• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Rituximabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• -L-Histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, dinatrii edetas, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), saccharum, aqua ad iniectabile.
• -1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 0.07 mg Natrium; 1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 0.35 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
• -Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
• -Behandlung von vorgängig unbehandelten erwachsenen Patienten mit CD20-positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• -Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem CD20-positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
• -Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis <18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rheumatoide Arthritis (RA)
• -Ruxience in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV): Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis (GPA/MPA)
• -Ruxience in Kombination mit Glukokortikoiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.
• -Ruxience in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis <18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, dinatrii edetas, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), saccharum, aqua ad iniectabile.
• +1 flacon de 10 ml de concentré contient 0.07 mg de sodium; 1 flacon de 50 ml de concentré contient 0.35 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lymphomes non hodgkiniens (LNH)
• +Monothérapie chez les patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV), en cas de récidive ou de chimiorésistance.
• +Traitement de patients adultes non prétraités avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• +Traitement d'entretien de patients adultes avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• +Traitement de patients adultes avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• +Traitement de patients adultes avec leucémie lymphatique chronique (LLC) nécessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide (R-FC). Les patients prétraités par fludarabine doivent avoir répondu au traitement pendant 6 mois au moins.
• +Traitement de patients pédiatriques non prétraités (âgés de ≥6 mois à <18 ans) avec lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20-positif, lymphome de Burkitt (LB)/leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B – LAL-B) ou lymphome «Burkitt-like» (LB-like), à un stade avancé, en association avec une chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• +Ruxience est indiqué, en association avec le méthotrexate (MTX), dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, après échec d'un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV): granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique (GPA/PAM)
• +Ruxience est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes, pour le traitement de patients adultes présentant une vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite (aussi appelée GPA, maladie de Wegener ou granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (aussi appelée PAM)).
• +Ruxience est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes pour l'induction d'une rémission chez des patients pédiatriques (âgés de ≥2 ans à <18 ans) atteints d'une granulomatose sévère active avec polyangéite (GPA) et de polyangéite microscopique (PAM).
• -Ruxience in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Infusionen von Ruxience sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. Ruxience kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.
• -Ruxience wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. Ruxience darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Pr��medikation bei erwachsenen Patienten für alle Indikationen
• -Vor jeder Verabreichung von Ruxience soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn Ruxience nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen während der Behandlung
• -Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ruxience zu reduzieren. Wenn Ruxience in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
• -Therapieeinleitung allgemein
• -Erste Infusion bei erwachsenen Patienten: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Weitere Infusionen bei erwachsenen Patienten: Weitere Infusionen von Ruxience können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• -Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• -Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
• -Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von Ruxience in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von Ruxience wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.
• -Erhaltungstherapie
• -Bei unbehandelten Patienten wird Ruxience einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
• -Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird Ruxience einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• -Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte Ruxience zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Ruxience beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von Ruxience wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• -Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.
• -Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit Ruxience erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsbedingter Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• -Die empfohlene Dosis von Ruxience bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
• -Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteiligung schliessen lassen:
• -Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.
• -Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• -Rheumatoide Arthritis
• -Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Ruxience abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein Behandlungszyklus mit Ruxience besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
• -Erste Infusion:
• -Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.
• -Weitere Infusionen von Ruxience können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.
• -Alternative Verabreichung von darauffolgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
• -Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Rituximab auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Rituximab, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
• -Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.
• -In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2x 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2x 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2x 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
• -Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivit��t beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivit��t über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivit��t wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).
• -Die Behandlung mit Ruxience sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.
• -Liegt der letzte Behandlungszyklus mit Rituximab ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.
• -Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit Ruxience die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.
• -Die Anwendung von Ruxience wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA) bei Erwachsenen
• -Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Ruxience eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP)-Prophylaxe empfohlen.
• -Induktion einer Remission bei Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosierung von Ruxience zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht. Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Ruxience die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit Ruxience.
• -Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
• -Nach Induktion einer Remission mit Ruxience darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von Ruxience eingeleitet werden.
• -Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit Ruxience innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• -Eine allfällige Kortikosteroidbegleittherapie sollte nach klinischem Ermessen ausgeschlichen werden.
• -Ruxience ist in zwei intravenösen Infusionen zu je 500 mg im Abstand von zwei Wochen zu verabreichen, gefolgt von je einer intravenösen Infusion von 500 mg nach 6, 12 und 18 Monaten und danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung.
• -Pemphigus vulgaris (PV) beim Erwachsenen
• -Die empfohlene Dosierung von Ruxience zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• -Bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Behandlung mit Ruxience, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) gemäss lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.
• -Erhaltungstherapie
• -Eine intravenöse Erhaltungsinfusion von 500 mg ist nach 12 und 18 Monaten sowie danach bei Bedarf alle 6 Monate gemäss klinischer Beurteilung zu verabreichen. Die Gabe von Kortikosteroiden ist gemäss den lokalen Richtlinien und nach ärztlich-klinischem Ermessen auszuschleichen.
• -Behandlung von Rückfällen
• -Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• -Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Non-Hodgkin-Lymphom
• -Pr��medikation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis <18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ruxience sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von <6 Monaten nicht angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit Ruxience angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis <18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Ruxience in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Ruxience beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von Ruxience erforderlich.
• -Tabelle 1: Dosierung von Ruxience bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• -Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• -Vorphase (COP) Keine Anwendung von Ruxience -
• -Induktionsphase 1 (COPDAM1) Tag –2 (entsprechend Tag 6 der Vorphase) 1. Infusion von Ruxience Während der ersten Induktionsphase wird Prednison als Teil der Chemotherapie angewendet und ist vor Ruxience anzuwenden.
• -Tag 1 2. Infusion von Ruxience Ruxience wird 48 Stunden nach der ersten Infusion von Ruxience angewendet.
• -Induktionsphase 2 (COPDAM2) Tag –2 3. Infusion von Ruxience In der zweiten Induktionsphase wird Prednison nicht zeitgleich mit Ruxience angewendet.
• -Tag 1 4. Infusion von Ruxience Ruxience wird 48 Stunden nach der dritten Infusion von Ruxience angewendet.
• -Konsolidierungsphase 1 (CYM/CYVE) Tag 1 5. Infusion von Ruxience Prednison wird nicht zeitgleich mit Ruxience angewendet.
• -Konsolidierungsphase 2 (CYM/CYVE) Tag 1 6. Infusion von Ruxience Prednison wird nicht zeitgleich mit Ruxience angewendet.
• -Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der Konsolidierungsphase 2 (CYVE) Keine Anwendung von Ruxience Beginnt, wenn sich die peripheren Werte nach der zweiten Konsolidierungsphase erholt haben (CYVE) mit ANC >1.0x109/l und Thrombozyten >100x109/l
• -Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltungsphase 1 (M1) Keine Anwendung von Ruxience -
• -ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)
• -
• -Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Ruxience
• -Behandlungsplan Stadium der Patienten Anwendungsdetails
• -Gruppe B Stadium III mit hohem LDH- Spiegel (>Nx 2), Stadium IV ZNS- negativ Vorphase gefolgt von 4 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 3 g/m2 und 2 Konsolidierungsphasen (CYM)
• -Gruppe C Gruppe C1: BAL ZNS-negativ, Stadium IV & BAL ZNS-positiv und CSF-negativ Vorphase gefolgt von 6 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasen (CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und M2)
• -Gruppe C3: BAL CSF-positiv, Stadium IV CSF- positiv
• -Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben und der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen Intervallen durchgeführt werden.
• -BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase
• -
• -Erste Infusion:
• -Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0.5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0.5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -Weitere Infusionen:
• -Nachfolgende Dosen von Ruxience können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA/MPA)
• -Die klinischen Daten für Kinder und Jugendliche mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sind limitiert. Für Kinder unter 6 Jahren liegen keine klinischen Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder zwischen 2 und 6 Jahren basieren auf simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem PK/PD-Modell.
• -Pr��medikation
• -Vor der ersten i.v.-Infusion von Ruxience wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• -Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit Ruxience eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP)-Prophylaxe empfohlen.
• -Induktion einer Remission
• -Die empfohlene Dosierung von Ruxience zur Remissionsinduktionstherapie bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v.-Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.
• -Ruxience sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit» «Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV).
• -Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Alle Indikationen
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• -Während oder nach der Anwendung von Rituximab sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
• -Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• -Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
• -Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss Ruxience dauerhaft abgesetzt werden.
• -Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit Ruxience zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
• -Infusionsreaktionen
• -Die Behandlung mit Rituximab kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.
• -Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
• -Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.
• -Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.
• -Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.
• -Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss Ruxience vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit Rituximab zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
• -Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor jeder Ruxience-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sowie Pemphigus vulgaris waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
• -Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Ruxience sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Pulmonale Ereignisse
• -Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz
• -Da es während der Ruxience-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende isch��mische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit Ruxience an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von Rituximab bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Überwachung des Blutbilds
• -Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1.5x109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• -Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.
• -Schutzimpfungen
• -Vor der Therapie mit Ruxience sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit Ruxience eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Ruxience abgeschlossen sein.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Rituximab wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Ruxience alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Patienten, die mit Ruxience behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht- Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit Ruxience vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit Rituximab im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• -Die mittleren pr��-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit Rituximab erhalten.
• -Patienten, die entweder mit Rituximab und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit Rituximab vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken- Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).
• -Bei wiederholter Behandlung mit Rituximab über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Hautreaktionen
• -Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter Rituximab beschrieben. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
• -Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit Rituximab in diesen Fällen ist nichts bekannt.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Ruxience sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Infektionen
• -Nach der Behandlung mit Ruxience besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Ruxience sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulin��mie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Ruxience an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Ruxience eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• -Schwere virale Infektionen
• -Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Ruxience behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• -Hepatitis B-Infektionen
• -Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalit��t ist nicht klar abgrenzbar.
• -Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Ruxience entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Ruxience behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• -Magen-Darm-Trakt
• -Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• -Störungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
• -Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen
• -Tumorlysesyndrom
• -Rituximab vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkali��mie, Hypokalzämie, Hyperphosphat��mie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm3] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• -Pädiatrische Patienten
• -Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• -Non-Hodgkin-Lymphom bei Kindern 6 Monate bis <3 Jahre
• -Bei Kindern 6 Monate bis <3 Jahre, welche eine Behandlung mit Rituximab erhielten (n= 6), wurden drei Sepsis Grad 4 und ein Grad 4 Steven-Johnson- Syndrom erfasst. Zudem hatten alle 6 Patienten ein schwerwiegendes Ereignis, darunter eine Sepsis, ein Steven-Johnson-Syndrom und ein Tumorlysesyndrom.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis und Pemphigus vulgaris
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA- assoziierten Vaskulitis und dem Pemphigus vulgaris wurden nicht untersucht. Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
• -Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. Ruxience sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8.5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
• -Interaktionen
• -Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Rituximab und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.
• -Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichim��ren Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige Anwendung von Rituximab und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit Ruxience sollten während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung mit Ruxience und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Ruxience nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Ruxience nicht stillen. Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Muttermilch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0.4%). In zwei Follow-up-Fällen bei Säuglingen, die gestillt wurden während der Rituximab-Behandlung der Mutter, wurde bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung beschrieben.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilit��t vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von Rituximab auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit NHL und CLL
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Rituximab beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit Rituximab als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.
• -Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die Rituximab erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von Rituximab weniger als 1%.
• -In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55% der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50% der Patienten mit CLL auf.
• -Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
• -·IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Infektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien mit rund 2'300 erwachsenen und 309 pädiatrischen Patienten, in welchen Rituximab als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter «nicht bekannt» gelistet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, +Bronchitis.
• -Häufig: Sepsis, +Pneumonie, +febrile Infektion, +Herpes zoster, +Infektion des Respirationstrakts, Pilzinfektionen, Infektionen unbekannter Genese, +akute Bronchitis, +Sinusitis, Hepatitis B1.
• -Selten: Schwerwiegende Virusinfektion2 einschliesslich Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, Hepatitis C und fulminante Hepatitis, Pneumocystis jirovecii.
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt: neutropenische Infektion*, Harnwegsinfektionen*.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, +febrile Neutropenie, +Thrombozytopenie.
• -Häufig: Anämie, +Panzytopenie, +Granulozytopenie.
• -Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.
• -Sehr selten: Vorübergehender Anstieg der IgM-Serumspiegel3.
• -Nicht bekannt: Späte Neutropenie3, Hämatotoxizität*.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen4, Angioödem, Abfall IgG Spiegel.
• -Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Selten: Anaphylaxie.
• -Sehr selten: Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom4, Serumkrankheit.
• -Nicht bekannt: Infusionsbedingte akute reversible Thrombozytopenie4.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsverlust, peripheres Ödem, Gesichtsödem, erhöhte LDH Werte, Hypokalzämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression, Nervosit��t.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angstgefühle.
• -Gelegentlich: Störung der Geschmacksempfindung.
• -Sehr selten: Periphere Neuropathie, Gesichtsnervenlähmung5.
• -Nicht bekannt: Kraniale Neuropathie, sensorische Störungen, Verlust anderer Sinne5.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis.
• -Sehr selten: Schwerer Sehverlust5.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
• -Nicht bekannt: Gehörverlust5.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: +Myokardinfarkt4, 6, Arrhythmie, +Vorhofflimmern, Tachykardie, +Herzerkrankung.
• -Gelegentlich: +linksventrikuläres Versagen, +supraventrikuläre Tachykardie, +ventrikuläre Tachykardie, +Angina, +Myokardisch��mie, Bradykardie.
• -Selten: Schwere Herzerkrankungen4, 6.
• -Sehr selten: Herzinsuffizienz4, 6.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• -Sehr selten: Vaskulitis (vorwiegend kutan), leukozytoklastische Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Bronchospasmus4, Atemwegserkrankung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten, Rhinitis.
• -Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie.
• -Selten: Lungenödem, Interstitielle Lungenerkrankung7.
• -Sehr selten: Respiratorische Insuffizienz4.
• -Nicht bekannt: Lungeninfiltrate.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Diarrh��, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• -Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.
• -Sehr selten: Magen-Darm-Perforation oder Obstruktion7.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, +Alopezie.
• -Häufig: Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiss, +Hauterkrankungen.
• -Sehr selten: Schwere bullöse Hautreaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)7.
• -Nicht bekannt: Pyoderma gangraenosum.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Nierenversagen (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom)4.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Tumorschmerzen, Zittern, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungserscheinungen, +Fatigue, +Frösteln, +Multiorganversagen4, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• -Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.
• -Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit «+» gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
• -1 Einschliesslich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL
• -2 Siehe auch unten, Abschnitt «Infektionen»
• -3 Siehe auch unten, Abschnitt «Hämatologische Nebenwirkungen»
• -4 Siehe auch unten, Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen». Seltene Todesfälle wurden berichtet
• -5 Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rituximab-Therapie auf
• -6 Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden
• -7 Einschliesslich Todesfällen
• -* Unerwünschte Ereignisse
• -Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50% der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12% der Fälle auf.
• -Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit Rituximab weniger als 1%.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -Rituximab führte bei 70% - 80% der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
• -Lokalisierte Candida Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit Rituximab berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4% der Patienten unter einer Monotherapie mit Rituximab auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschliesslich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit Rituximab über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit Rituximab andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden. In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis B Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die Rituximab in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2% bei R-FC gegenüber 0% bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, und die Rituximab ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten ausserhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.
• -Hämatologische Nebenwirkungen
• -In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4.2% der Patienten, Anämie bei 1.1% der Patienten und Thrombozytopenie bei 1.7% der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituximab wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5% gegenüber 2%; Grad 3/4 bzw. 10% gegenüber 4%; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (<1%, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne Rituximab berichtet (Leukopenien 88% bei R-CHOP gegenüber 79% bei CHOP, 23% bei R-FC gegenüber 12% bei FC sowie Neutropenien 24% bei R-CVP gegenüber 14% bei CVP; 97% bei R-CHOP gegenüber 88% bei CHOP, 30% bei R-FC gegenüber 19% bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3% bei R-FC gegenüber 1% bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Rituximab und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit Rituximab plus FC bei bis zu 25% der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83% gegenüber FC 71%). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11% der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9% in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
• -In Studien mit Rituximab wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosit��t und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.
• -Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• -Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18.8% der Patienten während klinischer Studien mit Rituximab als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschliesslich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet. Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (einschliesslich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardisch��mie) bei 3% der Rituximab-Patienten und bei <1% der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und -flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6.9%) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1.5%). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von Rituximab auf oder hingen mit pr��disponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschliesslich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4% bei R-FC, 3% bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4% bei R-FC, 4% bei FC).
• -Respiratorisches System
• -Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.
• -Neurologische Erkrankungen
• -Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2%) in der R- CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1.5%) aus der CHOP-Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4% bei R-FC, 4% bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3% bei R-FC, 3% bei FC).
• -Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die Rituximab zur Behandlung des Non-Hodgkin- Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde Rituximab mit einer Chemotherapie verabreicht.
• -IgG-Serumspiegel
• -In klinischen Studien zur Untersuchung von Rituximab als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der Rituximab-Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (<7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der Rituximab-Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der Rituximab-Gruppe während des 2 jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60%, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36% nach 2 Jahren).
• -Wenige Fälle einer Hypogammaglobulin��mie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit Rituximab behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.
• -Patientensubpopulationen - Rituximab-Monotherapie
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (<65 Jahre) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.
• -Hohe Tumorlast
• -Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25.6% gegenüber 15.4%). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.
• -Erneute Behandlung
• -Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rituximab ��ber Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).
• -Patientensubpopulation – Rituximab-Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit DLBCL/BL/BAL/BLL
• -Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten Rituximab und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen.
• -Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis <18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von Rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis bzw. ANCA-assoziierter Vaskulitis
• -Die Häufigkeiten sind definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Langzeitnachbeobachtung bei Erwachsenen:
• -In einer Studie zur Langzeitnachbeobachtung der Sicherheit erhielten 97 erwachsene Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis entsprechend der üblichen Praxis und nach Ermessen ihres jeweiligen Arztes bzw. ihrer jeweiligen Ärztin bis zu 4 Jahre lang eine Behandlung mit Rituximab (Mittelwert 8 Infusionen [Bereich 1-28]). Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem gut beschriebenen Sicherheitsprofil von Rituximab bei RA und Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangitis überein, und es wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61.6%).
