleben (OS)
• -Anzahl Ereignisse (%) 90 (39,6) 114 (50,4)
• -Median, Monate (95 % KI) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36)
• -Hazard-Ratio (95 % KI) 0,67 (0,504; 0,885)
• -p-Wert 0,0046*
• +Mécanisme d'action
• +Le mirvétuximab soravtansine est un anticorps conjugué. L'anticorps est une IgG1 produite par génie génétique dirigée contre le récepteur alpha du folate (FRα). La fonction de la partie anticorps est de se lier aux récepteurs FRα exprimés à la surface des cellules ovariennes cancéreuses. Le DM4 est un inhibiteur des microtubules conjugué à l'anticorps via un linker clivable. Lors de sa liaison aux récepteurs FRα, le mirvétuximab soravtansine est internalisé, suivi de la libération intracellulaire de DM4 par clivage protéolytique. Le DM4 déstabilise le réseau de microtubules dans la cellule, ce qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À la dose recommandée autorisée, le mirvétuximab soravtansine n'a pas entraîné d'augmentations moyennes supérieures à 10 ms de l'intervalle QTc d'après les résultats d'une analyse de la relation concentration-QTc.
• +Efficacité clinique
• +Étude IMGN853-0416 (MIRASOL)
• +L'efficacité et la sécurité du mirvétuximab soravtansine ont été évaluées dans l'étude IMGN853-0416, une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, à deux bras, menée chez des patientes présentant un cancer épithélial séreux avancé de haut grade de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, résistant aux sels de platine avec positivité pour les récepteurs FRα (y compris sur des échantillons de tissu tumoral archivé), tel que déterminée par le test VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (intensité de marquage membranaire modérée (2+) et/ou forte (3+) dans au moins 75 % des cellules tumorales viables par immunohistochimie (IHC)).
• +La maladie résistante aux sels de platine était définie comme un CEO ayant récidivé dans les six mois suivant la dernière administration de platine.
• +Les patientes présentant un cancer réfractaire primaire aux sels de platine, ayant un score ECOG ≥2 et les patientes présentant des affections cornéennes actives ou chroniques, des pathologies oculaires nécessitant un traitement permanent, une neuropathie périphérique de grade ≥2 ou une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire non infectieuse étaient exclues de l'étude.
• +Les patientes ont été randomisées selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ELAHERE à la dose de 6 mg/kg de PIA (N = 227) au jour 1 de chaque cycle de trois semaines, soit l'une des chimiothérapies ci-dessous (N = 226) choisie par l'investigateur avant la randomisation:
• +·Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2 administré une fois par semaine au cours d'un cycle de quatre semaines;
• +·Doxorubicine liposomale pégylée (DLP) 40 mg/m2 administrée une fois toutes les quatre semaines;
• +·Topotécan (Topo) 4 mg/m2 administré les jours 1, 8 et 15 toutes les quatre semaines ou pendant cinq jours consécutifs à la dose de 1,25 mg/m2 des jours 1 à 5 de chaque cycle de 21 jours.
• +La randomisation était stratifiée sur le nombre de lignes de traitement antérieures (1 versus 2 versus 3) et sur la chimiothérapie choisie par l'investigateur (Pac versus DLP versus Topo). Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG) étaient les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
• +Au total, 453 patientes ont été randomisées. L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 29 à 88 ans) et les patientes étaient principalement caucasiennes (66 %; asiatiques: 12 %). La majorité des patientes (80 %) présentaient un cancer de l'ovaire d'origine épithéliale; 11 % un cancer des trompes de Fallope; 8 % un cancer péritonéal primitif; tous les cancers (100 %) étaient des carcinomes séreux de haut grade. La moitié des patientes environ (47 %) avaient reçu préalablement trois lignes de traitement systémique, 39 % avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 14 % une ligne de traitement antérieure. La majorité des patientes avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) (55 %) ou par bevacizumab (62 %). L'intervalle sans sels de platine après la ligne de traitement la plus récente était ≤3 mois chez 41 % des patientes, et de 3 à 6 mois chez 58 % des patientes. L'indice de performance ECOG était de 0 chez 55 % des patientes et de 1 chez 44 % des patientes.
• +L'analyse principale a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG chez les patientes randomisées recevant ELAHERE par rapport aux patientes recevant la chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Une synthèse des résultats d'efficacité de l'étude IMGN853-0416 (MIRASOL) est présentée dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité de l'étude IMGN853-0416
• +Paramètre d'efficacité ELAHERE N = 227 Chimiothérapie choisie par l'investigateur N = 226
• +Survie sans progression (SSP) selon l'évaluation par l'investigateur
• +Nombre d'événements (%) 176 (77,5) 166 (73,5)
• +Médiane, mois (IC à 95 %) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47)
• +Hazard ratio (IC à 95 %) 0,65 (0,521; 0,808)
• +Valeur de p < 0,0001
• +Survie globale (SG)
• +Nombre d'événements (%) 90 (39,6) 114 (50,4)
• +Médiane, mois (IC à 95 %) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36)
• +Hazard ratio (IC à 95 %) 0,67 (0,504; 0,885)
• +Valeur de p 0,0046*
• -Daten cut-off: 06. März 2023
• -* Vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich der beobachteten Anzahl der Todesfälle von 204)
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab Soravtansin in Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-fache der zugelassenen empfohlenen Dosis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.
• -Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und dessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Verabreichung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkonzentrationen an Mirvetuximab Soravtansin wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während die Peakkonzentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkonzentrationen an S-Methyl-DM4 etwa 3 Tage nach der Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet wurden. Steady-State-Konzentrationen wurden für Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nach einem Behandlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 war nach wiederholter Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin minimal.
• -Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Behandlungszyklus mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg
• - Mirvetuximab Soravtansin Mittelwert (± SD) Unkonjugiertes DM4 Mittelwert (± SD) S-Methyl-DM4 Mittelwert (± SD)
• -Cmax 137,3 (± 62,3) µg/ml 4,11 (± 2,29) ng/ml 6,98 (± 6,79) ng/ml
• -AUCtau 20,65 (± 6,84) h*mg/ml 530 (± 245) h*ng/ml 1848 (± 1585) h*ng/ml
• +Date de recueil des données fixée au 6 mars 2023.
• +* Limite d'efficacité prédéfinie = 0,01313, test bilatéral (avec ajustement pour le nombre de décès observés, 204).
• +Pharmacocinétique
• +Sauf indication contraire, la pharmacocinétique a été caractérisée après administration de mirvétuximab soravtansine aux doses de 0,161 mg/kg à 8,71 mg/kg de PIA (soit 0,0268 fois à 1,45 fois la dose recommandée autorisée de 6 mg/kg de PIA).
• +Le tableau 6 présente une synthèse des paramètres d'exposition au mirvétuximab soravtansine, au DM4 non conjugué et à son métabolite S-méthyl DM4 après le premier cycle (3 semaines) de mirvétuximab soravtansine administré à la dose de 6 mg/kg. Les concentrations plasmatiques maximales du mirvétuximab soravtansine ont été observées à peu près à la fin de la perfusion intraveineuse, tandis que les concentrations maximales du DM4 non conjugué ont été observées le deuxième jour suivant l'administration de mirvétuximab soravtansine, et que les concentrations maximales du S-méthyl DM4 ont été observées environ trois jours après la perfusion. Les concentrations à l'état d'équilibre du mirvétuximab soravtansine, du DM4 et du S-méthyl DM4 étaient atteintes après un cycle de traitement. Après administration répétée de mirvétuximab soravtansine, l'accumulation du mirvétuximab soravtansine, du DM4 et du S-méthyl DM4 était minime.
• +Tableau 6: Paramètres d'exposition au mirvétuximab soravtansine, au DM4 non conjugué et au S-méthyl-DM4 après le premier cycle de mirvétuximab soravtansine à la dose de 6 mg/kg
• + Mirvétuximab soravtansine Moyenne (± ET) DM4 non conjugué Moyenne (± ET) S-méthyl DM4 Moyenne (± ET)
• +Cmax 137,3 (± 62,3) µg/mL 4,11 (± 2,29) ng/mL 6,98 (± 6,79) ng/mL
• +ASCtau 20,65 (± 6,84) h*mg/mL 530 (± 245) h*ng/mL 1848 (± 1 585) h*ng/mL
• -Cmax = maximale Konzentration, AUCtau = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve über das Dosierungsintervall (21 Tage)
• +Cmax = concentration maximale, ASCtau = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur l'intervalle posologique (21 jours).
• -Mirvetuximab Soravtansin wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Verabreichung durchgeführt.