• -Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.
• -Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B- Infektion.
• -Nicht bekannt: Schwerwiegende Virusinfektionen.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (16.2%), Leukopenie (10.1%).
• -Unter der Behandlung mit Rituximab wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet, welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien können mehrere Monate nach der Verabreichung von Rituximab auftreten.
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0.94% (13/1'382) der mit Rituximab behandelten Patienten und 0.27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.
• -Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden waren.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid- Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder höher. Die Auswirkung von mehreren Rituximab-Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht untersucht.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: IRRs (12.1%).
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.
• -Sehr selten: Hypogammaglobulin��mie (IgM, IgG und/oder IgA im unteren Normbereich).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14.1%).
• -Häufig: Depression, Angst.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.2%).
• -Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (12.1%).
• -Häufig: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (13.1%), Epistaxis (11.1%), Dyspnoe (10.1%).
• -Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (18.2%), Diarrh��e (17.2%).
• -Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (10.1%).
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie.
• -Selten: Juckreiz.
• -Nicht bekannt: toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (17.2%), Arthralgie (13.1%).
• -Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (16.2%), Müdigkeit (13.1%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13.1%).
• -Allgemeines
• -Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA
• -Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschliesslich GPA oder MPA, überein.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32%]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von Rituximab ab (20% bei der zweiten Infusion, 12% bei der dritten Infusion und 8% bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Phase der Induktion einer Remission berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrh�� und Fieber (8% für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit Rituximab behandelten Patienten mit GPA oder MPA. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht-schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Behandlung zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet.
• -Infektionen
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91% der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90% waren leicht bis mässig.
• -Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48%), Influenza (24%), Konjunktivitis (20%), Nasopharyngitis (20%), Infektionen der unteren Atemwege (16%), Sinusitis (16%), virale URTI (16%), Ohrinfektion (12%), Gastroenteritis (12%), Pharyngitis (12%) und Harnwegsinfektion (12%). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28%) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8%]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8%]).
• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.
• -Malignome
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurden keine Malignome bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten berichtet.
• -Hypogammaglobulin��mie
• -Bei erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA, die mit Rituximab behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulin��mie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) beobachtet.
• -Bei mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulin��mien festgestellt; bei einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12%) Patienten ein Hypogammaglobulin��mie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72%) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• -Immunogenität
• -Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16%) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff von Rituximab (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.
• -Es gab keinen sichtbaren Trend oder negative Auswirkungen des Vorhandenseins von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit in klinischen Prüfungen mit pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien mit Pemphigus vulgaris beim Erwachsenen
• -Das Sicherheitsprofil von Rituximab bei Patienten mit PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen (RA, GPA/MPA) überein.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5% auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2% zwischen der mit Rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit Rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• -MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege Herpesvirus-Infektion Herpes zoster Herpes simplex Konjunktivitis Nasopharyngitis Orale Candidose Harnwegsinfektion Schwerwiegende Virusinfektionen1
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Hautpapillom
• -Psychiatrische Erkrankungen Persistierend depressive Erkrankung Schwere Depression Reizbarkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel
• -Herzerkrankungen Tachykardie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Pruritus Urtikaria Erkrankungen der Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Bewegungsapparats Arthralgie Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Asthenie Fieber
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktionen2
• -1 Beobachtet im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Siehe auch Abschnitt «Infektionen» unten. 2 Infusionsbedingte Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 2 schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.
• -
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Pemphigus vulgaris Infusionsbedingte Reaktionen
• -In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58%). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29% (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40% (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13% (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10% (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• -In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17.9%, 4.5%, 3% und 3% der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• -Infektionen
• -In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37%) in der Gruppe mit Rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42%) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Herpes simplex- und zoster- Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8%) in der Gruppe mit Rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• -In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62.7%) im Arm mit Rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit Rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9%) im Arm mit Rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• -Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, schwerwiegende Virusinfektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.
• -Laborwertveränderungen
• -In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit Rituximab nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.
• -In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegel beobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Es wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) sowie Fälle einer Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion berichtet. Andere schwerwiegende Virusinfektionen, von denen einige tödlich verliefen, wurden bei Patienten berichtet, die mit Rituximab behandelt wurden.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrungen ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden.
• -Bei Patienten mit RA sowie mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulin��mien (IgM, IgG oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurde innerhalb von Post-Marketing Erfahrungen berichtet.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• -Immunogenität
• -In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56%) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.
• -Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde, betrug 5 g.
• -Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit Rituximab berichtet. In 3 dieser Fälle wurde kein unerwünschtes Ereignis berichtet, in 2 Fällen wurden unerwünschte Ereignisse berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1.8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.
• -Behandlung
• -Bei Patienten mit einer Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ruxience est indiqué en combinaison avec des glucocorticoïdes pour le traitement de patients adultes atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les perfusions de Ruxience doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée. Ruxience convient à un traitement ambulatoire. Les patients développant des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant au moins 24 heures.
• +Ruxience est administré, après dilution, en perfusion intraveineuse par voie spécifique. Ruxience ne doit pas être injecté non dilué par voie i.v. et la solution préparée ne doit pas être administrée en perfusion brève.
• +Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Pr��médication chez des patients adultes pour toutes les indications
• +Avant chaque administration de Ruxience, un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes devrait également être envisagée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien, notamment si Ruxience n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques en cours du traitement
• +Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Ruxience. Lorsque Ruxience est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapeutiques devraient être appliquées.
• +Généralités sur l'instauration du traitement
• +Première perfusion chez les patients adultes: la vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les premières 60 minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Perfusions ultérieures chez les patients adultes: les perfusions ultérieures de Ruxience peuvent être instaurées à une vitesse de 100 mg/h, puis augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à 400 mg/h au maximum.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les patients doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition éventuelle d'un syndrome de libération des cytokines (Cytokine Release Syndrome) (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients présentant des signes d'effets indésirables (EI) graves, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Des signes d'un syndrome de lyse tumorale doivent être en outre recherchés chez les patients avec lymphome non hodgkinien, LDGCB ou LLC. Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale préalables, une radiographie du thorax doit être pratiquée. Chez tous les patients, la perfusion ne doit être reprise que lorsque tous les symptômes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales. À ce moment-là, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite de moitié. Si les mêmes effets indésirables graves réapparaissent, un arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Lymphome non hodgkinien (LNH)
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire
• +Monothérapie: la posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines.
• +Traitement combiné: la posologie recommandée de Ruxience administré en association avec un protocole CVP ou CHOP est de 375 mg/m2 de surface corporelle à raison d'une fois par cycle sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Ruxience est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après la prise orale du glucocorticoïde prévu dans le protocole de chimiothérapie.
• +Traitement d'entretien
• +Chez les patients non traités, Ruxience est administré une fois tous les 2 mois (375 mg par m2 de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (12 perfusions au total).
• +Pour le traitement de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire récidivant ou réfractaire, ayant répondu à un traitement d'induction, Ruxience est administré une fois tous les 3 mois (375 mg par m2 de surface corporelle) jusqu'à progression de la maladie ou sur une période maximale de deux ans (8 perfusions au total).
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• +Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, Ruxience devrait être utilisé en association avec un protocole CHOP.
• +La dose préconisée de Ruxience est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles thérapeutiques. La dose de Ruxience est administrée le premier jour de chaque cycle de chimiothérapie après l'administration i.v. du glucocorticoïde prévu dans le protocole CHOP.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC)
• +Il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale.
• +On envisagera en outre une prémédication avec des glucocorticoïdes juste avant le début de la perfusion Ruxience pour diminuer la fréquence et le niveau de gravité des réactions aigues liées à la perfusion (RLP) et/ou un syndrome de libération des cytokines.
• +Chez les patients n'ayant encore pas été traités et chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, la dose de Ruxience recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement, suivie de 500 mg/m2 de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 à 6 (avec des intervalles de quatre semaines). On administrera 25 mg/m2 de fludarabine et 250 mg/m2 de cyclophosphamide aux jours 2, 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 à 3 des cycles 2 à 6.
• +En cas de survenue d'infections graves ou de survenue de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombopénie) de grade 3 ou 4 au 28e jour d'un cycle et dont on ne peut pas conclure qu'elles impliquent la moelle osseuse, on recommandera les ajustements de doses suivants:
• +Le traitement peut être repoussé de deux semaines avec réduction simultanée de 25% de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants.
• +Si, après cette première réduction de la dose, survient une seconde cytopénie de grade 3 et 4, avec ou sans implication de la moelle osseuse, au 28e jour d'un cycle, on pourra encore diminuer de 25% la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines. Ceci équivaut à 50% de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide.
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être administrée afin de réduire la fréquence et la sévérité des RLP. Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone i.v.; l'administration doit être terminée 30 minutes avant chaque perfusion de Ruxience (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Un cycle de Ruxience se compose de deux perfusions i.v. de 1'000 mg chacune à deux semaines d'intervalle. Selon l'évolution de la maladie, d'autres cycles de traitement pourront être administrés.
• +Première perfusion:
• +La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 30 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 4 heures et 15 minutes.
• +Les perfusions ultérieures de Ruxience peuvent être débutées à la vitesse de 100 mg/h qui peut par la suite être augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ceci correspond à une durée d'administration de 3 heures et 15 minutes.
• +Variante d'administration de perfusions successives ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml sur une durée de 120 minutes:
• +Si les patients n'ont pas présenté d'événements indésirables graves liés à la perfusion lors de la perfusion précédente, il est possible d'administrer la perfusion suivante sur une durée de 2 heures. Pour cette variante d'administration, il est recommandé de préparer une solution pour perfusion ayant une concentration de 4 mg/ml dans un volume de 250 ml (soit 1 g de rituximab pour 250 ml de solution pour perfusion prête à l'emploi). La perfusion est alors débutée à la vitesse de 250 mg/h durant les 30 premières minutes, puis poursuivie à la vitesse de 600 mg/h au cours des 90 minutes suivantes. Si cette perfusion de la durée de 2 heures est bien tolérée, cette vitesse de perfusion peut être maintenue lors des perfusions et cycles ultérieurs.
• +Les patients ayant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ou ayant présenté des RLP graves lors d'un précédent traitement biologique ou par le rituximab, ne doivent pas être traités par le schéma de perfusion sur 2 heures.
• +A l'issue de la perfusion, on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un médicament par voie i.v. en cas de besoin. Si aucun effet médicamenteux indésirable ne survient durant cette période, on pourra retirer cet abord intraveineux.
• +Dans une étude de détermination de la dose menée dans une population de patients présentant une pharmacorésistance relativement faible et n'ayant pas répondu à un traitement préalable par des anti-inflammatoires de fond (DMARD), l'administration de 2x 500 mg par cycle s'est avérée avoir une efficacité similaire à celle de 2x 1'000 mg (selon le critère d'évaluation ACR20). Des doses inférieures à 2x 500 mg par cycle n'ont pas été étudiées.
• +La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée 24 semaines après le cycle précédent en recherchant une activit�� résiduelle ou une reprise de l'activité de la maladie. Un nouveau traitement doit être effectué si l'activit�� résiduelle de la maladie est supérieure à un DAS28-ESR de 2.6. Si le DAS28- ESR est inférieur à 2.6, le traitement devra être renouvelé dès que l'activit�� de la maladie augmente de nouveau (à un DAS28-ESR >2.6).
• +Le traitement par Ruxience ne doit être poursuivi que chez les patients ayant présenté une diminution du DAS28-ESR d'au moins 1.2 unités de DAS28- ESR après deux cycles de traitement.
• +Si le dernier cycle de traitement par le rituximab remonte à ≥52 semaines, la même vitesse de perfusion que lors de la première dose doit être choisie pour la première perfusion du nouveau cycle.
• +En cas de traitement préalable par des anti-TNF, un traitement par l'étanercept doit être achevé depuis au moins 4 semaines, et un traitement par l'infliximab ou l'adalimumab depuis au moins 8 semaines au moment de l'instauration du traitement par Ruxience.
• +L'utilisation de Ruxience n'est pas recommandée chez les patients naïfs de méthotrexate, car il n'est pas avéré que le rapport bénéfice-risque soit favorable.
• +Vascularite associée aux ANCA (AAV) (GPA/PAM) chez les adultes
• +Le traitement ne devrait être mené à bien que par des médecins expérimentés dans le domaine des maladies rhumatoïdes et immunologiques.
• +Chez les patients avec vascularite associée aux ANCA, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) peut être recommandée pendant et après le traitement par Ruxience le cas échéant.
• +Induction d'une rémission chez les adultes
• +La posologie recommandée de Ruxience pour le traitement d'induction d'une rémission chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines. Pour le traitement des symptômes sévères d'une vascularite, l'administration quotidienne de 1'000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours est recommandée en association à Ruxience, suivie de 1 mg/kg de poids corporel/jour de prednisone par voie orale (au maximum 80 mg/jour, à réduire progressivement aussi rapidement que possible en fonction des besoins cliniques, jusqu'à l'arrêt), pendant et après le traitement par Ruxience.
• +Traitement d'entretien chez les adultes
• +Après l'induction d'une rémission avec Ruxience, un traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de GPA et de PAM peut être instauré au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de Ruxience.
• +Après l'induction d'une rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, un traitement d'entretien par Ruxience doit être instauré dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
• +Un éventuel traitement d'appoint par corticostéroïdes doit être progressivement diminué, jusqu'à l'arrêt, selon l'évaluation clinique.
• +Ruxience doit être administré à l'aide de deux perfusions intraveineuses de 500 mg chacune, à deux semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion intraveineuse de 500 mg après 6, 12 et 18 mois et ensuite, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique.
• +Pemphigus vulgaris (PV) chez les adultes
• +La posologie recommandée de Ruxience pour le traitement d'un pemphigus vulgaris est de 1'000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg deux semaines plus tard, en association avec un traitement par glucocorticoïdes qui sera progressivement réduit, jusqu'à l'arrêt.
• +Chez les patients adultes atteints de PV, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) est recommandée en cas de besoin pendant et après le traitement par Ruxience, conformément aux recommandations cliniques locales.
• +Traitement d'entretien
• +Une perfusion intraveineuse d'entretien de 500 mg doit être administrée après 12 et 18 mois, puis, au besoin, tous les 6 mois selon l'évaluation clinique. L'administration de corticostéroïdes doit être progressivement diminuée, jusqu'à l'arrêt, selon les directives locales et après évaluation médico-clinique.
• +Traitement des récidives
• +En cas de récidive, les patients peuvent recevoir 1'000 mg par voie intraveineuse. Le personnel médical doit également envisager de recommencer l'administration ou d'augmenter la dose de glucocorticoïdes selon l'évaluation clinique.
• +Les perfusions suivantes peuvent être effectuées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Lymphome non hodgkinien
• +Pr��médication
• +La sécurité et l'efficacité du rituximab chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à <18 ans n'ont été démontrées que dans les indications de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Pour les enfants de moins de 3 ans, les données cliniques d'un seul patient sont disponibles. Les recommandations posologiques chez les enfants âgés de 6 mois à 3 ans reposent sur les données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK de population (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Ruxience ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20-positif âgés de <6 mois (voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL-B/LB-like chez des patients pédiatriques»).
• +Chez les patients pédiatriques atteints de lymphome non hodgkinien, une prémédication par paracétamol et antihistaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent) doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de Ruxience. En outre, de la prednisone doit être administrée comme indiqué au tableau 1.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de ≥6 mois à <18 ans atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, Ruxience doit être associé à une chimiothérapie systémique de type lymphome malin B (LMB) (voir tableaux 1 et 2). La dose recommandée de Ruxience est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse. Aucun ajustement posologique de Ruxience n'est nécessaire, sauf en fonction de la surface corporelle.
• +Tableau 1: Posologie de Ruxience chez les patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien
• +Cycle Jour du traitement Détails d'utilisation
• +Phase préliminaire (COP) Pas d'administration de Ruxience -
• +Phase d'induction 1 (COPDAM1) Jour -2 (correspondant au Jour 6 de la phase préliminaire) 1re perfusion von Ruxience Pendant la première phase d'induction, la prednisone est intégrée dans la chimiothérapie et doit être administrée avant Ruxience.
• + Jour 1 2e perfusion von Ruxience Ruxience est administré 48 heures après la première perfusion de Ruxience.
• +Phase d'induction 2 (COPDAM2) Jour -2 3e perfusion von Ruxience Pendant la deuxième phase d'induction, la prednisone n'est pas administrée en même temps que Ruxience.
• + Jour 1 4e perfusion de Ruxience Ruxience est administré 48 heures après la troisième perfusion de Ruxience.
• +Phase de consolidation 1 (CYM/CYVE) Jour 1 5e perfusion de Ruxience La prednisone n'est pas administrée en même temps que Ruxience.
• +Phase de consolidation 2 (CYM/CYVE) Jour 1 6e perfusion de Ruxience La prednisone n'est pas administrée en même temps que Ruxience.
• +Phase d'entretien 1 (M1) Jour 25 à 28 de la phase de consolidation 2 (CYVE) Pas d'administration de Ruxience Commence lorsque les valeurs périphériques se sont été rétablies après la deuxième phase de consolidation (CYVE), avec ANC >1.0x 109/l et thrombocytes >100x109/l
• +Phase d'entretien 2 (M2) Jour 28 de la phase d'entretien 1 (M1) Pas d'administration de Ruxience -
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = numération absolue des neutrophiles; COP = cyclophosphamide, vincristine, prednisone; COPDAM = cyclophosphamide, vincristine, prednisolone, doxorubicine, méthotrexate; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), méthotrexate; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpesid (VP16)
• +
• +Tableau 2: Plan de traitement des patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien: chimiothérapie concomitante avec Ruxience
• +Plan de traitement Stade du patient Détails d'utilisation
• +Groupe B Stade III avec taux de LDH élevé (>Nx 2), Stade IV sans atteinte du SNC Phase préliminaire suivie de 4 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX- HD 3 g/m2 et 2 phases de consolidation (CYM)
• +Groupe C Groupe C1: LAL-B sans atteinte du SNC, stade IV & LAL-B avec atteinte du SNC et sans atteinte du LCR Phase préliminaire suivie de 6 phases: 2 phases d'induction (COPADM) avec MTX- HD 8 g/m2, 2 phases de consolidation (CYVE) et 2 phases d'entretien (M1 et M2)
• +Groupe C3: BAL avec atteinte du LCR, stade IV avec atteinte du LCR
• +Les phases consécutives doivent être exécutées dès que les valeurs sanguines se sont rétablies et que l'état du patient le permet, à l'exception des phases d'entretien qui sont effectuées à intervalles de 28 jours.
• +LAL-B = leucémie de Burkitt (leucémie aiguë lymphoblastique B); LCR = liquide céphalo- rachidien; SNC = système nerveux central; MTX-HD = méthotrexate à haute dose; LDH = lactate déshydrogénase.
• +
• +Première perfusion:
• +La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 0.5 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); en l'absence d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 0.5 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Perfusions suivantes:
• +Les doses suivantes de Ruxience peuvent être administrées avec une vitesse de perfusion initiale de 1 mg/kg/h (au maximum 50 mg/h); elle peut être augmentée toutes les 30 minutes de 1 mg/kg/h jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM)
• +Les données cliniques concernant les enfants et les adolescents atteints de vascularite associée aux ANCA sont limitées. Il n'existe aucune donnée clinique concernant les enfants de moins de 6 ans. Les recommandations posologiques concernant les enfants de 2 à 6 ans reposent sur des données pharmacocinétiques simulées provenant d'un modèle PK/PD.
• +Pr��médication
• +Avant la première perfusion i.v. de Ruxience, les patients pédiatriques atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique doivent recevoir de la méthylprednisolone par voie i.v. sur une période de 3 jours à raison de 30 mg/kg/jour (au maximum 1 g/jour) pour le traitement des symptômes sévères de vascularite. Selon l'évaluation clinique, jusqu'à 3 doses quotidiennes supplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone peuvent être administrées par voie i.v., soit un maximum de 6 doses quotidiennes.
• +Après la fin de l'administration de méthylprednisolone par voie i.v., les patients doivent recevoir de la prednisone par voie orale à raison de 1 mg/kg/jour (au maximum 60 mg/jour), qui doit être progressivement diminuée à 0.2 mg/kg/jour (au max. 10 mg/jour) si possible jusqu'au mois 6.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA (GPA/PAM), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (PJP) est recommandée au besoin, pendant et après le traitement par Ruxience.
• +Induction d'une rémission
• +La posologie recommandée de Ruxience pour un traitement d'induction d'une rémission chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion i.v. pendant quatre semaines.
• +Ruxience ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans atteints de GPA ou de PAM sévère active, car il existe un risque de réponse immunitaire insuffisante aux vaccinations contre des maladies infantiles fréquentes et évitables grâce à la vaccination (p.ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite) (voir «Efficacité clinique» «Vascularite associée aux ANCA sévère active (granulomatose avec polyangéite [GPA] [granulomatose de Wegener] et polyangéite microscopique [PAM]) chez les patients pédiatriques»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance hépatique ou rénale.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Patients avec insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• +L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Toutes les indications
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de rituximab. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans une étude clinique de phase III chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avaient reçu du rituximab associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques, doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• +Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution mortelle et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
• +En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (p.ex: symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• +En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, Ruxience doit être arrêté définitivement.
• +Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Ruxience peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Le traitement par le rituximab peut être associé à des réactions liées à la perfusion (RLP) qui apparaissent surtout à la première administration et qui peuvent être provoquées par une libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. L'incidence des RLP a chuté de 77% (7% de degré 3 et 4) lors de la première perfusion à environ 30% (2% de degré 3 et 4) lors de la quatrième perfusion et à 14% (aucune réaction de degré 3 et 4) lors de la huitième perfusion.
• +De manière générale, la proportion de patients ayant développé une RLP a été plus élevée après la première perfusion d'un cycle qu'après la deuxième perfusion. Les patients ont mieux toléré les cycles suivants de rituximab que le premier cycle.
• +Les symptômes qui suggèrent une RLP sont: céphalées, prurit, fièvre, urticaire/exanthème, frissons, pyrexie, éternuement, œdème angioneurotique, irritation de la gorge, toux et bronchospasme – avec ou sans hypotension ou hypertension concomitante.
• +Les réactions annoncées étaient pour la plupart réversibles, lorsque la perfusion de rituximab était administrée plus lentement ou interrompue et lorsqu'on administrait un antipyrétique et un antihistaminique ainsi que sporadiquement et à la demande – de l'oxygène, une solution saline i.v. ou des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.
• +Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline.
• +En fonction du degré de gravité de la RLP et des mesures nécessaires, Ruxience doit être arrêté de manière temporaire ou définitive. Dans la plupart des cas, l'administration de la perfusion peut être reprise après ralentissement de 50% de la vitesse de perfusion (p.ex. de 100 mg/heure à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec le rituximab. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.
• +Il se peut que, cliniquement, des RLP graves ne puissent pas être distinguées de réactions d'hypersensibilité ou du syndrome de libération des cytokines. Des RLP graves avec issue fatale ont été signalées. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de rituximab; elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d'un syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»).
• +Avant chaque perfusion de Ruxience, il faut toujours administrer une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique. En outre, chez les patients présentant une PR ou une LLC, il faut administrer une prémédication par glucocorticoïdes afin de diminuer la fréquence et du degré de gravité des RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA, des doses intraveineuses supérieures de glucocorticoïdes étaient administrées.
• +La plupart des RLP signalées dans le cadre des études cliniques chez les patients atteints de PR étaient d'intensité légère à modérée. Durant les études cliniques, une réaction grave est apparue en cours de perfusion chez 14 des 3'095 patients (<1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu une première perfusion de rituximab, et ce indépendamment de la dose.
• +Dans le cadre de l'expérience post-marketing, quatre RLP graves d'issue fatale ont été rapportées chez des patients atteints de PR (pour un total d'env. 150'000 patients traités atteints de PR). Les patients souffrant de cardiopathies préexistantes et les patients ayant déjà présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires par le passé doivent être étroitement surveillés.
• +Les réactions liées à la perfusion chez les patients présentant une vascularite associée aux ANCA ou un pemphigus vulgaris étaient comparables à celles observées chez les patients présentant une PR.
• +Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
• +Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. En cas de réaction d'hypersensibilité à Ruxience, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• +Réactions pulmonaires
• +Les réactions pulmonaires observées sont l'hypoxie, les infiltrats pulmonaires et l'insuffisance respiratoire aigüe. La plupart de ces réactions ont été précédées par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé une aggravation de la symptomatologie alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des réactions pulmonaires ou d'autres RLP sévères doivent par conséquent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients avec des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou qui présentent une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aigüe peut s'accompagner d'effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d'œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des réactions pulmonaires graves, on interrompra immédiatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique.
• +Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque
• +Comme une perfusion de Ruxience peut s'accompagner de chutes transitoires de tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de rituximab, on a observé des cas où une cardiopathie isch��mique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes comme un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux RLP chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par Ruxience. Les patients avec antécédents de cardiopathie (p.ex. angor, arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de rituximab chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). On ne doit pas traiter les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).
• +Surveillance de la formule sanguine
• +Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1.5x109/l et/ou un taux plaquettaire <75x109/l, ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée avec ces patients.
• +Des contrôles réguliers de la numération formule sanguine, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
• +Vaccinations préventives
• +Avant d'initier un traitement par Ruxience, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par Ruxience. La vaccination devrait être terminée quatre semaines au moins avant la première administration de Ruxience.
• +L'innocuité d'une immunisation par vaccins, surtout par vaccins vivants, après un traitement par le rituximab n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'étude sur la probabilité d'une réponse immunitaire humorale primaire. Il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux directives en vigueur, si possible avant le début du traitement par Ruxience.
• +Les patients traités par Ruxience ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par Ruxience. Dans une étude non randomisée, les patients sous rituximab en monothérapie ont eu un taux de réponse inférieur à celui de contrôles non traités aux tests du Tetanus-Recall-Antigen (16% vs 81%) et de la Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• +Les titres moyens des anticorps pr��thérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, Varicella) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement avec le rituximab.
• +Dans une étude ayant comparé des patients traités par le rituximab et le méthotrexate et des patients traités par le méthotrexate seul, les taux de réponse à Tetanus-Recall-Antigen ont été comparables (39% vs 42%) et le taux de réponse au vaccin antipneumococcique polysaccharidique a été diminué (43% vs 82%) 6 mois après la fin du traitement par le rituximab.
• +Lors d'un traitement répété par le rituximab sur une période d'un an, la proportion de patients présentant des taux d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle et l'anatoxine tétanique était généralement semblable à celle observée au début du traitement.
• +Réactions cutanées
• +Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites chez de rares patients sous rituximab. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie peut aider au diagnostic différentiel des réactions cutanées et au choix du traitement approprié.
• +Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par le rituximab dans de tels cas.
• +Des toxidermies, telles que nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et pyodermite gangréneuse, dont quelques-unes avec issue fatale, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Lorsque de telles complications surviennent et si l'on soupçonne un lien avec Ruxience, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• +Infections
• +Après le traitement par Ruxience, le risque d'infection est potentiellement accru. Ruxience ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une immunodéficience sévère (hypogammaglobulin��mie, taux de CD4 ou de CD8 fortement réduit, par exemple). La prudence s'impose lors de la prescription de Ruxience à des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques, ou à des patients souffrant d'affections sous-jacentes qui favorisent l'apparition d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une infection après un traitement par Ruxience, il convient de poser un diagnostic rapidement et d'instaurer un traitement en conséquence.
• +Infections virales sévères
• +Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Ruxience. Des infections virales sévères - nouvelles infections ou réactivation/exacerbation d'infections – à issue fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus [CMV], virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• +Infections par le virus de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation d'une hépatite B – y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale – ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalit�� n'est pas clairement établi.
• +Avant l'instauration du traitement par Ruxience, tous les patients doivent être soumis à un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients souffrant d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Ruxience. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• +Tractus gastro-intestinal
• +Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, à issue fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être mis en route.
• +Troubles du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et symptômes ont compris des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de PRES/RPLS doit être confirmé par un examen d'imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
• +Patients avec affections systémiques hématologiques malignes
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Le rituximab provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkali��mie, hypocalcémie, hyperphosphat��mie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aigue. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation [>25'000/mm3] ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm), courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale, doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle, ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront être très étroitement surveillés.
• +Patients pédiatriques
• +Il n'existe que des données limitées concernant les patients de moins de 3 ans. Pour plus d'informations, voir «Efficacité clinique» «LDGCB CD20+/LB/LAL- B/LB-like chez les patients pédiatriques»).
• +Lymphome non hodgkinien chez les enfants âgés de 6 mois à <3 ans
• +Trois septicémies de grade 4 et un syndrome de Stevens-Johnson de grade 4 ont été observés chez des enfants âgés de 6 mois à <3 ans ayant reçu un traitement par le rituximab (n=6). En outre, les 6 patients présentaient un événement grave, dont une septicémie, un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de lyse tumorale.
• +Polyarthrite rhumatoïde & vascularite associée aux ANCA et de pemphigus vulgaris
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi du rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes autres que la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite associée aux ANCA et le pemphigus vulgaris n'ont pas été étudiées.
• +Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement de la vascularite associée aux ANCA.
• +Autres mises en garde et précautions
• +Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'une pneumopathie sévère. C'est pourquoi la prudence s'impose lors de l'administration de Ruxience à de tels patients.
• +On ne dispose pas de données chez les patients souffrant d'anémie (taux d'Hb <8.5 g/dl) ou de neutropénie (taux de neutrophiles <1'500/µl).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre le rituximab et d'autres médicaments. Les interactions avec le rituximab associé à la chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
• +L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.
• +Les patients présentant des taux d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichim��riques (HAMA/HACA) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.
• +On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique sur l'utilisation concomitante de rituximab et d'anti-TNF. A l'issue du traitement par Ruxience, il convient de n'administrer aucun anti-TNF pendant au moins 8 semaines.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il est connu les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé du rituximab chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer devant impérativement être traitées ou dont le traitement ne peut pas être différé doivent se soumettre à une contraception efficace pendant le traitement par Ruxience ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• +Des études chez l'animal n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction, mais une déplétion des populations de cellules B a été observée chez le nouveau-né (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle au rituximab. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, Ruxience ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Les IgG de la mère passent dans le lait maternel et il a été rapporté que le rituximab passe en faibles concentrations dans le lait maternel humain. Étant donné que la pertinence clinique de ce phénomène pour les nouveau-nés/nourrissons est inconnue, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Ruxience ni pendant les 6 mois qui suivent. Les rares données disponibles sur l'excrétion de rituximab dans le lait maternel suggèrent une très faible concentration de rituximab dans le lait maternel (dose relative pour le nourrisson inférieure à 0.4%). Dans deux cas de suivi chez des nourrissons allaités par leur mère pendant le traitement par le rituximab, une croissance normale et un développement normal ont été décrits jusqu'à l'âge de 2 ans.
• +Fertilit��
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'effet du rituximab sur la fertilit��. Des études chez l'animal sur le rituximab n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets du rituximab sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Etant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence du rituximab dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par antihistaminiques. Après des RLP, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de LNH et de LLC
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global du rituximab en cas de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphatique chronique repose sur les données de patients issues d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché. Ces patients ont été traités par le rituximab en monothérapie (sous la forme d'un traitement d'induction ou d'un traitement d'entretien consécutif à un traitement d'induction) ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les RLP chez les patients ayant reçu du rituximab, lesquelles sont survenues pendant la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue nettement lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après la huitième perfusion de rituximab.
• +Lors des études cliniques, des infections (essentiellement bactériennes et virales) sont survenues chez environ 30 à 55% des patients atteints d'un LNH et chez 30 à 50% de ceux atteints d'une LLC.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient les suivants:
• +·RLP (dont syndrome de libération des cytokines, syndrome de lyse tumorale), voir «Mises en garde et précautions».
• +·Infections, voir «Mises en garde et précautions».
• +·Événements cardiovasculaires, voir «Mises en garde et précautions».
• +Les autres effets indésirables graves rapportés englobaient une réactivation de l'hépatite B et une LEMP (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, de la liste ci-dessous reposent sur les données d'études menées chez environ 2'300 patients adultes et 309 patients pédiatriques ayant reçu du rituximab en monothérapie/traitement d'entretien ou en association avec une chimiothérapie.
• +Les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissant dans chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables uniquement identifiés pendant la surveillance après la mise sur le marché et dont la fréquence n'a donc pas pu être calculée sont mentionnés sous «fréquence inconnue».
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, +bronchite.
• +Fréquents: septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +herpes zoster, +infection respiratoire, mycoses, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë,
• ++sinusite, hépatite B1.
• +Rares: infection virale grave2 y compris infection à cytomégalovirus et à herpès, hépatite C et hépatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.
• +Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: infection neutropénique*, infections urinaires*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou survenant de manière tardive après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
• +Fréquents: anémie, +pancytopénie, +granulopénie.
• +Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
• +Très rares: augmentation transitoire du taux sérique d'IgM3.
• +Fréquence inconnue: neutropénie tardive3, hématotoxicité*.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion4, œdème de Quincke, chute du taux d'IgG.
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Rares: anaphylaxie.
• +Très rares: syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération des cytokines4, maladie sérique.
• +Fréquence inconnue: thrombopénie réversible aiguë liée à la perfusion4.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème facial, élévation des taux de LDH, hypocalcémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: dépression, nervosit��.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, excitation, insomnies, vasodilatation, vertiges, anxiété.
• +Occasionnels: dysgueusie.
• +Très rares: neuropathie périphérique, paralysie des nerfs faciaux5.
• +Fréquence inconnue: neuropathie crânienne, troubles sensoriels, perte d'autres sens5.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles de la sécrétion lacrymale, conjonctivite.
• +Très rares: perte grave de la vue5.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes, otalgies.
• +Fréquence inconnue: perte de l'audition5.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: +infarctus du myocarde4, 6, arythmie, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +maladie cardiaque.
• +Occasionnels: +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angor, +isch��mie myocardique, bradycardie.
• +Rares: maladies cardiaques sévères4, 6.
• +Très rares: insuffisance cardiaque4, 6.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
• +Très rares: vascularite (essentiellement cutanée), vascularite leucocytoclastique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: bronchospasme4, affection respiratoire, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
• +Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, pneumopathie, hypoxie.
• +Rares: œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle7.
• +Très rares: insuffisante respiratoire4.
• +Fréquence inconnue: infiltrats pulmonaires.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée.
• +Fréquents: vomissements, diarrh��e, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge.
• +Occasionnels: dilatation de l'abdomen.
• +Très rares: perforation ou obstruction gastro-intestinale7.
• +Affectations hépatobiliaires
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: prurit, exanthème, +alopécie.
• +Fréquents: urticaire, sudation, sudation nocturne, +troubles cutanés.
• +Très rares: réactions cutanées bulleuses graves, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)7.
• +Fréquence inconnue: pyodermite gangréneuse.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquents: hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs à la nuque, douleurs.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: insuffisance rénale (en association avec un syndrome de lyse tumorale)4.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
• +Fréquents: douleurs tumorales, tremblements, rougeurs, sensation de mal-être, syndrome de refroidissement, +fatigue, +frissons, +défaillance multiviscérale4, œdème périphérique, œdème facial.
• +Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
• +Pour le calcul de la fréquence des effets indésirables, tous les grades de sévérité (de léger à grave) ont été pris en compte, sauf pour les effets indésirables marqués par «+». Pour ces derniers, le calcul de la fréquence repose uniquement sur les réactions graves (grade ≥3 des critères communs de toxicité du National Cancer Institute [NCI]). Seule la fréquence la plus élevée observée dans une étude est indiquée.