• +Le mirvétuximab soravtansine est administré en perfusion intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec d'autres voies d'administration.
• -Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab Soravtansin betrug 2,63 (± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro > 99 %.
• -Metabolismus
• -Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab Soravtansin über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als die zirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die jeweils etwa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUCs von Mirvetuximab Soravtansin ausmachen.
• -Elimination
• -Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab Soravtansin betrug 18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Mirvetuximab Soravtansin nach der ersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) ml/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In vitro und nicht klinische In vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -Zielorgane, die bei Javaneraffen nach einmaliger Gabe von Mirvetuximab Soravtansin identifiziert wurden, beschränkten sich auf die Haut und den Zellverlust in Knochenmark und Lymphgewebe. Wiederholte Gaben bei Javaneraffen und Holländerkaninchen zeigten zudem ophthalmische Befunde einschliesslich Mikrozysten der Cornea, Pigmentierung, Abschwächung und Degeneration/Nekrose des Hornhautepithels. Diese Befunde waren abhängig von der Dosisintensität (Dosis und Dosierungsschema), wobei im 3-wöchigen Dosierungsschema (klinisches Dosierungsschema) insgesamt weniger Befunde und eine Normalisierung dieser Befunde beobachtet wurden.
• -Mit Mirvetuximab Soravtansin oder DM4 wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
• -DM4 und S-Methyl-DM4 verhielten sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. DM4 und S-Methyl-DM4 führten zu Mikronuklei in polychromatischen Erythrozyten.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• -Mit Mirvetuximab Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Ãœber die Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Da der Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sich schnell teilender Zellen führt, besteht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Verdünnung zwischen 1,0 mg/ml und 2,0 mg/ml wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 8 Stunden bei 15 °C – 25 °C oder für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C, gefolgt von 8 Stunden bei 15 °C – 25 °C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Aufrecht im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht schütteln.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -ELAHERE ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die zutreffenden besonderen Hinweise zur Handhabung und für die Beseitigung sind zu befolgen.
• -Vorbereitung
• -·Dosis (mg) (basierend auf dem AIBW der Patientin), benötigtes Gesamtvolumen (ml) an Lösung und Anzahl der benötigten Durchstechflaschen mit ELAHERE berechnen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Für eine volle Dosis wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.
• -·Durchstechflaschen mit ELAHERE aus dem Kühlschrank nehmen und stehen lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen haben.
• -·Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor der Applikation immer optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu kontrollieren, wann immer es die Lösung und das Behältnis zulassen. ELAHERE ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose Lösung.
• -·Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.
• -·Jede Durchstechflasche vorsichtig schwenken und kontrollieren, bevor das berechnete Dosisvolumen von ELAHERE zur weiteren Verdünnung entnommen wird. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Unter Anwendung aseptischer Techniken das berechnete Dosisvolumen von ELAHERE zur weiteren Verdünnung entnehmen.
• -·ELAHERE enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende nicht verwendete Injektionslösung ist zu entsorgen.
• -Verdünnung
• -·ELAHERE muss vor der Verabreichung mit 5%iger Glukose-Lösung auf eine endgültige Konzentration von 1 mg/ml bis 2 mg/ml verdünnt werden.
• -·ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Flüssigkeiten gemischt werden.
• -·Das Volumen 5%iger Glukose-Lösung bestimmen, welches erforderlich ist, um die endgültige Konzentration des verdünnten Wirkstoffs zu erreichen. Entweder die überschüssige Menge an 5%iger Glukose-Lösung aus einem vorgefüllten Infusionsbeutel entnehmen oder das berechnete Volumen 5%iger Glukose-Lösung in einen sterilen, leeren Infusionsbeutel geben. Dann das berechnete Dosisvolumen von ELAHERE dem Infusionsbeutel hinzufügen.
• -·Die verdünnte Lösung vorsichtig mischen, indem der Beutel mehrmals langsam umgedreht wird, um ein gleichmässiges Mischen zu gewährleisten. Nicht schütteln oder hin- und herbewegen.
• -·Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, die Lösung gemäss Abschnitt «Haltbarkeit» aufbewahren. Wenn die Lösung gekühlt wurde, den Infusionsbeutel vor der Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen. Nach Entnahme der Lösung aus der Kühlung ist die verdünnte Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) zu verabreichen.