• +1 Incluant les réactivations et les primo-infections, l'indication de fréquence se base sur le bras R-FC en cas de LLC récidivante/réfractaire
• +2 Voir également ci-dessous, paragraphe «Infections»
• +3 Voir également ci-dessous, paragraphe «Effets indésirables hématologiques»
• +4 Voir également ci-dessous, paragraphe «Réactions liées à la perfusion» De rares cas de décès ont été rapportés
• +5 Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à différents moments jusqu'à quelques mois après la fin du traitement par rituximab
• +6 Observés essentiellement chez les patients ayant des problèmes cardiaques préexistants et/ou sous chimiothérapie cardiotoxique, et essentiellement liés aux RLP
• +7 Y compris cas de décès
• +* Événements indésirables
• +Des signes et symptômes suggérant une RLP ont été rapportés chez plus de 50% des patients lors d'études cliniques et ont essentiellement été observés pendant la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces symptômes englobent principalement la fièvre, les frissons et les tremblements. Les autres symptômes sont rougeurs, œdème de Quincke, bronchospasme, vomissements, nausée, urticaire/exanthème, fatigue, céphalées, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleurs, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie ainsi que les symptômes d'un syndrome de lyse tumorale. Des RLP sévères (telles que bronchospasme ou hypotension) sont survenus dans 12% des cas au maximum.
• +Les autres réactions, signalées dans quelques cas, comprenaient infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Une aggravation de troubles cardiaques préexistants tels que l'angor ou l'insuffisance cardiaque, ainsi que des cas d'affections cardiaques sévères (défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), d'œdème pulmonaire, de défaillance multiviscérale, de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de libération des cytokines, de défaillance rénale et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a nettement diminué lors des perfusions suivantes et était inférieure à 1% après le huitième cycle thérapeutique du rituximab.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Infections
• +Le rituximab a entraîné un déplétion en lymphocytes B chez 70% à 80% des patients, qui n'était toutefois associée à une baisse du taux sérique d'immunoglobulines que dans une minorité de cas.
• +Des infections à Candida localisées ainsi que des zonas ont été signalés dans des études cliniques randomisées avec une incidence accrue dans le bras de traitement par le rituximab. Des infections sévères sont survenues chez 4% des patients sous rituximab en monothérapie. Une fréquence globale accrue d'infections, y compris de grade 3 ou 4, a été signalée pendant le traitement d'entretien par le rituximab sur une période de 2 ans maximum, en comparaison du groupe sous observation. Pendant la période de traitement de 2 ans, aucune toxicité cumulative en termes d'infections rapportées n'est survenue. En outre, lors du traitement par le rituximab, d'autres infections virales sévères, nouvelles, réactivées ou aggravées, ont été rapportées, dont certaines ont eu une issue fatale. La majorité des patients a reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves étaient notamment des infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ou au virus de l'hépatite C. Lors d'essais cliniques, des cas de LEMP d'issue fatale, survenant à la suite d'une progression de la maladie et d'un traitement répété, ont également été signalés. Des cas de réactivation de l'hépatite B, survenant généralement chez des patients traités par le rituximab en association avec une chimiothérapie cytotoxique, ont été rapportés. Chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire, la fréquence de survenue d'une hépatite B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) était de 2% dans le bras R-FC vs 0% dans le bras FC. Chez les patients présentant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés au rituximab, une progression du sarcome de Kaposi a été observée. Ces cas sont survenus en dehors des indications autorisées et principalement chez des patients séropositifs au VIH.
• +Effets indésirables hématologiques
• +Dans des études cliniques sur le rituximab en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont apparues uniquement chez un petit nombre de patients et étaient généralement légères et réversibles. Des cas de neutropénie sévère (grades 3 et 4) ont été rapportés chez 4.2% des patients, des cas d'anémie chez 1.1% et des cas de thrombopénie chez 1.7%. Pendant le traitement d'entretien par le rituximab sur une période de 2 ans maximum, l'incidence de la leucopénie et de la neutropénie était plus élevée (5% vs 2%; grade 3/4 et 10% vs 4%; grade 3/4) que dans le groupe sous observation. L'incidence de la thrombopénie était faible (<1%, grade 3/4) et ne présentait aucune différence entre les bras de traitement. Lors des études menées sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, des leucopénies, neutropénies et pancytopénies de grade 3/4 ont été rapportées pendant le cycle thérapeutique, généralement avec une fréquence plus élevée que dans le groupe sous chimiothérapie sans rituximab (leucopénie 88% avec un protocole R-CHOP vs 79% avec un protocole CHOP, 23% avec R-FC vs 12% avec FC et neutropénie 24% avec R-CVP vs 14% avec CVP; 97% avec R-CHOP vs 88% avec CHOP, 30% avec R-FC vs 19% avec FC en cas de LLC non prétraitée, et pancytopénie 3% avec R-FC vs 1% avec FC en cas de LLC non prétraitée). Toutefois, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par le rituximab et une chimiothérapie en comparaison de ceux traités par chimiothérapie seule n'était pas associée à une augmentation de l'incidence des infections et des infestations. Dans des études menées chez des patients non prétraités et des patients atteints de leucémie lymphatique chronique récidivante/réfractaire, après un traitement par le rituximab plus FC, on a observé chez un maximum de 25% des patients traités par R-FC une neutropénie prolongée (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l entre le jour 24 et le jour 42 après la dernière dose) ou l'apparition tardive d'une neutropénie (définie comme une numération des neutrophiles inférieure à 1x109/l après le jour 42 après la dernière dose chez des patients sans neutropénie prolongée antérieure ou chez des patients ayant récupéré avant le jour 42). Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence de l'anémie. Quelques cas de neutropénie tardive ont été signalés plus de 4 semaines après la dernière perfusion de rituximab. Dans l'étude sur le traitement en première ligne de patients atteints de LLC, les patients au stade Binet C dans le bras de traitement R-FC ont présenté davantage d'événements indésirables que ceux dans le bras de traitement FC (R-FC 83% vs FC 71%). Dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire, 11% des patients du groupe R-FC et 9% des patients du groupe FC ont présenté une thrombopénie de grade 3/4.
• +Dans des études sur le rituximab, les patients atteints de maladie de Waldenström ont présenté des hausses temporaires des taux sériques d'IgM après le début du traitement, lesquelles peuvent être associées à une hyperviscosit�� et aux symptômes qui l'accompagnent. L'élévation transitoire du taux d'IgM est revenue généralement au moins à la valeur initiale en 4 mois.
• +Effet indésirables cardiovasculaires
• +Des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18.8% des patients pendant des études cliniques avec du rituximab en monothérapie. Les événements les plus fréquemment signalés étaient l'hypotension et l'hypertension. Des cas d'arythmie de grade 3 ou 4 (y compris de tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d'angor ont été rapportés pendant la perfusion. Pendant le traitement d'entretien, l'incidence des affections cardiaques de grade 3 à 4 chez des patients traités par le rituximab était semblable à celle du groupe sous observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (dont fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, isch��mie myocardique) chez 3% des patients sous rituximab et chez <1% des patients du groupe sous observation. Dans des études cliniques sur le rituximab en association avec une chimiothérapie, l'incidence des arythmies cardiaques de grades 3 et 4, essentiellement des arythmies et tachycardies supraventriculaires ainsi que des flutters et fibrillations auriculaires, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6.9%) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1.5%). Toutes ces arythmies sont survenues en association avec la perfusion de rituximab ou étaient liées à des facteurs pr��disposants tels qu'une fièvre, une infection, un infarctus du myocarde aigu ou des affections respiratoires ou cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence n'a été observée entre les groupes R-CHOP et CHOP en termes d'incidence d'autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris insuffisance cardiaque, affections myocardiques ou manifestation d'une coronaropathie. L'incidence totale des affections cardiaques de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 3% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (4% avec R-FC, 4% avec FC).
• +Système respiratoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle, dont quelques-uns d'issue fatale, ont été rapportés.
• +Affections neurologiques
• +Pendant la période de traitement (dans la phase d'induction, composée de 8 cycles thérapeutiques maximum avec R-CHOP), 4 patients (2%) du groupe R- CHOP, présentant tous des facteurs de risque cardiovasculaires, ont souffert d'un accident vasculaire cérébral thromboembolique pendant le premier cycle thérapeutique. Aucune différence n'est apparue entre les groupes de traitement concernant l'incidence d'autres événements thromboemboliques. En revanche, 3 patients (1.5%) du groupe CHOP ont présenté des événements cérébrovasculaires, qui sont tous survenus pendant la phase de suivi. L'incidence totale des affections du système nerveux de grades 3 et 4 était faible en cas de LLC, aussi bien dans l'étude sur le traitement de première ligne de la LLC (4% avec R-FC, 4% avec FC) que dans l'étude sur le traitement de la LLC récidivante/réfractaire (3% avec R-FC, 3% avec FC).
• +Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, y compris la maladie sous-jacente du patient, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Une perforation gastro-intestinale, d'issue fatale dans quelques cas, a été observée chez des patients traités par le rituximab pour un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, le rituximab était associé à une chimiothérapie.
• +Taux sérique d'IgG
• +Dans des études cliniques portant sur le rituximab dans le traitement d'entretien du lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, les taux sériques médians d'IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LLN = Lower Limit of Normal) (<7 g/l) après le traitement d'induction, aussi bien dans le groupe rituximab que dans le groupe sous observation. Dans le groupe sous observation, le taux sérique médian d'IgG a ensuite augmenté pour atteindre des valeurs supérieures à la LLN, mais il est resté stable dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant un taux sérique d'IgG inférieur à la LLN était d'environ 60% dans le groupe rituximab pendant la période de traitement de 2 ans, tandis qu'elle a diminué dans le groupe sous observation (36% après 2 ans).
• +Un faible nombre de cas d'hypogammaglobulin��mie a été observé dans des rapports spontanés et dans la littérature chez des enfants et des adolescents traités par le rituximab. Quelques cas étaient graves et ont nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion à long terme en lymphocytes B chez les enfants et les adolescents sont inconnues.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques cas d'issue fatale, ont été très rarement signalés.
• +Sous-populations de patients - rituximab en monothérapie
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +L'incidence globale des effets indésirables (tous grades de sévérité confondus) était semblable chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes (<65 ans); il en va de même pour les effets indésirables de grade 3/4.
• +Charge tumorale élevée
• +Les patients présentant une charge tumorale élevée ont souffert plus fréquemment d'effets indésirables de grade 3/4 que ceux dont la charge tumorale était plus faible (25.6% vs 15.4%). L'incidence des effets indésirables, tous grades de sévérité confondus, était semblable dans les deux groupes.
• +Traitement répété
• +Le pourcentage de patients rapportant des effets indésirables en cas de traitement répété par le rituximab ��tait semblable à celui des patients traités pour la première fois (effets indésirables tous grades de sévérité confondus et de grade 3/4).
• +Sous-populations de patients – rituximab en association avec une chimiothérapie CVP ou CHOP
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +En cas de LLC non prétraitée ou récidivante/réfractaire, la fréquence d'apparition des événements indésirables hématologiques et du système lymphatique de grades 3 et 4 était plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (<65 ans).
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB/LB/LAL-B/LB-like
• +Au total, 309 patients pédiatriques ont reçu du rituximab et ont été inclus dans la population de l'analyse de sécurité.
• +Le profil de sécurité du rituximab chez les patients pédiatriques (âgés de ≥6 mois à <18 ans) atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité, correspond globalement en nature, en manifestation et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes atteints de LNH et de LLC. L'ajout de rituximab à une chimiothérapie a entraîné un risque plus élevé de certains événements, dont des infections (notamment la septicémie), par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de la polyarthrite rhumatoïde et de vascularite associée aux ANCA
• +Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Observation à long terme chez l'adulte:
• +Au cours d'une étude d'observation de la sécurité à long terme, 97 patients adultes présentant une granulomatose avec polyangéite/une polyangéite microscopique ont reçu un traitement par le rituximab conformément à la pratique habituelle et selon l'appréciation du médecin, d'une durée allant jusqu'à 4 ans (valeur moyenne 8 perfusions [fourchette 1-28]). Le profil de sécurité correspondait au profil de sécurité du rituximab bien décrit dans l'indication AR et granulomatose avec polyangéite/polyangéite microscopique, et aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes, infection urinaire, infections (61.6%).
• +Fréquents: pneumonie, bronchite, sinusite, gastroentérite, tinea pedis.
• +Cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactions de type maladie sérique et réactivation d'une hépatite B.
• +Fréquence inconnue: infections virales sévères.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (16.2%), leucopénie (10.1%).
• +Des événements neutropéniques ont été observés lors de l'administration de rituximab à des patients avec polyarthrite rhumatoïde; ces événements étaient en général de nature passagère et de gravité légère à modérée. Les neutropénies peuvent survenir plusieurs mois après l'administration de rituximab.
• +Dans des études cliniques contrôlées par placebo, 0.94% (13/1'382) des patients traités par le rituximab et 0.27% (2/731) des patients sous placebo ont développé des neutropénies sévères.
• +Rares: dans la phase post-marketing, des événements neutropéniques ont été rapportés, notamment des neutropénies sévères, persistantes et d'apparition tardive dont certaines étaient liées à des infections avec issue fatale.
• +Chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, 24% des patients du groupe rituximab et 23% des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade CTC 3 ou plus. L'effet de plusieurs cycles de traitement par le rituximab sur le développement d'une neutropénie chez les patients atteints d'une vascularite associée aux ANCA n'a pas été évalué dans des études cliniques.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: RLP (12.1%).
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: œdèmes généralisés, bronchospasme, wheezing, œdème laryngé, œdème angioneurotique, prurit généralisé, anaphylaxie, réaction anaphylactoïde.
• +Rares: réactions anaphylactiques, œdème du larynx, œdème de Quincke.
• +Très rares: hypogammaglobulin��mie (IgM, IgG et/ou IgA dans la fourchette inférieure de la normale).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypercholestérolémie, bouffées de chaleur.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (14.1%).
• +Fréquents: dépression, anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (17.2%).
• +Fréquents: migraine, paresthésie, vertiges, douleurs de type sciatique.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (12.1%).
• +Fréquents: hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (13.1%), épistaxis (11.1%), dyspnée (10.1%).
• +Rares: bronchospasme, wheezing.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (18.2%), diarrh��es (17.2%).
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs de l'épigastre, reflux gastro-œsophagien, ulcération buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (10.1%).
• +Fréquents: urticaire, alopécie.
• +Rares: démangeaisons.
• +Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes musculaires (17.2%), arthralgies (13.1%).
• +Fréquents: myalgies, ostéoarthrite, bursite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: œdèmes périphériques (16.2%), fatigue (13.1%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation de l'ALAT (13.1%).
• +Troubles généraux
• +Fréquents: asthénie, frissons.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active
• +Le profil de sécurité du rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM correspond en type, en nature et en grade de sévérité au profil de sécurité connu chez des patients adultes dans les indications auto-immunes autorisées, dont la GPA et la PAM.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients pédiatriques
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude clinique menée chez des enfants et des adolescents atteints de GPA ou de PAM, les RLP rapportées ont été essentiellement observées pendant la première perfusion (8 patients [32%]) et ont diminué au fil du temps avec le nombre de perfusions ultérieures de rituximab (20% lors de la deuxième perfusion, 12% lors de la troisième et 8% lors de la quatrième). Les symptômes de RLP les plus fréquemment rapportés pendant la phase d'induction d'une rémission étaient: céphalées, éruption cutanée, rhinorrh��e et fièvre (8% pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP observés étaient comparables aux symptômes connus chez les adultes atteints de GPA ou de PAM et traités par le rituximab. La majorité des RLP étaient de grades 1 et 2, on a rapporté deux RLP non graves de grade 3 et aucune RLP de grade 4 ou 5. Une RLP grave de grade 2 (œdème généralisé qui s'est résorbé sous traitement) a été rapportée chez un patient.
• +Infections
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM sévère active, 91% des infections rapportées étaient non graves et 90% étaient légères à modérées.
• +Les infections les plus fréquentes dans la phase globale étaient: infections des voies respiratoires supérieures (48%), grippe (24%), conjonctivite (20%), rhinopharyngite (20%), infections des voies respiratoires inférieures (16%), sinusite (16%), IVRI virales (16%), infection de l'oreille (12%), gastroentérite (12%), pharyngite (12%) et infection urinaire (12%). Des infections graves ont été signalées chez 7 patients (28%) et englobaient les événements suivants, les plus fréquemment rapportés: grippe (2 patients [8%]) et infections des voies respiratoires inférieures (2 patients [8%]).
• +Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le rituximab.
• +Tumeurs malignes
• +Dans l'étude clinique menée chez des patients pédiatriques, aucune tumeur maligne n'a été rapportée sur une période de suivi de 54 mois maximum.
• +Hypogammaglobulin��mie
• +Chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par le rituximab, on a observé une hypogammaglobulin��mie (IgA, IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale).
• +Une hypogammaglobulin��mie a été détectée chez des patients pédiatriques traités par le rituximab; dans quelques cas, elle était sévère et a nécessité un traitement substitutif de longue durée par des immunoglobulines. Les conséquences d'une déplétion de longue durée en lymphocytes B chez les patients pédiatriques sont inconnues.
• +Dans l'étude clinique portant sur des patients pédiatriques, un événement d'hypogammaglobulin��mie a été rapporté chez 3/25 (12%) patients, 18 patients (72%) ont présenté un taux faible prolongé d'IgG (défini comme un taux d'Ig en dessous de la limite inférieure de la normale pendant 4 mois au moins) (dont 15 patients ont également présenté un taux faible prolongé d'IgM) pendant toute la durée de l'étude. Trois patients ont reçu un traitement par immunoglobulines par voie intraveineuse (IG i.v.). Ces données étant limitées, il est impossible de déterminer de manière concluante si le taux faible prolongé d'IgG et d'IgM a entraîné un risque accru d'infection grave chez ces patients.
• +Immunogénicité
• +Au total, 4/25 patients (16%) ont développé des anticorps contre le principe actif du rituximab (anti-drug antibodies, ADA) pendant toute la durée de l'étude. Des données limitées montrent qu'aucune tendance n'a été observée concernant les effets indésirables chez les patients positifs aux ADA.
• +Aucune tendance visible ou conséquence négative de la présence d'ADA n'a été constatée sur la sécurité ou l'efficacité lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM.
• +Expérience provenant d'études cliniques chez des adultes atteints de pemphigus vulgaris
• +Le profil de sécurité du rituximab chez des patients atteints de PV correspondait au profil de sécurité connu dans d'autres indications auto-immunes autorisées (PR, GPA/PAM).
• +Tableau des effets indésirables
• +Les effets indésirables mentionnés dans le tableau 3 englobent des événements indésirables survenus à un taux ≥5% chez des patients atteints de PV et traités par le rituximab, avec une différence absolue d'incidence ≥2% entre le groupe traité par le rituximab et celui ayant reçu une dose standard de prednisone jusqu'au mois 24. Aucun patient n'a été exclus de l'étude en raison d'effets indésirables.
• +Tableau 3: Effets indésirables chez des patients atteints de pemphigus vulgaris, traités par le rituximab dans l'étude 1 sur le PV ( jusqu'au mois 24) et l'étude 2 sur le PV ( jusqu'à la semaine 52), ou survenus pendant la surveillance post-commercialisation
• +Classe de système d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Fréquence inconnue
• +Infections et infestations Infections des voies respiratoires supérieures Infection à Herpesviridae Zona Herpes simplex Conjonctivite Rhinopharyngite Candidose buccale Infection urinaire Infections virales sévères1
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y incl. kystes et polypes) Papillome cutané
• +Affections psychiatriques Trouble dépressif persistant Dépression sévère Irritabilité
• +Affections du système nerveux Céphalées Vertiges
• +Affections cardiaques Tachycardie
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales hautes
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Urticaire Affections cutanées
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Douleurs de l'appareil locomoteur Arthralgie Dorsalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Fièvre
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réactions liées à la perfusion2
• +1Observées dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Voir également ci- dessous, paragraphe «Infections». 2 Les réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient des symptômes rapportés après chaque perfusion lors de la visite prévue suivante et des effets indésirables survenant le jour de la perfusion ou le lendemain. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 1 sur le PV incluaient céphalées, frissons, pression artérielle élevée, nausée, asthénie et douleurs. Les symptômes les plus fréquents/termes préférentiels des réactions liées à la perfusion dans l'étude 2 sur le PV incluaient dyspnée, érythème, hyperhidrose, bouffées vasomotrices/bouffées de chaleur, hypotension/pression artérielle basse et éruption cutanée/ éruption cutanée avec démangeaisons.
• +
• +Description de certains effets indésirables chez des patients adultes atteints de pemphigus vulgaris Réactions liées à la perfusion
• +Dans l'étude 1 sur le PV (ML22196), les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes (58%). La quasi-totalité des réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La proportion de patients présentant des réactions liées à la perfusion était de 29% (11 patients) après la première perfusion, de 40% (15 patients) après la deuxième, de 13% (5 patients) après la troisième et de 10% (4 patients) après la quatrième. Aucun patient n'a abandonné le traitement en raison de réactions liées à la perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient comparables en nature et en grade de sévérité à ceux des patients atteints de PR et de GPA/PAM.
• +Dans l'étude 2 sur le PV (WA29330), les RLP sont survenues essentiellement lors de la première perfusion et leur fréquence a diminué avec les perfusions suivantes: des RLP sont apparues respectivement chez 17.9%, 4.5%, 3% et 3% des patients après la première, la deuxième, la troisième et la quatrième perfusion. Chez 11/15 patients ayant présenté au moins une RLP, les RLP étaient de grade 1 ou 2. Chez 4/15 patients, des RLP de grade ≥3 ont été rapportées et ont entraîné un arrêt du traitement par le rituximab. Trois de ces quatre patients ont eu des RLP graves (mettant en jeu le pronostic vital). Des RLP graves sont survenues lors de la première (2 patients) ou de la deuxième (1 patient) perfusion et ont disparu après un traitement symptomatique.
• +Infections
• +Dans l'étude 1 sur le PV, 14 patients (37%) du groupe rituximab ont présenté des infections liées au traitement, contre 15 patients (42%) du groupe recevant la posologie standard de prednisone. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections à Herpes simplex et des zonas, des bronchites, des infections urinaires, des mycoses et des conjonctivites. Chez 3 patients (8%) du groupe rituximab, un total de 5 infections graves sont survenues (pneumonie à Pneumocystis jirovecii, thrombose infectieuse, discopathie intervertébrale, inflammation pulmonaire, septicémie à staphylocoques), et chez un patient (3%) du groupe traité par la posologie standard de prednisone, une infection grave a été rapportée (pneumonie à Pneumocystis jirovecii).
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des infections sont survenues chez 42 patients (62.7%) du bras rituximab. Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites, des candidoses buccales et des infections urinaires. Des infections graves sont survenues chez six patients (9%) du bras rituximab.
• +Après la commercialisation, des infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le rituximab.
• +Modifications des valeurs biologiques
• +Dans l'étude 2 sur le PV, dans le bras rituximab, une baisse transitoire de la numération lymphocytaire a été observée très fréquemment après la perfusion, déclenchée par une baisse des populations de lymphocytes T périphériques ainsi qu'une baisse transitoire du taux de phosphore. On suppose que ce phénomène était induit par la perfusion intraveineuse de méthylprednisolone en prémédication.
• +Dans l'étude 2 sur le PV, des taux faibles d'IgG ont été observés fréquemment et des taux faibles d'IgM ont été observés très fréquemment. Toutefois, il n'y avait aucune indication d'un risque accru d'infections graves après l'apparition de taux faibles d'IgG ou d'IgM.
• +Effets indésirables issus de la phase de post-marketing
• +Infections et infestations
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ainsi que des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. D'autres infections virales sévères, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le rituximab.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: des RLP graves d'issue fatale ont été rapportées dans le cadre de l'expérience post-marketing.
• +Des hypogammaglobulin��mies (taux d'IgM, d'IgG ou d'IgA inférieurs aux valeurs normales) ont été observées chez des patients atteints de PR ainsi que chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Des cas isolés de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dont certains avec issue fatale, ont été rapportés dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
• +Affections du système nerveux
• +Dans le cadre de la surveillance post-marketing, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une modification de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES/RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de PRES/RPLS, y compris l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• +Immunogénicité
• +Dans des études cliniques sur 12-18 mois, au total 9/34 (56%) patients atteints de PV et traités par le rituximab ont été testés positifs aux ADA. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients atteints de PV et traités par le rituximab n'est pas encore connue.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques chez l'être humain. Le produit n'a pas été testé à des doses unitaires supérieures à 1'000 mg dans le cadre d'études cliniques contrôlées.
• +La dose la plus élevée testée à ce jour sur des patients avec leucémie lymphatique chronique est de 5 g.
• +Après la commercialisation, 5 cas de surdosage du rituximab ont été signalés. Dans trois de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté, mais des effets indésirables ont été signalés dans deux cas. Il s'agissait de symptômes grippaux avec une dose de 1.8 g de rituximab et d'une insuffisance respiratoire fatale avec une dose de 2 g de rituximab.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, on interrompra immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, on contrôlera régulièrement la formule sanguine et on sera très attentif au risque élevé d'infection.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Ruxience ist ein Rituximab Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus
• -Rituximab ist ein monoklonaler chim��rer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf pr��-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensit��t der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
• -Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement- abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.
• -Pharmakodynamik
• -Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
• -Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chim��re Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1.1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• -Bei 96 von 1'039 (9.2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chim��re Antikörper (HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden.
• -Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Rituximab behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung von HACA bei Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, ist unklar.
• -Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -Monotherapie
• -In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to- treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13.0 Monate.
• -Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber Rituximab.
• -Kombination mit CVP
• -In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1.4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25.9 Monate gegenüber 6.7 Monaten, p<0.0001).
• -Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten
• -In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1'193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1'078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1'018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.
• -Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.
• -Die zuvor festgelegte Primäranalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung durchgeführt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab führte bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, verglichen mit der Beobachtungsgruppe, zu einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären Endpunkt, das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) (Tabelle 4).
• -Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde in der Primäranalyse ebenfalls für die sekundären Endpunkte ereignisfreies Überleben (EFS), und Gesamtansprechrate (ORR) beobachtet (Tabelle 4).
• -Daten aus einer längeren Nachbeobachtungszeit der Patienten in der Studie (mediane Beobachtungszeit 9 Jahre) bestätigten den Langzeitnutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab im Hinblick auf PFS und EFS, (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit der Rituximab Erhaltungstherapie gegenüber Beobachtung zum Zeitpunkt der nach dem Prüfprotokoll definierten Primäranalyse und nach 9 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (Endanalyse)
• - Primäranalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 25 Monate) Endanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 9.0 Jahre)
• -Beobachtung n= 513 Rituximab n= 505 Beobachtung n= 513 Rituximab n= 505
• -Primäre Wirksamkeit
• -Progressionsfreies Überleben (median) NR NR 4.06 Jahre 10.49 Jahre
• -Log-Rank-p-Wert <0.0001 <0.0001
• -Hazard Ratio (95% KI) Risikoverminderung 0.50 (0.39; 0.64) 50% 0.61 (0.52; 0.73) 39%
• -Sekundäre Wirksamkeit
• -Gesamtüberleben (median) NR NR NR NR
• -Log-Rank-p-Wert 0.7246 0.7948
• -Hazard Ratio (95% KI) Risikoverminderung 0.89 (0.45; 1.74) 11% 1.04 (0.77; 1.40) –6%
• -Ereignisfreies Überleben (median) 38 Monate NR 4.04 Jahre 9.25 Jahre
• -Log-Rank-p-Wert <0.0001 <0.0001
• -Hazard Ratio (95% KI) Risikoverminderung 0.54 (0.43; 0.69) 46% 0.64 (0.54; 0.76) 36%
• -Gesamtansprechrate* 55% 74% 61% 79%
• -p-Wert aus dem Chi- Quadrat-Test <0.0001 <0.0001
• -Odds Ratio (95% KI) 2.33 (1.73; 3.15) 2.43 (1.84; 3.22)
• -
• -* Bei Ende der Erhaltung/Beobachtung; Ergebnisse der Endanalyse basieren auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten.
• -NR: zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs nicht erreicht.
• -In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R- CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualit��t des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab übereinstimmend bestätigt werden.
• -Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidivierten oder refraktären Patienten
• -In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit Rituximab plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.
• -Die abschliessende Auswertung zur Wirksamkeit schloss alle in beiden Studienabschnitten randomisierten Patienten ein. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 31 Monaten der in der Induktionsphase randomisierten Patienten verbesserte R-CHOP die Prognose der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom gegenüber CHOP signifikant (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• - CHOP R-CHOP p-Wert
• -Primäre Wirksamkeitsparameter
• +Ruxience est un biosimilaire au rituximab.
• +Mécanisme d'action
• +Le rituximab est un anticorps monoclonal chim��rique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pr��-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensit�� de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
• +Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose.
• +Pharmacodynamique
• +Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Chez les patients atteints de PR, la durée de la déplétion en cellules B était variable. La majorité des patients atteints de PR a bénéficié d'un autre traitement avant que la réplétion en cellules B soit complète. En cas de vascularite associée aux ANCA, les cellules CD19-B ont diminué jusqu'à moins de 10 cellules/µl dans le sang périphérique après les deux premières perfusions de rituximab et sont restées à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'au 6e mois.
• +La recherche d'anticorps humains antimurins (HAMA) chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. Quant à la recherche d'anticorps humains antichim��riques (HACA) chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien, elle s'est révélée positive chez 1.1% d'entre eux (4 patients).
• +La recherche d'anticorps humains antichim��riques (HACA) s'est avérée positive chez 96 patients sur 1'039 (9.2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures.
• +En tout, 23 des 99 (23%) patients atteints de vascularite associée aux ANCA et traités par le rituximab ont présenté un résultat positif au test des HACA après 18 mois. La signification clinique de la formation de HACA chez les patients traités par le rituximab n'est pas encore connue.
• +Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées cellulaires chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
• +Efficacité clinique
• +Lymphome non hodgkinien folliculaire chez les patients adultes
• +Monothérapie
• +Dans le cadre de l'étude pivot, 166 patients atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, récidivant ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), le taux de réponse global (overall response rate, ORR) a été de 48% (intervalle de confiance à 95% [CI95%]: 41%-56%), 6% des patients ayant présenté une réponse complète (complete response, CR) et 42% une réponse partielle (partial response, PR). Le délai médian jusqu'à progression (median time to progression, TTP) a été de 13.0 mois chez les répondeurs (projection).
• +Une analyse de sous-groupes a mis en évidence un ORR plus élevé chez les patients des sous-types histologiques B, C et D de l'IWF que chez ceux du sous-type A (58% contre 12%); l'ORR s'est aussi révélé plus élevé chez les patients dont les plus grandes lésions étaient de diamètre inférieur à 5 cm que chez ceux où il était supérieur à 7 cm (53% contre 38%), et plus élevé également chez les patients avec récidive chimiosensible que chez ceux avec récidive chimiorésistante (définie comme correspondant à une durée de réponse inférieure à trois mois) (50% contre 22%). Chez les patients ayant préalablement bénéficié d'une autogreffe de moelle osseuse (ABMT), l'ORR a été de 78%, contre 43% chez les patients sans ABMT. Aucun des facteurs suivants – âge, sexe, grade du lymphome, diagnostic initial, présence ou non d'une forte charge tumorale, taux normal ou élevé de LDH ou atteinte extra-ganglionnaire – n'a eu de répercussion statistiquement significative sur la réponse au rituximab.
• +Association avec CVP
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 321 patients non prétraités, atteints de LNH à cellules B de faible malignité ou folliculaire, ont reçu une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide: 750 mg/m2 de surface corporelle, vincristine: 1.4 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à 2 mg au maximum le jour 1 et prednisone: 40 mg/m2 de surface corporelle/jour du jour 1 au jour 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles thérapeutiques ou rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle) associé au protocole CVP (R-CVP). Du rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal (délai jusqu'à «l'échec thérapeutique», défini comme une progression de la maladie, une récidive après réponse, l'instauration d'un nouveau traitement du lymphome, l'absence de réponse après 4 cycles ou le décès du patient), le protocole R-CVP s'est montré significativement meilleur que le protocole CVP (25.9 mois contre 6.7 mois, p<0.0001).
• +Traitement d'induction et traitement d'entretien ultérieur chez les patients non prétraités
• +Dans une étude de phase III, multicentrique, internationale, prospective et ouverte, 1'193 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non prétraité ont reçu un traitement d'induction par le protocole R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44) selon le choix de l'investigateur. Au total, 1'078 patients ont répondu au traitement d'induction (ORR 99%); 1'018 d'entre eux ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par le rituximab (n= 505) ou pour être surveillés (n= 513).
• +Les deux groupes thérapeutiques étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques avant le début du traitement et le statut de la maladie. Le traitement d'entretien par le rituximab consistait en une perfusion unique de rituximab à une dose de 375 mg par m2 de surface corporelle tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
• +L'analyse principale prédéfinie a été réalisée après une durée d'observation médiane de 25 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par le rituximab a entraîné, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non prétraité, une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, en comparaison du groupe sous observation (tableau 4).
• +Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par le rituximab a également été observé dans l'analyse principale concernant les critères d'évaluation secondaires que sont la survie sans événement (EFS) et le taux de réponse global (ORR) (tableau 4).
• +Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (durée d'observation médiane de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par le rituximab en termes de PFS et d'EFS (tableau 4).
• +Tableau 4: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par le rituximab versus observation au moment de l'analyse principale définie selon le protocole d'étude et après une durée de suivi médiane de 9 ans (analyse finale)
• + Analyse principale (durée de suivi médiane de 25 mois) Analyse finale (durée de suivi médiane de 9,0 ans)
• +Observation n=513 Rituximab n=505 Observation n=513 Rituximab n= 505
• +Critère d'efficacité principal
• +Survie sans progression (médiane) NR NR 4.06 ans 10.49 ans
• +Valeur de p du test du log- rank <0.0001 <0.0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0.50 (0.39; 0.64) 50% 0.61 (0.52; 0.73) 39%
• +Critères d'efficacité secondaires
• +Survie globale (médiane) NR NR NR NR
• +Valeur de p du test du log- rank 0.7246 0.7948
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0.89 (0.45; 1.74) 1% 1.04 (0.77; 1.40) -6%
• +Survie sans événement (médiane) 38 mois NR 4.04 ans 9.25 ans
• +Valeur de p du test du log- rank <0.0001 <0.0001
• +Hazard Ratio (IC à 95%) Réduction du risque 0.54 (0.43; 0.69) 46% 0.64 (0.54; 0.76) 36%
• +Taux de réponse global* 55% 74% 61% 79%
• +Valeur de p du test du khi carré <0.0001 <0.0001
• +Odds Ratio (IC à 95%) 2.33 (1.73; 3.15) 2.43 (1.84; 3.22)
• +
• +* À la fin du traitement d'entretien/de l'observation; les résultats de l'analyse finale se basent sur une durée de suivi médiane de 73 mois.
• +NR: non atteint à la clôture de la phase clinique.
• +Le bénéfice du traitement d'entretien par le rituximab a pu être confirmé de manière concordante dans tous les sous-groupes analysés, en fonction du sexe (masculin, féminin), de l'âge (<60 ans, ≥60 ans), du score FLIPI (1, 2 ou 3), du traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et indépendamment de la qualit�� de la réponse au traitement d'induction (CR ou PR).