• -·Die vorbereitete Infusionslösung darf nicht eingefroren werden.
• -Verabreichung
• -·Den ELAHERE-Infusionsbeutel vor der Verabreichung optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen kontrollieren.
• -·Vor der Anwendung von ELAHERE Arzneimittel als Prämedikation verabreichen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -·ELAHERE darf ausschliesslich als intravenöse Infusion unter Verwendung eines 0,2- oder 0,22µm-Inline-Filters aus Polyethersulfon (PES) verabreicht werden. Es dürfen keine anderen Membranmaterialien zum Einsatz kommen.
• -·Die Verwendung von Applikationssystemen, die Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) enthalten, ist zu vermeiden.
• -·Die Anfangsdosis als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min verabreichen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 1 mg/min kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• -·Wenn bei der vorherigen Dosis keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, sind nachfolgende Infusionen mit der maximal verträglichen Rate zu beginnen und können je nach Verträglichkeit bis zu einer maximalen Infusionsrate von 5 mg/min erhöht werden.
• -·Nach der Infusion die Infusionsleitung mit 5%iger Glukose-Lösung spülen, um sicherzustellen, dass die volle Dosis verabreicht wird. Zum Spülen keine anderen intravenös angewendeten Flüssigkeiten verwenden.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen (± écart type [ET]) du mirvétuximab soravtansine à l'état d'équilibre était de 2,63 (± 2,98) litres. In vitro, le taux de liaison du DM4 et du S-méthyl DM4 aux protéines plasmatiques humaines était supérieur à 99 %.
• +Métabolisme
• +La partie anticorps monoclonal du mirvétuximab soravtansine devrait être métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques. Le métabolisme du DM4 non conjugué et du S-méthyl DM4 fait intervenir le CYP3A4. Dans le plasma humain, le DM4 et le S-méthyl DM4 ont été identifiés comme les principaux métabolites en circulation, et représentaient environ 0,4 % et 1,4 % respectivement, des ASC du mirvétuximab soravtansine.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique totale moyenne (± ET) du mirvétuximab soravtansine était de 18,9 (± 9,8) mL/heure. La demi-vie d'élimination terminale moyenne du mirvétuximab soravtansine après administration de la première dose était de 4,9 jours. Pour le DM4 non conjugué, la clairance plasmatique totale moyenne (± ET) était de 14,5 (± 4,5) mL/heure et la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 2,8 jours. Pour le S-méthyl DM4, la clairance plasmatique totale moyenne (± ET) était de 5,3 (± 3,4) L/heure et la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 5,1 jours. Les études in vitro et précliniques in vivo indiquent que le DM4 et le S-méthyl DM4 sont métabolisés principalement par le CYP3A4 et éliminés par excrétion biliaire dans les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du mirvétuximab soravtansine en fonction de l'âge (32 à 89 ans), du groupe ethnique (caucasien, noir ou asiatique), du poids (36 à 136 kg) ou de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT quelle que soit la valeur > LSN ou bilirubine totale < 1 à 1,5 × LSN et ASAT quelle que soit la valeur) ou d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 et < 90 mL/min).
• +La pharmacocinétique du mirvétuximab soravtansine chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN avec ASAT quelle que soit la valeur) ou une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 30 mL/min) n'a pas été établie.
• +Données précliniques
• +Les organes cibles identifiés après administration d'une dose unique de mirvétuximab soravtansine chez le singe cynomolgus étaient limités à la peau, à la moelle osseuse et au tissu lymphoïde (hypoplasie). Après administrations répétées chez le singe cynomolgus et le lapin hollandais, il a également été observé des anomalies oculaires incluant des microkystes de la cornée, une pigmentation cornéenne, une diminution et une dégénérescence/nécrose de l'épithélium cornéen. Ces anomalies étaient dépendantes de l'intensité de la dose (dose et schéma posologique), une incidence globale plus faible de ces anomalies et une régression étant observées avec le schéma d'administration toutes les trois semaines (le schéma d'administration en clinique).
• +Il n'a pas été effectué d'études de carcinogénicité avec le mirvétuximab soravtansine ou le DM4.
• +Le DM4 et le S-méthyl DM4 n'étaient pas mutagènes dans l'essai de mutation réverse sur bactéries (test d'Ames). Le DM4 et le S-méthyl DM4 ont provoqué la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction ou le développement n'a été conduite chez l'animal avec le mirvétuximab soravtansine.