• +Traitement d'induction et traitement d'entretien chez les patients récidivants ou réfractaires
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, internationale et prospective de phase III, menée en mode ouvert, 465 patients avec LNH folliculaire récidivant/réfractaire ont reçu dans un premier temps, après randomisation, un traitement d'induction soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 6 cycles; n= 231), soit par l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP; n= 234). La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. Au total, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle après le traitement d'induction ont ensuite, après une seconde randomisation, été affectés soit à un groupe recevant un traitement d'entretien par le rituximab (n= 167), soit à un groupe sous observation uniquement (n= 167). Le traitement d'entretien par le rituximab a consisté en une perfusion de 375 mg par m2 de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum.
• +L'évaluation finale de l'efficacité englobe tous les patients randomisés dans les deux parties de l'étude. Après une période d'observation médiane de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le protocole R-CHOP a significativement amélioré le pronostic des patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire vs CHOP (voir tableau 5).
• +Tableau 5: Phase d'induction (durée de suivi médiane de 31 mois)
• + CHOP R-CHOP Valeur de p
• +Critères d'évaluation principaux de l'efficacité
• -Sekundäre Wirksamkeitsparameter
• -OS (Median) NR NR 0.0508
• -PFS (Median) 19.4 Monate 33.2 Monate 0.0001
• -
• -NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben
• -Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0.0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe Rituximab 42.2 Monate, gegenüber 14.3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%-72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0.0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit Rituximab verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%-75%).
• -Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38.8 Monate gegenüber 20.1 Monaten, p <0.0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%-64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit Rituximab die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53.7 gegenüber 16.5 Monaten, p=0.0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 6). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%-82%).
• -Tabelle 6: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)
• -Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer bis zum Eintritt eines Ereignisses (Monate)
• -Nachbeobachtung (N= 167) Rituximab (N= 167) Log-Rank-Test p-Wert
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) 14.3 42.2 <0.0001
• -Gesamtüberlebenszeit NR NR 0.0039
• -Dauer bis zur erneuten Lymphomtherapie 20.1 38.8 <0.0001
• -Krankheitsfreies Überlebena 16.5 53.7 0.0003
• -
• -NR: nicht erreicht; a= nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei erwachsenen Patienten
• -In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1.4 mg/m2 bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m2/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0.0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68.2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57.4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62.4% verglichen mit 50.8% in der CHOP-Gruppe (p= 0.0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
• -Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76.2% und in der CHOP-Gruppe 62.4% (p= 0.0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.
• -In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2- Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0.83 bzw. 0.95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL) bei erwachsenen Patienten
• -In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m2 Fludarabin, 250 mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder Rituximab in Kombination mit FC (R-FC). Rituximab wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m2.
• -In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42.8 Monate und in der FC Gruppe 32.5 Monate (p<0.0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0.0427).
• -Die Gesamtansprechrate betrug 86.1% vs. 72.7%, das komplette Ansprechen (CR) 36.0% vs. 17.2% (p<0.0001).
• -In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30.6 Monate in der R-FC Gruppe und 20.6 Monate in der FC Gruppe (p= 0.0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51.9 Monate.
• -Die Gesamtansprechrate betrug 69.9% vs. 58.0%, das komplette Ansprechen (CR) 24.3% vs. 13.0% (p<0.0007).
• -CD20-positive DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten
• -Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit Rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert («B-hoch»), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (>Nx 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB- Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• -Insgesamt wurden 328 randomisierte Patienten in zwei Behandlungsarmen – LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie plus Rituximab) – in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen, wobei ein Patient im Alter unter 3 Jahren Rituximab in Kombination mit LMB-Chemotherapie erhielt.
• -Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit Rituximab), waren in Bezug auf die Baseline- Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50.6% im LMB-Arm und 49.4% im R-LMB-Arm), 39.6% in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9.8% im LMB-Arm und 11.0% im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45.7% im LMB-Arm und 43.3% im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21.3% im LMB-Arm und 24.4% im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45.1% in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72.6% im LMB-Arm und 73.2% im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• -Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94.2% (95% KI, 88.5% – 97.2%) im R-LMB-Arm vs. 81.5% (95% KI, 73.0% – 87.8%) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0.33 (95% KI, 0.14 – 0.79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit Rituximab wechseln.
• -Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3.1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für Rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82.3% (95% KI: 75.7%, 87.5%) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N= 164) mit 28 Ereignissen und 93.9% (95% KI: 89.1%, 96.7%) für Rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0.32 (90% KI: 0.17, 0.58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0.0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• -Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalysen stellten sich die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) wie folgt dar: Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 87.3% (95% KI: 81.2%, 91.6%) bzw. 95.1% (95% KI: 90.5%, 97.5%) im LMB- und R-LMB-Behandlungsarm, wobei im LMB-Arm 20 Todesfälle zu verzeichnen waren und im R-LMB-Arm 8 (adjustierte Cox-HR: 0.36 [95% KI: 0.16 – 0.81]).
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.
• -Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1'000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
• -Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.
• -Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3x3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2x 1'000 mg und 2x 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
• -Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
• -Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10–25 mg pro Woche).
• -Auswirkung auf die Krankheitsaktivit��t
• -In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2x 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 7). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
• -Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C- reaktives Protein (mg/dl)).
• -Tabelle 7: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• +Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité
• +OS (médiane) NR NR 0.0508
• +PFS (médiane) 19.4 mois 33.2 mois 0.0001
• +
• +NR = non atteint; ORR = taux de réponse global (overall response rate);
• +CR = réponse complète; PR = réponse partielle; OS = survie globale; PFS = survie sans progression
• +Chez les patients affectés après randomisation à l'un des deux groupes de la phase d'entretien de l'étude, la durée de suivi médiane a été de 28 mois. Le traitement d'entretien par le rituximab a entraîné une amélioration cliniquement notable et statistiquement significative du critère d'évaluation principal, à savoir la PFS (délai entre la randomisation pour la phase d'entretien et la survenue d'une récidive, la progression de la maladie ou le décès du patient), par comparaison avec l'observation seule (p <0.0001, test du log-rank). La durée médiane de survie sans progression a été de 42.2 mois dans le groupe le rituximab contre 14.3 mois dans le groupe sous observation. Selon l'analyse de régression de Cox, le traitement d'entretien par le rituximab a abaissé de 61% le risque de progression ou de décès par comparaison avec l'observation sans traitement (IC à 95%: 45%-72%). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de survie sans progression à 12 mois était de 78% dans le groupe sous traitement d'entretien par le rituximab contre 57% dans le groupe sous observation. L'analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice important du traitement d'entretien par le rituximab par comparaison avec l'observation uniquement (p= 0.0039; test du log-rank). Le traitement d'entretien par le rituximab a réduit le risque de décès de 56% (IC à 95%: 22%-75%).
• +Le délai médian jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome était significativement plus long sous traitement d'entretien par le rituximab que sous observation uniquement (38.8 mois contre 20.1 mois; p <0.0001, test du log-rank). La probabilité de devoir reconduire le traitement a été réduite de 50% (IC à 95%: 30%-64%). Chez les patients chez lesquels la meilleure réponse a consisté, pendant la phase d'induction, en une réponse complète ou une réponse complète non confirmée (CR/CRu), le traitement d'entretien par le rituximab a significativement prolongé la durée médiane de survie sans maladie (disease-free survival, DFS) par comparaison avec l'observation seule (53.7 contre 16.5 mois, p= 0.0003, test du log-rank) (voir ci-dessous, tableau 6). Le risque de récidive a été réduit de 67% chez les patients avec réponse complète (IC à 95%: 39%-82%).
• +Tableau 6: Phase d'entretien: (durée de suivi médiane de 28 mois)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité Estimation de la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement, selon la méthode de Kaplan-Meier (mois)
• +Suivi (n=167) Rituximab (n=167) Test du log-rank Valeur de p
• +Survie sans progression (PFS) 14.3 42.2 <0.0001
• +Survie globale NR NR 0.0039
• +Délai jusqu'à la reconduction du traitement du lymphome 20.1 38.8 <0.0001
• +Survie sans maladiea 16.5 53.7 0.0003
• +
• +NR: non atteint; a= non pertinent chez les patients ayant présenté une CR
• +Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B chez les patients adultes
• +Dans le cadre d'une étude ouverte randomisée, 399 patients âgés (60–80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules de phénotype B non préalablement traité ont reçu soit un protocole CHOP standard (750 mg/m2 de cyclophosphamide, 50 mg/m2 de doxorubicine, 1.4 mg/m2 de vincristine (jusqu'à 2 mg au maximum) le jour 1 et 40 mg/m2 de prednisone par jour du jour 1 au jour 5) toutes les trois semaines pendant huit cycles, soit rituximab (375 mg/m2) plus CHOP (R-CHOP). Le rituximab a été administré le premier jour de chaque cycle thérapeutique. L'évaluation de l'efficacité a englobé tous les patients randomisés (197 patients sous CHOP, 202 sous R-CHOP) et a été réalisée au cours d'une période d'observation (médiane) de 31 mois environ. La répartition entre les deux groupes thérapeutiques était équilibrée en ce qui concerne les caractéristiques des patients avant l'instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP a significativement prolongé la durée de survie sans événement (qui constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans cette étude; étaient considérés comme des événements le décès, la récidive, la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement contre le lymphome) (p= 0.0001). L'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier de la durée de survie médiane sans événement était de 35 mois dans le groupe R-CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP, ce qui correspond à une réduction du risque de 41%. Après 24 mois, le taux de survie global était estimé à 68.2% dans le groupe R-CHOP contre 57.4% dans le groupe CHOP. Une analyse complémentaire réalisée après 60 mois a confirmé le bénéfice de R-CHOP par rapport à CHOP: le taux de survie global était de 62.4% dans le groupe R- CHOP contre 50.8% dans le groupe CHOP (p= 0.0071), ce qui correspond à une réduction du risque de 32% en ce qui concerne la survie.
• +L'analyse de l'ensemble des paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a corroboré le bénéfice thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complète à l'issue du 8e cycle thérapeutique était de 76.2% dans le groupe R- CHOP contre 62.4% dans le groupe CHOP (p= 0.0028). Le protocole R-CHOP a abaissé le risque de progression de la maladie de 46% et le risque de récidive de 51%.
• +Les rapports de risque relatifs à la durée de survie sans événement et à la durée de survie globale (R-CHOP contre CHOP) se situaient respectivement en dessous de 0.83 et de 0.95 dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, International Pronostic Index [IPI] adapté en fonction de l'âge, classification selon Ann-Arbor, ECOG, β2-microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, forte charge tumorale, atteinte extra-ganglionnaire, atteinte de la moelle osseuse). Le traitement par R-CHOP a été corrélé à une amélioration des résultats tant chez les patients présentant un risque élevé que chez ceux présentant un faible risque selon l'IPI adapté en fonction de l'âge.
• +Leucémie lymphatique chronique (LLC) chez les patients adultes
• +Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients non prétraités et de 552 patients avec LLC récidivante ou réfractaire ont été randomisés et ont reçu, soit une chimiothérapie FC (25 mg/m2 fludarabine, 250 mg/m2 cyclophosphamide aux jours 1 à 3) toutes les 4 semaines durant 6 cycles, soit rituximab associé à un protocole FC (R-FC). Au cours du premier cycle, le rituximab a été administré un jour avant la chimiothérapie à raison de 375 mg/m2, ainsi qu'au jour 1 de chaque cycle suivant, à raison de 500 mg/m2.
• +Dans l'étude de traitements de première ligne, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 42.8 mois dans le groupe R- FC et de 32.5 mois dans le groupe FC (p<0.0001). L'analyse de la survie globale a montré une meilleure survie dans le bras R-FC (p=0.0427).
• +Le taux de réponse total a été de 86.1% vs 72.7%, la réponse complète (CR) de 36.0% vs 17.2% (p<0.0001).
• +Dans l'étude avec la maladie récidivante ou réfractaire, la médiane de la survie sans événement (critère principal d'évaluation) a été de 30.6 mois dans le groupe R-FC et de 20.6 mois dans le groupe FC (p=0.0002). La médiane de la survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras R-FC, elle est de 51.9 mois dans le bras FC.
• +Le taux de réponse total a été de 69.9% vs 58.0%, la réponse complète (CR) 24.3% vs 13.0% (p<0.0007).
• +LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like chez les patients pédiatriques
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert sur la chimiothérapie de type lymphome malin B (LMB) (corticostéroïde, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale [méthotrexate/cytarabine/corticostéroïde]) seule ou en association avec le rituximab a été menée chez des patients pédiatriques atteints de LDGCB CD20-positif/LB/LAL-B/LB-like, de stade avancé, non prétraité. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux élevé de LDH («B élevé»), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (>Nx 2)] ou tout stade IV ou LAL-B. Les patients ont été randomisés et ont reçu une chimiothérapie LMB ou six perfusions intraveineuses de rituximab à une posologie de 375 mg/m2 de surface corporelle en association avec une chimiothérapie LMB (deux pendant chacune des deux phases d'induction et une pendant chacune des deux phases de consolidation) selon le schéma LMB.
• +Au total, 328 patients randomisés dans deux bras de traitement - LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB plus rituximab) - ont été inclus dans les analyses d'efficacité, un patient de moins de 3 ans ayant reçu du rituximab en association avec la chimiothérapie LMB.
• +Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie LMB) et R-LMB (chimiothérapie LMB avec le rituximab), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. L'âge médian des patients était de 7 ans dans le bras LMB et de 8 ans dans le bras R-LMB. Environ la moitié des patients étaient dans le groupe B (50.6% dans le bras LMB et 49.4% dans le bras R-LMB), 39.6% dans le groupe C1 dans les deux bras, et dans le groupe C3, 9.8% étaient dans le bras LMB et 11.0% dans le bras R-LMB. Sur la base de la classification de Murphy, la plupart des patients avaient un LB de stade III (45.7% dans le bras LMB et 43.3% dans le bras R-LMB) ou une LAL-B, sans atteinte du SNC (21.3% dans le bras LMB et 24.4% dans le bras R-LMB). Moins de la moitié des patients (45.1% dans les deux bras) présentaient une atteinte de la moelle osseuse et la plupart des patients (72.6% dans le bras LMB et 73.2% dans le bras R-LMB) ne présentaient aucune atteinte du SNC. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans événement (EFS), un événement étant défini comme l'apparition d'une progression de la maladie, d'une récidive, d'une deuxième tumeur maligne, d'un décès toutes causes confondues ou d'une absence de réponse, démontrée par la détection de cellules vivantes dans des résidus après la deuxième phase CYVE, selon l'événement qui survient en premier. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient l'OS et la CR (complete remission – rémission complète).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée de suivi médiane d'environ 1 an, on a observé une amélioration cliniquement significative du critère d'évaluation principal (EFS), avec un taux estimé à 1 an de 94.2% (IC à 95%, 88.5% – 97.2%) dans le bras R-LMB vs 81.5% (IC à 95%, 73.0% – 87.8%) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0.33 (IC à 95%, 0.14 – 0.79). Selon la recommandation de l'IDMC (independent data monitoring committee - comité indépendant de contrôle des données), la randomisation a été arrêtée sur la base de ces résultats et les patients du bras LMB ont pu passer dans le bras rituximab.
• +Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées chez 328 patients randomisés (population en ITT) avec un suivi médian de 3.1 ans. L'analyse principale d'efficacité a indiqué un bénéfice en termes d'EFS pour le rituximab associé à une chimiothérapie LMB par rapport à la chimiothérapie LMB seule. Les taux d'EFS sur 3 ans étaient de 82.3% (IC à 95%: 75.7%, 87.5%) pour la chimiothérapie seule (bras LMB; N = 164) avec 28 événements et de 93.9% (IC à 95%: 89.1%, 96.7%) pour le rituximab plus chimiothérapie (bras R-LMB; N = 164) avec 10 événements; le HR ajusté selon le modèle de Cox était de 0.32 (IC à 90%: 0.17, 0.58) avec une valeur de p au test du log-rank unilatéral de 0.0006. L'analyse de régression de Cox a été ajustée en fonction du groupe national, de l'histologie et du groupe de traitement.
• +Au moment des analyses d'efficacité principales, les résultats du critère d'évaluation secondaire survie globale (OS) étaient les suivants: les taux d'OS à 3 ans étaient respectivement de 87.3% (IC à 95%: 81.2%, 91.6%) et de 95.1% (IC à 95%: 90.5%, 97.5%) dans les bras de traitement LMB et R-LMB, tandis que 20 décès ont été enregistrés dans le bras LMB et 8 dans le bras R-LMB (HR ajusté selon le modèle de Cox: 0.36 [IC à 95%: 0.16–0.81]).
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L'efficacité et l'innocuité du rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été attestées dans trois études multicentriques randomisées, contrôlées et menées en double insu.
• +L'étude 1 (WA17042) était une étude comparative de phase III menée en double insu chez 517 patients n'ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs traitements par des anti-TNF ou n'ayant pas toléré de tels médicaments. Etaient éligibles pour cette étude des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active sévère conformément aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 après 24 semaines. Les patients ont reçu deux administrations de 1'000 mg de rituximab en perfusion i.v. à 15 jours d'intervalle, chacune des deux perfusions ayant été administrée après la perfusion de 100 mg de méthylprednisolone. Tous les patients ont reçu simultanément un traitement oral par le méthotrexate (10-25 mg/semaine) ainsi que de la prednisone par voie orale à raison de 60 mg du 2e au 7e jour et 30 mg du 8e au 14e jour après la première perfusion.
• +Les patients ont été suivis au-delà de la 24e semaine pour étudier les critères d'évaluation à long terme; à cet effet, on a aussi eu recours à une évaluation radiographique à la 56e semaine. Durant cette période, les patients ont encore subi parfois d'autres cycles thérapeutiques avec le rituximab suivant un plan expérimental en ouvert dans cette prolongation de l'étude.
• +L'étude 2 (WA17043) était une étude randomisée de phase II, contrôlée, multifactorielle (3x3) et menée en double insu avec double placebo, destinée à comparer deux posologies de rituximab (2x 1'000 mg et 2x 500 mg). Du rituximab a été administré, avec ou sans traitement par des glucocorticoïdes en perfusion (l'un des deux schémas thérapeutiques), en association avec des doses hebdomadaires de méthotrexate à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par au moins 1-5 DMARD autre(s) que le méthotrexate.
• +L'étude 3 (WA16291) était une étude contrôlée menée en double insu avec double placebo destinée à évaluer le rituximab en monothérapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate chez des patients avec polyarthrite rhumatoïde active n'ayant pas répondu à un traitement préalable par un ou plusieurs DMARD.
• +Les patients témoins des trois études ont reçu une dose hebdomadaire de méthotrexate (10-25 mg par semaine).
• +Répercussions sur l'activit�� pathologique
• +Dans les trois études, l'administration de 2x 1'000 mg de rituximab a entraîné, par comparaison avec le traitement par le méthotrexate seul, une augmentation significative du nombre de patients ayant présenté une régression d'au moins 20% de leurs symptômes (score ACR) (voir ci-dessous, tableau 7). Le résultat thérapeutique a été comparable chez tous les patients, indépendamment du statut concernant le facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements préalables et de l'activité pathologique.
• +Une amélioration cliniquement et statistiquement significative a également été constatée pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR (articulations sensibles à la pression et tuméfiées, évaluation globale par le patient et le médecin, HAQ Disability Index Score, évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]).
• +Tableau 7: Comparaison de la réponse ACR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• + Réponse ACR Placebo + MTX Rituximab + MTX 2x 1'000 mg Rituximab + MTX 2x 500 mg
• +Étude 1 (WA17042)1 n=201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n=298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• +Étude 2 (WA17043)2 n=143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n=185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n=123 Patients FR- positifs
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• +Étude 3 (WA16291)2 n=40 Patients FR-positifs n=40 Patients FR-positifs -
• -ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• -ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• + ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• + ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• -1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
• -2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
• +1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
• +2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
• -RF = Rheumafaktor
• -In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0.025).
• -Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivit��t (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)
• +FR = facteur rhumatoïde
• +Dans l'étude 3 (WA16291), l'efficacité du rituximab en monothérapie a été évaluée dans un groupe thérapeutique supplémentaire. Une réponse ACR20 a été observée chez 65% des patients de ce groupe, contre 38% des patients sous méthotrexate seul (p= 0.025).
• +Chez les patients traités par le rituximab, le DAS 28, mesurant l'activit�� pathologique, a baissé significativement plus que chez les patients ayant été traités par le méthotrexate seul. Le nombre de patients présentant une réponse EULAR modérée à bonne était significativement plus élevé dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul (voir ci-dessous, tableau 8).
• +Tableau 8: Comparaison des réponses DAS et EULAR après 24 semaines dans les différentes études (population en ITT)
• -Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• -DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] –0.4 (1.2) –1.9 (1.6)* -
• -EULAR-Response (%) -
• -Keine 78% 35% -
• -Moderat 20% 50%* -
• -Gut 2% 15% -
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung) –0.8 (1.4) –2.0 (1.6) –1.9 (1,4)
• -EULAR-Response -
• -Keine 61% 37% 28%
• -Moderat 35% 40% 59%
• -Gut 4% 23% 14%
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] –1.3 (1.2) –2.6 (1.3) -
• -EULAR-Response -
• -Keine 50% 18% -
• -Moderat 45% 63% -
• -Gut 5% 20% -
• -
• -1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
• -2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
• -* p-Wert <0.0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet
• -RF = Rheumafaktor
• -Radiographisch ermitteltes Ansprechen
• -In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 9).
• -Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2x 1'000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
• -Tabelle 9: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)
• +Étude 1 (WA17042)1 n= 201 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 298 Patients FR-positifs et FR-négatifs -
• +Modification du DAS28 [valeur moyenne (écart type)] -0.4 (1.2) -1.9 (1.6)* -
• +Réponse EULAR (%) -
• +Aucune 78% 35% -
• +Modérée 20% 50%* -
• +Bonne 2% 15% -
• +Étude 2 (WA17043)2 n= 143 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 185 Patients FR-positifs et FR-négatifs n= 123 Patients FR- positifs
• +Modification moyenne du DAS28 (écart type) -0.8 (1.4) -2.0 (1.6) -1.9 (1.4)
• +Réponse EULAR -
• +Aucune 61% 37% 28%
• +Modérée 35% 40% 59%
• +Bonne 4% 23% 14%
• +Étude 3 (WA16291)2 n= 40 Patients FR-positifs n= 40 Patients FR-positifs -
• +Modification du DAS [valeur moyenne (écart type)] -1.3 (1.2) -2.6 (1.3) -
• +Réponse EULAR -
• +Aucune 50% 18% -
• +Modérée 45% 63% -
• +Bonne 5% 20% -
• +
• +1 Réponse insuffisante à des anti-TNF
• +2 Réponse insuffisante à un ou plusieurs DMARD
• +* p <0.0001; valeurs de p non calculées pour les études 2 et 3
• +FR = facteur rhumatoïde
• +Réponse mesurée radiologiquement
• +Dans l'étude WA17042 dans laquelle des patients ayant présenté une réponse inadéquate aux TNF (TNF-IR) ont été traités par une association de rituximab et de méthotrexate, les patients du groupe rituximab + méthotrexate ont montré, à la 56e semaine, une progression radiologique nettement plus faible que les patients du groupe qui n'a reçu que du méthotrexate. De plus, la proportion des patients n'ayant pas enregistré de progression de l'érosion jusqu'à la 56e semaine a été plus forte chez les patients traités par le rituximab (voir ci-dessous, tableau 9).
• +Une inhibition du taux de progression des lésions articulaires a également été observée dans le suivi à long terme. Dans l'étude WA17042, l'examen radiologique à 2 ans a montré une diminution significative de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients sous rituximab (2x 1'000 mg) + méthotrexate par rapport aux patients sous méthotrexate seul et une proportion significativement plus élevée de patients sans nouvelle progression des lésions articulaires au cours des 2 ans.
• +Tableau 9: Résultats radiologiques à 1 an dans l'étude WA17042 (population mITT)
• -Studie WA17042 (TNF-IR) N= 184 N= 273
• -Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline:
• -Modifizierter Total Sharp Score 2.31 1.00
• -Erosions-Score 1.32 0.59
• -Score für Gelenkspaltverschmälerung 0.99 0.41
• -Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen 46% 53%
• -Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen 52% 61%
• -
• -Auswirkung auf die Lebensqualit��t
• -Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36- Fragebogen; siehe unten, Tabellen 10 und 11) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
• -Tabelle 10: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien
• - Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• - Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• -Geistige Gesundheit
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 1.3 (9.4) 4.7 (11.8) 1.8 (8.0) 3.2 (11.2)
• -p-Wert* 0.0002
• -Verbessert 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• -Unverändert 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• -Verschlechtert 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%)
• -p-Wert* 0.0015
• -Körperliche Gesundheit
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 0.9 (5.7) 5.8 (8.5) 1.96 (6.3) 6.1 (8.2)
• -p-Wert* <0.0001
• -Verbessert 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%)
• -Unverändert 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%)
• -Verschlechtert 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%)
• -p-Wert* <0.0001
• -
• -* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen
• -Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6.33 = Verbessert,
• --6.33< = Veränderung <6.33 = unverändert, Veränderung <-6.33 = verschlechtert
• -Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5.42 = Verbessert,
• --5.42< = Veränderung <5.42 = unverändert, Veränderung <-5.42 = verschlechtert
• -Tabelle 11: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)
• -Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX1 N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX1 N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• -HAQ2 FACIT-F3 –0.1 (0.5) –0.5 (9.8) –0.4 (0.6) –9.1 (11.3) <0.0001 <0.0001
• +Étude WA17042 (TNF-IR) (n=184) (n=273)
• +Modification moyenne par rapport au début du traitement
• +Score Sharp total modifié 2.31 1.00
• +Score d'érosion 1.32 0.59
• +Score du rétrécissement de l'interligne articulaire 0.99 0.41
• +Proportion de patients sans modifications radiologiques 46% 53%
• +Proportion de patients sans modifications érosives 52% 61%
• +
• +Répercussions sur la qualit�� de vie
• +Une amélioration de tous les résultats issus d'évaluations par les patients (questionnaires HAQ-DI, FACIT-F et SF-36; voir ci-dessous, tableaux 10 et 11) a été constatée sous rituximab. Par comparaison avec les patients sous méthotrexate seul, une diminution significative de l'indice fonctionnel (HAQ-DI) et de l'indice de fatigue (FACIT-F) ainsi qu'une amélioration dans les catégories Santé physique et Santé mentale du questionnaire SF-36 ont été observées chez les patients traités par le rituximab.
• +Tableau 10: Questionnaire relatif à la santé SF-36 (Short Form Health Survey): amélioration moyenne entre le début de l'étude et la 24e semaine, par catégorie
• + Étude 1 (WA17042) Étude 2 (WA17043)
• + Placebo + MTX n= 197 Rituximab + MTX n= 294 Placebo + MTX n= 141 Rituximab + MTX n= 178
• +Santé mentale
• +Modification moyenne (écart type) 1.3 (9.4) 4.7 (11.8) 1.8 (8.0) 3.2 (11.2)
• +Valeur de p* 0.0002
• +Amélioration 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• +Aucune modification 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• +Dégradation 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%)
• +Valeur de p* 0.0015
• +Santé physique
• +Modification moyenne (écart type) 0.9 (5.7) 5.8 (8.5) 1.96 (6.3) 6.1 (8.2)
• +Valeur de p* <0.0001
• +Amélioration 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%)
• +Aucune modification 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%)
• +Dégradation 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%)
• +Valeur de p* <0.0001
• +
• +* Les données de l'étude 2 (WA17043) n'ont été soumises à aucun test
• +Catégorie «modification de la santé mentale»: modification >6.33 = amélioration;
• +-6.33< = modification <6.33 = aucune modification; modification <-6.33 = dégradation
• +Catégorie «modification de la santé physique»: modification >5.42 = amélioration;
• +-5.42< = modification <5.42 = aucune modification; modification <-5.42 = dégradation
• +Tableau 11: Réponse HAQ et FACIT-F à la 24e semaine dans l'étude 1 (WA17042)
• +Réponse à la 24e semaine: modification par rapport à la valeur initiale Placebo + MTX1 n= 201 Valeur moyenne (écart type) Rituximab + MTX1 n= 298 Valeur moyenne (écart type) Valeur de p
• +HAQ2 FACIT-F3 -0.1 (0.5) -0.5 (9.8) -0.4 (0.6) -9.1 (11.3) <0.0001 <0.0001
• -1 Methotrexat
• +1 Méthotrexate
• -Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0.25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.
• -Laborwerte
• -Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
• -In einer der Studien waren 15 von 308 (4.8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3.8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
• -Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).
• -Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.
• -Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
• -Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen
• -In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n= 306), und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n= 45).
• -Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2x 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4.25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
• -Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).
• -Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei erwachsenen Patienten
• -Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
• -Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivit��ts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 12). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab -Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
• -Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.
• -Tabelle 12: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)
• - Rituximab (N= 99) Cyclophosphamid (N= 98) Behandlungsunterschied (Rituximab – Cyclophosphamid)
• -Rate 63.6% 53.1% 10.6%
• -95.1% CI (54.1%, 73.2%) (43.1%, 63.0%) (−3.2%, 24.3%)
• -
• -In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab -Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE- Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab -Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.
• -Schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA und MPA) bei pädiatrischen Patienten
• -Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80%]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76%) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72%) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• -Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4.5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von Rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0.2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von Rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivit��t (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• -Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• -Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis <18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• -Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• -In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96%) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0.2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• -Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7.5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• -Anschlussbehandlung
• -Die Anschlussbehandlung wurde in der Studie nicht spezifisch definiert, sondern erfolgte nach klinischem Ermessen und nach dem Ermessen des Prüfers und ist entsprechend heterogen.
• -Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• -Studienvisite Anzahl an Patienten mit Ansprechen in PVAS- Remission* (Ansprechrate [%]) n= 25 95% KIα
• -Monat 1 0 0.0%, 13.7%
• -Monat 2 1 (4.0%) 0.1%, 20.4%
• -Monat 4 5 (20.0%) 6.8%, 40.7%
• -Monat 6 13 (52.0%) 31.3%, 72.2%
• -Monat 12 18 (72.0%) 50.6%, 87.9%
• -Monat 18 18 (72.0%) 50.6%, 87.9%
• -* PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der Glukokortikoide auf 0.2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) zum Zeitpunkt der Bewertung. α die Wirksamkeitsergebnisse sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein formaler statistischer Test durchgeführt. Die Behandlung mit Rituximab (375 mg/m2x 4 Infusionen) bis zu Monat 6 war für alle Patienten gleich. Die Anschlussbehandlung nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.
• -
• -Pemphigus vulgaris bei Erwachsenen
• -PV-Studie 1 (Studie ML22196)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• -Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13%) Patienten der Rituximab-Gruppe und bei 3 (8%) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87%) Patienten der Rituximab-Gruppe und bei 33 (92%) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• -Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit Rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der Rituximab-Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0.5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg Rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg Rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1.5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der Rituximab-Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg Rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• -Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• -Ergebnisse der PV-Studie 1
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von Rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• -Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• - Rituximab + Prednison n= 38 Prednison n= 36 p-Werta 95% KIb
• -Anzahl an Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 34 (89.5%) 10 (27.8%) <0.0001 61.7% (38.4;76.5)
• -ap-Wert resultiert aus dem Fisher Test mit mittlerer p-Korrektur
• -b95% Konfidenzintervall ist korrigiertes Newcombe-Intervall
• -
• -PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• -In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1.0 – 1.5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• -135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit Rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• -Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• -Ergebnisse der PV-Studie 2
• -Die Studie zeigte die Überlegenheit von Rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74%) und 26% der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• -Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• - Rituximab (n= 62) MMF (n= 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 25 (40.3%) 6 (9.5%) 30.80% (14.70%; 45.15%) <0.0001
• -Neu diagnostizierte Patienten 19 (39.6%) 4 (9.1%)
• -Patienten mit vorbestehender Erkrankung 6 (42.9%) 2 (10.5%)
• -MMF = Mycophenolatmofetil. KI = Konfidenzintervall. Neu diagnostizierte Patienten = Dauer der Erkrankung <6 Monaten oder keine vorherige Behandlung des PV. Patienten mit vorbestehender Erkankung: Dauer der Erkrankung ≥6 Monate und vorherige Behandlung des PV. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird für den p-Wert verwendet.
• +Après 24 semaines, le nombre de patients présentant une amélioration cliniquement significative de l'indice HAQ-DI (définie comme une diminution de la valeur totale >0.25 pour un patient donné) était plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous méthotrexate seul, et ce dans les trois études.
• +Valeurs biologiques
• +Dans le cadre d'études cliniques, la recherche d'anticorps HACA s'est avérée positive chez 10% environ des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L'apparition de HACA chez ces patients n'a été associée ni à une dégradation clinique ni à une augmentation du risque de réactions à des perfusions ultérieures. L'apparition de HACA pourrait s'accompagner de RLP plus fortes ou de réactions allergiques après la deuxième perfusion des cycles suivants. On n'a que rarement observé d'absence de déplétion en cellules B après d'autres cycles de traitement.
• +Dans l'une des études, la recherche d'anticorps antinucléaires (ANA) s'est avérée négative au 1er jour et positive à la 16e et/ou 24e semaine chez 15 patients sur 308 (4.8%) traités par le rituximab et 8 patients sur 209 (3.8%) traités par le méthotrexate seul. Le profil d'effets indésirables chez ces patients n'a fourni aucun indice relatif au développement d'une nouvelle maladie auto-immune.
• +Dans les trois études, une nette baisse du taux de facteurs rhumatoïdes a été observée chez des patients FR-positifs après traitement par le rituximab (plage de valeurs: 45-64%).
• +Après traitement par le rituximab, le taux plasmatique global d'immunoglobulines, le taux global de lymphocytes et le taux de leucocytes sont généralement restés dans la plage de valeurs normales, à l'exception d'une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premières semaines suivant le traitement. Le taux d'anticorps IgG spécifiques contre les oreillons, la rubéole, la varicelle, l'anatoxine tétanique, la grippe et Streptococcus pneumoniae sont restés stables pendant 24 semaines après traitement par le rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
• +L'effet du rituximab sur divers biomarqueurs a été étudié chez des patients inclus dans l'étude 3 (WA16291). Cette étude partielle a évalué l'influence d'un cycle unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques, parmi lesquels des marqueurs inflammatoires (interleukine 6, protéine C- réactive, protéine amyloïde A sérique et isotypes A8 et A9 de la protéine S100), des autoanticorps (FR et anticorps anti-peptide citrulliné cyclique) et des marqueurs de la production d'immunoglobuline et du remodelage osseux [ostéocalcine et propeptide N-terminal du collagène de type 1 (P1NP)]. Le traitement par le rituximab – tant la monothérapie que le traitement associé avec le méthotrexate ou le cyclophosphamide – a entraîné, par rapport au méthotrexate seul, une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premières semaines de suivi. La concentration des marqueurs du remodelage osseux (ostéocalcine et P1NP) a significativement augmenté dans les groupes sous rituximab par comparaison avec les patients ayant reçu uniquement le méthotrexate.
• +Étude avec une durée de perfusion raccourcie, de 2 heures, lors de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, à un bras, 351 patients atteints de PR active modérée à sévère qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale et avaient été traités par le méthotrexate, ont reçu 2 cycles d'un traitement par le rituximab. Des patients naïfs de rituximab (n=306) et des patients ayant déjà reçu un traitement par le rituximab (n=45) étaient éligibles pour cette étude.
• +Les patients ont reçu 2 cycles de rituximab comportant chacun 2x 1'000 mg + méthotrexate, le premier cycle a été administré aux jours 1 et 15 et le second cycle six mois plus tard, aux jours 168 et 182. La première perfusion du premier cycle (perfusion le jour 1) a été administrée durant 4.25 heures (255 minutes). La deuxième perfusion du premier cycle (perfusion le jour 15) ainsi que les deux perfusions du deuxième cycle (perfusions les jours 168 et 182) ont été administrées sur une période de 2 heures. Les patients ayant développé une RLP grave lors d'une perfusion ont été exclus de l'étude.