• +Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été menée avec le mirvétuximab soravtansine ou le DM4. Il n'existe pas de données concernant l'effet d'ELAHERE sur la fertilité humaine. Cependant, du fait du mécanisme d'action d'ELAHERE qui entraîne la déstabilisation des microtubules et la mort des cellules en division rapide, des effets du médicament sur la fertilité sont possibles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +ELAHERE est incompatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la rubrique «remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +La préparation ne contient pas d'agent conservateur. Après dilution entre 1,0 mg/ml et 2,0 mg/ml, la stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pendant 8 heures à 15°C – 25°C ou pendant 24 heures à 2°C – 8°C, suivies de 8 heures à 15°C – 25°C.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver en position verticale au réfrigérateur (2 – 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas secouer.
• +Conserver le contenant dans le carton d'emballage pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +ELAHERE est un médicament cytotoxique. Respecter les procédures particulières pour la manipulation et l'élimination.
• +Préparation
• +·Calculer la dose (en mg) (en fonction du poids idéal ajusté [PIA] de la patiente), le volume total (en mL) de solution requis et le nombre de flacons d'ELAHERE nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Plusieurs flacons seront nécessaires pour obtenir une dose complète.
• +·Sortir les flacons d'ELAHERE du réfrigérateur et les laisser réchauffer à température ambiante.
• +·Lorsque la solution et le flacon le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. ELAHERE est une solution incolore limpide à légèrement opalescente.
• +·Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules étrangères.
• +·Avant de prélever le volume de la dose calculée d'ELAHERE pour la dilution ultérieure, faire tourner doucement et examiner chaque flacon. Ne pas agiter le flacon.
• +·Dans des conditions aseptisées, prélever le volume de la dose calculée d'ELAHERE pour la dilution ultérieure.
• +·ELAHERE ne contient pas de conservateurs et est à usage unique. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
• +Dilution
• +·Avant l'administration, ELAHERE doit être dilué avec une solution de glucose à 5 % pour obtenir une concentration finale de 1 mg/mL à 2 mg/mL.
• +·ELAHERE est incompatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). ELAHERE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ni avec des solutés intraveineux.
• +·Déterminer le volume de solution de glucose à 5 % nécessaire pour obtenir la concentration finale de la substance active diluée. Soit retirer le volume de solution de glucose à 5 % en excès d'une poche à perfusion intraveineuse préremplie ou ajouter le volume calculé de solution de glucose à 5 % dans une poche à perfusion intraveineuse vide stérile. Puis ajouter le volume de la dose calculée d'ELAHERE dans la poche à perfusion.
• +·Mélanger doucement la solution diluée en retournant lentement la poche plusieurs fois pour garantir un mélange uniforme. Ne pas secouer ni agiter.
• +·Si la solution pour perfusion diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée conformément à la section «Stabilité». Si la poche à perfusion est conservée au réfrigérateur, la laisser atteindre la température ambiante avant l'administration. Après réfrigération, la solution pour perfusion diluée doit être administrée dans les huit heures (en incluant la durée de perfusion).
• +·Ne pas congeler la solution pour perfusion préparée.
• +Administration
• +·Avant l'administration, examiner la poche à perfusion intraveineuse d'ELAHERE pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale.
• +·Administrer les prémédications avant la perfusion d'ELAHERE (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·ELAHERE ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 µm. Ne pas utiliser d'autres types de membrane.
• +·L'utilisation de perfuseurs contenant du phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) doit être évitée.
• +·Administrer la dose initiale en perfusion intraveineuse à un débit de 1 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes à 1 mg/min, le débit peut être augmenté à 3 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes à 3 mg/min, le débit peut être augmenté à 5 mg/min.
• +·Si la patiente n'a pas présenté de réactions liées à la perfusion lors de l'administration de la dose précédente, les perfusions suivantes doivent débuter au débit maximal toléré, qui peut être augmenté jusqu'à un débit maximal de 5 mg/min, en fonction de la tolérance.
• +·Après la perfusion, rincer la ligne intraveineuse avec une solution de glucose à 5 % pour garantir la délivrance de la dose complète. Ne pas utiliser d'autres solutés intraveineux pour le rinçage.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 100 mg/20 ml [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage avec 1 flacon de 100 mg/20 ml [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2025