• +L'objection principal de l'étude était d'évaluer la sécurité lors de l'administration de la deuxième perfusion (perfusion le jour 15) sur une période de 2 heures (120 minutes).
• +L'incidence, le type et le degré de sévérité des RLP ont correspondu à ceux déjà observés par le passé lors d'infusions de plus longue durée. Aucune RLP grave n'a été observée. Il n'existe aucune comparaison directe avec la perfusion de 3 heures et 15 minutes. Sur les 337 patients qui ont reçu la perfusion le jour 15 de l'étude, 10 patients n'ayant pas présenté de réaction lors de la première perfusion ont néanmoins présenté des RLP (érythème, frissons, nausées, céphalées, paresthésie) de grade 1 ou 2 lors de la perfusion le jour 15. Un de ces patients a interrompu l'étude en raison de la RLP (urticaire de grade 2).
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients adultes
• +En tout, 197 patients atteints de vascularite associée aux ANCA (AAV) sévère active ont été inclus dans une étude multicentrique contrôlée contre principe actif randomisée en double aveugle de non infériorité et traités. Chez ces patients âgés de 15 ans ou plus, le diagnostic était soit celui d'une granulomatose avec polyangéite, aussi appelée granulomatose de Wegener, sévère active (75% des patients), soit celui d'une polyangéite microscopique (24% des patients) d'après les critères de la conférence de consensus de Chapel-Hill (chez 1% des patients le type de vascularite associée aux ANCA n'était pas connu).
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont été traités soit par du cyclophosphamide oral (2 mg/kg de poids corporel/jour) tous les jours pendant 3 à 6 mois puis par de l'azathioprine, soit par du rituximab (375 mg/m2) une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients des deux bras de l'étude ont reçu une thérapie pulsée par 1'000 mg de méthylprednisolone (ou un autre glucocorticoïde à une posologie équivalente) chaque jour pendant 1 à 3 jours puis de la prednisone orale (1 mg/kg de poids corporel/jour, au maximum 80 mg/jour). Après diminution progressive de la dose, la prednisone devait être arrêtée au cours des 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• +Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une rémission complète après 6 mois, définie comme un score de Birmingham d'activit�� de la vascularite pour la granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 avec corticothérapie arrêtée. La limite prédéfinie de la non-infériorité de la différence entre traitements était de 20%. L'étude a mis en évidence une efficacité au moins équivalente (non-infériorité) de rituximab par rapport au cyclophosphamide en ce qui concerne la rémission complète après 6 mois (voir ci-dessous, tableau 12). Sur la base de données de contrôles historiques, le taux de rémission complète dans le bras rituximab était significativement plus élevé que le taux de rémission complète estimé chez les patients avec vascularite associée aux ANCA sévère n'ayant pas été traités ou ayant uniquement été traités par des glucocorticoïdes.
• +Le traitement s'est avéré efficace, et ce aussi bien chez les patients avec vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée que chez les patients avec maladie récidivante.
• +Tableau 12: Proportion de patients parvenus à une rémission complète après 6 mois (population en intention-to-treat)
• + Rituximab (N= 99) Cyclophosphamide (N= 98) Différence entre les traitements (rituximab – cyclophosphamide)
• +Taux 63.6% 53.1% 10.6%
• +IC 95.1% (54.1%, 73.2%) (43.1%, 63.0%) (−3.2%, 24.3%)
• +
• +Dans l'étude RAVE, les patients du groupe rituximab n'avaient pas bénéficié d'un traitement d'entretien, alors que les patients du groupe cyclophosphamide avaient reçu un traitement d'entretien par de l'azathioprine après induction de la rémission. La persistance de l'efficacité au cours de l'étude RAVE a été évaluée après 12 et 18 mois; les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la rémission complète après 12 et 18 mois. Dans le groupe rituximab, 44% des patients étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 38% après 6, 12 et 18 mois. Parmi les patients traités par cyclophosphamide (suivi par de l'azathioprine), 38% étaient en rémission complète après 6 et 12 mois et 31% après 6, 12 et 18 mois.
• +Vascularite associée aux ANCA sévère active (GPA et PAM) chez les patients pédiatriques
• +L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, non contrôlée portant sur 25 patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM sévère active. L'âge médian des patients de cette étude était de 14 ans (fourchette: 6 – 17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80%]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76%) étaient atteints de GPA et 6 (24%) de MPA au début du traitement. À l'inclusion, 18 patients (72%) étaient nouvellement diagnostiqués (13 GPA et 5 MPA) et 7 patients présentaient une maladie récidivante (6 GPA et 1 MPA).
• +La conception de l'étude reposait sur une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois au total (4.5 ans). Avant la première perfusion i.v. de rituximab, les patients ont reçu au moins 3 doses de méthylprednisolone par voie i.v. (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour). En cas d'indication clinique, des doses quotidiennes supplémentaires (jusqu'à trois) de méthylprednisolone par voie i.v. ont pu être administrées. Le schéma d'induction de la rémission se composait de quatre perfusions i.v. de rituximab, une fois par semaine, à une dose de 375 mg/m2 de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 de l'étude en association avec de la prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max. 60 mg/jour), progressivement diminuée à 0.2 mg/kg/jour (max. 10 mg/jour) jusqu'au mois 6. Après la phase d'induction de la rémission, les patients pouvaient, dès le mois 6 et à la discrétion de l'investigateur, recevoir des perfusions ultérieures de rituximab afin d'atteindre une rémission selon le score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activit�� de la maladie (y compris progression de la maladie ou poussées) ou d'atteindre une première rémission.
• +Chez les 25 patients, toutes les perfusions i.v. de la phase d'induction de la rémission de 6 mois ont été administrées. Au total, 24 patients sur 25 ont été suivis pendant au moins 18 mois.
• +Cette étude visait à évaluer la sécurité, les paramètres PK et l'efficacité du rituximab chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM (âgés de ≥2 à <18 ans). L'analyse d'efficacité était exploratoire et a été évaluée à l'aide du score Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) (tableau 13).
• +Dose cumulative de glucocorticoïdes (voie i.v. et orale) jusqu'au mois 6:
• +Dans l'étude WA25615, 24 patients sur 25 (96%) ont atteint une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes par voie orale à 0.2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au mois 6, conformément au schéma de diminution défini dans le protocole.
• +Une diminution de l'utilisation médiane totale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la semaine 1 (médiane = dose de 45 mg d'un équivalent de prednisone [IQR: 35 – 60]) au mois 6 (médiane = 7.5 mg [IQR: 4 – 10]), puis s'est maintenue jusqu'au mois 12 (médiane = 5 mg [IQR: 2 – 10]) et au mois 18 (médiane = 5 mg [IQR: 1 – 5]).
• +Traitement de suivi
• +Le traitement de suivi n'a pas été spécifiquement défini dans l'étude, mais était basé sur l'évaluation clinique et le jugement de l'investigateur et est donc hétérogène.
• +Tableau 13: Étude WA25615 (PePRS) – rémission selon le score PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18
• +Visite de l'étude Nombre de patients répondeurs, en rémission selon le score PVAS* (taux de réponse [%]) n = 25 IC à 95%α
• +Mois 1 0 0.0%, 13.7%
• +Mois 2 1 (4.0%) 0.1%, 20.4%
• +Mois 4 5 (20.0%) 6.8%, 40.7%
• +Mois 6 13 (52.0%) 31.3%, 72.2%
• +Mois 12 18 (72.0%) 50.6%, 87.9%
• +Mois 18 18 (72.0%) 50.6%, 87.9%
• +* Score PVAS de 0 et diminution progressive des glucocorticoïdes à 0.2 mg/kg/jour (maximum 10 mg/jour) au moment de l'évaluation. α les résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été effectué pour ces critères d'évaluation. Le traitement par le rituximab (375 mg/m2 x 4 perfusions) était identique pour tous les patients jusqu'au mois 6. Le traitement de suivi après le mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.
• +
• +Pemphigus vulgaris chez les adultes
• +Étude 1 sur le PV (étude ML22196)
• +L'efficacité et la sécurité du rituximab en association avec un traitement de courte durée et à faible dose par des glucocorticoïdes (prednisone) ont été évaluées chez des patients atteints de pemphigus modéré à sévère nouvellement diagnostiqué (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans cette étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en ouvert.
• +Les patients avaient entre 19 et 79 ans et n'avaient jamais été traités pour le pemphigus. Dans la population atteinte de PV, 5 (13%) patients du groupe rituximab et 3 (8%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie modérée. En outre, 33 (87%) patients du groupe rituximab et 33 (92%) patients du groupe recevant la posologie standard de prednisone présentaient une maladie sévère (selon les critères de Harman).
• +Les patients ont été stratifiés en fonction de la gravité de leur maladie à l'inclusion (modérée ou sévère) et randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par le rituximab, par prednisone à faible dose ou par la posologie standard de prednisone. Les patients randomisés dans le groupe rituximab ont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1'000 mg de rituximab le jour 1 de l'étude, en association avec 0.5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 3 mois en cas de maladie modérée, ou en association avec 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale diminué progressivement sur 6 mois en cas de maladie sévère. La deuxième perfusion intraveineuse de 1'000 mg de rituximab a eu lieu le jour 15 de l'étude. Des perfusions d'entretien de 500 mg de rituximab ont été administrées aux mois 12 et 18. Les patients randomisés dans le groupe recevant la posologie standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 12 mois, en cas de maladie modérée, ou de 1.5 mg/kg/jour de prednisone par voie orale, diminuée progressivement sur 18 mois, en cas de maladie sévère. Les patients du groupe rituximab qui ont souffert d'une récidive ont pu recevoir une perfusion supplémentaire de 1'000 mg de rituximab en association avec une nouvelle dose ou une dose plus élevée de prednisone. Les perfusions d'entretien et les perfusions en cas de récidive ont été administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
• +L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de lésions nouvelles et/ou existantes) au mois 24 sans utilisation d'un traitement par prednisone pendant une durée d'au moins deux mois (CRoff pendant ≥2 mois).
• +Résultats de l'étude 1 sur le PV
• +L'étude a montré une supériorité statistiquement significative de rituximab et de la prednisone à faible dose par rapport à une posologie standard de prednisone pour atteindre une CRoff ≥2 mois au mois 24 chez des patients atteints de PV (voir tableau 14).
• +Tableau 14: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète sans traitement par corticostéroïdes pendant deux mois ou plus au mois 24 (population en intention de traiter - PV)
• + Rituximab + Prednisone n= 38 Prednisone n= 36 Valeur de pa IC à 95%b
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 34 (89.5%) 10 (27.8%) < 0.0001 61.7% (38.4; 76.5)
• +aLa valeur de p résulte du test de Fisher avec correction moyenne de p b L'intervalle de confiance à 95% est un intervalle de Newcombe corrigé
• +
• +Étude 2 sur le PV (étude WA29330)
• +Dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, à double placebo, à comparateur actif, l'efficacité et la sécurité du rituximab ont été comparées à celles du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients atteints de PV modéré à sévère, recevant 60 – 120 mg/jour de prednisone par voie orale ou équivalent (1.0 – 1.5 mg/kg/jour) à l'inclusion dans l'étude. Les patients disposaient d'un diagnostic confirmé de PV au cours des 24 mois précédents et d'une preuve de maladie modérée à sévère (définie par un score global d'activité PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index] ≥15).
• +135 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par le rituximab 1'000 mg le jour 1, le jour 15, la semaine 24 et la semaine 26 ou par MMF oral 2 g/jour pendant 52 semaines, en association avec 60 ou 80 mg de prednisone orale, en vue de diminuer progressivement la dose à 0 mg/jour de prednisone d'ici la semaine 24.
• +L'objectif d'efficacité principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité du rituximab vs MMF en termes d'obtention d'une rémission complète durable à la semaine 52. Celle-ci était définie comme la guérison des lésions sans apparition de nouvelles lésions actives (score d'activité PDAI de 0) sans utilisation de corticostéroïdes, et le maintien de cette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives pendant la période de traitement de 52 semaines.
• +Résultats de l'étude 2 sur le PV
• +L'étude a montré la supériorité du rituximab vs MMF en association avec une diminution progressive de l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale, pour atteindre une rémission complète chez les patients PV sans utilisation de corticostéroïdes pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (tableau 15). La majorité des patients de la population mITT étaient nouvellement diagnostiqués (74%) et 26% des patients avaient une maladie préexistante et avaient reçu un traitement préalable correspondant (durée de la maladie ≥6 mois).
• +Tableau 15: Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète durable sans corticothérapie pendant ≥16 semaines à la semaine 52 (population en intention de traiter modifiée)
• + Rituximab (n=62) MMF (n=63) Différence (IC à 95%) Valeur de p
• +Nombre de patients répondeurs (taux de réponse [%]) 25 (40.3%) 6 (9.5%) 30.80% (14.70%; 45.15%) <0.0001
• +Patients nouvellement diagnostiqués 19 (39.6%) 4 (9.1%)
• +Patients avec maladie préexistante 6 (42.9%) 2 (10.5%)
• +MMF = mycophénolate mofétil. IC = intervalle de confiance. Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie <6 mois ou absence de traitement préalable du PV. Patients avec maladie préexistante = durée de la maladie ≥6 mois et traitement préalable du PV. Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Rituximab wird intravenös verabreicht.
• +Le rituximab est administré par voie intraveineuse.
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77.5 bis 996.6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81.8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4.6 l (Bereich 1.7 bis 7.51 l).
• -Metabolismus
• -Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut.
• -Elimination
• -Die geschätzte mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20.8 bis 24 Tage (zwischen 6.1 und 52 Tage). Die Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die PK-Charakteristika von Rituximab bei pädiatrischen Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
• -Leber-/Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
• -Präklinische Daten
• -Die Kombination von Rituximab und Methotrexat wurde pr��klinisch nicht untersucht.
• -Genotoxizität/Kanzerogenität
• -Genotoxizität und Kanzerogenität von Rituximab wurden nicht untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht. Rituximab wurde in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen.
• -Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab auf die Fertilit��t wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Zwischen Ruxience und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet.
• -Ruxience darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die zubereitete Infusionslösung von Ruxience in 0.9% Natriumchlorid-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 35 Tagen bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤30 °C.
• -Die zubereitete Infusionslösung von Ruxience in 5% D-Glucose-Lösung ist physikalisch und chemisch stabil während 24 Stunden bei 2-8 °C plus weitere 24 Stunden bei ≤30 °C.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Ruxience ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbräunlich-gelbe Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
• -Für die Zubereitung von Ruxience sind sterile Nadeln und Spritzen zu verwenden. Die erforderliche Menge von Ruxience ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0.9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden.
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de 375 mg/m2 était de 486 µg/ml (de 77.5 à 996.6 µg/ml). Après deux administrations de rituximab par voie intraveineuse à deux semaines d'intervalle, à raison de 500 ou 1'000 mg par administration, les valeurs suivantes ont été mesurées: concentration maximale moyenne (Cmax): respectivement 183 µg/ml (plage de valeurs: 81.8-279 µg/ml) et 370 µg/ml (212-637 µg/ml).
• +Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était d'env. 4.6 l (intervalle de 1.7 à 7.51 l).
• +Métabolisme
• +Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie.
• +Élimination
• +Comme toutes les protéines, le rituximab est dégradé dans le foie. La demi-vie d'élimination terminale moyenne estimée du rituximab est de 20.8 à 24 jours (entre 6.1 et 52 jours). La masse tumorale influe sur la clairance spécifique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique et l'état général selon l'OMS n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
• +Patients pédiatriques
• +Les caractéristiques PK du rituximab chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées chez les patients adultes.
• +Troubles de la fonction hépatique/rénale
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Données précliniques
• +L'association du rituximab avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études pr��cliniques.
• +Génotoxicité/Carcinogénicité
• +La génotoxicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des macaques de Java femelles. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée dans les organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction sur l'immunisation. Le rituximab a été détecté dans le lait de guenons allaitantes.
• +Aucune étude spécifique n'a été menée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilit��. Lors d'études générales de toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet nocif sur les organes reproducteurs des animaux mâles ou femelles n'a été observé.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune incompatibilité n'a été observée entre Ruxience et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou polyéthylène.
• +Ruxience ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +D'éventuelles répercussions sur la vaccination ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution de Ruxience pour perfusion préparée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% est physiquement et chimiquement stable pendant 35 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à une température ≤30 °C.
• +La solution de Ruxience pour perfusion préparée dans une solution de D-glucose à 5% est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, et pendant 24 heures supplémentaires à ≤30 °C.
• +La solution de perfusion prête à l'emploi devrait être utilisée, pour des raisons microbiologiques, immédiatement après dilution. Si cela s'avère impossible, le délai avant utilisation et les conditions de conservation depuis le moment de la dilution jusqu'à l'administration sont placés sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas être supérieurs à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, hormis si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ruxience est un liquide clair à légèrement opalescent, incolore à jaune brunâtre clair, présenté en flacons stériles exempts de pyrogènes, d'agents conservateurs et à usage unique.
• +Utiliser des seringues et des aiguilles stériles pour la préparation de Ruxience. La quantité nécessaire de Ruxience doit être prélevée dans des conditions d'asepsie et diluée à une concentration calculée de 1 à 4 mg/ml dans une poche pour perfusion contenant un soluté aqueux de chlorure de sodium à 0.9% ou un soluté glucosé aqueux à 5%, stérile et exempt de pyrogènes. Pour la préparation du mélange, retourner la poche avec précaution afin d'éviter la formation de mousse. Étant donné que le médicament ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bactériostatiques, il faut travailler dans des conditions stériles. Les substances médicamenteuses à usage parentéral doivent être visuellement contrôlées en vue de déceler la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• +A l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]
• -Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
• +Flacon contenant 50 ml de solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml): 1 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023.