• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Quizartinibum (ut Quizartinibi dihydrochloridum)
• -Hilfsstoffe
• -VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten
• -Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171).
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten
• -Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Quizartinibum (ut quizartinibi dihydrochloridum)
• +Excipients
• +VANFLYTA 17.7 mg comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
• +Pelliculage: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171).
• +VANFLYTA 26.5 mg comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé: Hydroxypropylbetadexum, cellulosum microcristallinum (E460), magnesii stearas.
• +Pelliculage: Hypromellosum (E464), talcum (E553b), triacetinum (E1518), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -VANFLYTA ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit VANFLYTA als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist.
• -VANFLYTA ist nicht indiziert für eine Erhaltungstherapie nach einer allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
• -Vor dem Therapiebeginn mit VANFLYTA muss bei den Patienten das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML mithilfe eines für den beabsichtigten Zweck vorgesehenen In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung bestätigt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML durch einen alternativen validierten Test bestätigt werden.
• -Vor Behandlungsbeginn sollten EKG durchgeführt und Elektrolytanomalien korrigiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung
• -Eine Behandlng besteht aus bis zu 2 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer Induktionstherapie aus Cytarabin und Anthracyclin, bis zu 4 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer hochdosierten Cytarabin-Konsolidierungstherapie und bis zu 36 Zyklen VANFLYTA als Erhaltungstherapie oder bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35.4 mg (2 x 17.7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden. Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery) erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35.4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten.
• -Die Erhaltungstherapie mit VANFLYTA sollte im Anschluss an die Konsolidierungschemotherapie eingeleitet werden, sobald sich das Blutbild erholt hat und eine absolute Neutrophilenzahl von > 500/mm³ und eine Thrombozytenzahl von > 50'000/mm³ aufweist. Die Mono-Erhaltungstherapie mit VANFLYTA wird entsprechend den Dosierungsangaben in Tabelle 1 bis 3 und in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verabreicht. Die Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.
• -Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema
• -Einleitung der VANFLYTA-Therapie Induktiona Konsolidierungb Erhaltung
• -Beginn an Tag 8 (Für Dosierungs-schemata 7 + 3)c Beginn an Tag 6 Erster Tag der Erhaltungstherapie
• -Dosis 35.4 mg einmal täglich 35.4 mg einmal täglich ·Anfangsdosis 26.5 mg einmal täglich zwei Wochen lang, wenn QTcF ≤450 ms ist. ·Nach zwei Wochen, wenn QTcF ≤450 ms ist, ist die Dosis auf 53 mg einmal täglich zu erhöhen. ·Die Dosis 26.5 mg einmal täglich ist beizubehalten, wenn während der Induktions- oder Konsolidierungstherapie ein QTcF-Intervall über 500 ms festgestellt wurde.
• -Dauer (28-tägiger Zyklus) Zwei Wochen in jedem Zyklus (Tag 8 bis 21) Zwei Wochen in jedem Zyklus (Tag 6 bis 19) Einmal täglich ohne Pause zwischen den Zyklen für bis zu 36 Zyklen.
• -aDie Patienten können bis zu 2 Zyklen der Induktionstherapie erhalten. b Die Patienten können bis zu 4 Zyklen der Konsolidierungstherapie erhalten. c Beim Schema 5 + 2 als zweitem Induktionszyklus wird an Tag 6 mit VANFLYTA begonnen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +VANFLYTA est indiqué en association avec une chimiothérapie d'induction standard à base de cytarabine et d'anthracycline et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivie d'un traitement d'entretien avec VANFLYTA en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3-ITD.
• +VANFLYTA n'est pas indiqué en traitement d'entretien après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +Avant le début du traitement par VANFLYTA chez les patients atteints de LAM, la présence de la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l'aide d'un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) avec marquage CE destiné à l'usage prévu. Si aucun dispositif de DIV avec marquage CE n'est disponible, la positivité pour la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l'aide d'un autre test validé.
• +Avant le début du traitement, des ECG doivent être réalisés et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie
• +Un traitement comprend au maximum 2 cycles de VANFLYTA en association avec un traitement d'induction à base de cytarabine et d'anthracycline, au maximum 4 cycles de VANFLYTA en association avec un traitement de consolidation à haute dose de cytarabine et au maximum 36 cycles de VANFLYTA en traitement d'entretien ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. VANFLYTA doit être administré en association avec une chimiothérapie standard à une dose de 35.4 mg (2 × 17.7 mg) une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle du traitement d'induction. Chez les patients qui obtiennent une rémission complète (RC) ou une RC avec récupération hématologique incomplète (RCi), VANFLYTA doit être administré à une dose de 35.4 mg une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle de la chimiothérapie de consolidation.
• +Le traitement d'entretien par VANFLYTA doit être instauré après la chimiothérapie de consolidation, dès que la formule sanguine s'est rétablie et que le nombre absolu de neutrophiles est > 500/mm³ et le nombre de plaquettes est > 50 000/mm³. Le traitement d'entretien en monothérapie par VANFLYTA est administré conformément aux posologies indiquées dans les tableaux 1 à 3 et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Le traitement d'entretien en monothérapie peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles.
• +Pour des informations supplémentaires sur la posologie, voir les tableaux 1 à 3.
• +Tableau 1: Schéma posologique
• +Instauration du traitement par VANFLYTA Inductiona Consolidationb Entretien
• +À partir du jour 8 (pour le schéma posologique 7 + 3)c À partir du jour 6 Premier jour du traitement d'entretien
• +Dose 35.4 mg une fois par jour 35.4 mg une fois par jour ·Dose initiale de 26.5 mg une fois par jour pendant deux semaines si l'intervalle QTcF est ≤450 ms. ·Après deux semaines, si l'intervalle QTcF est ≤450 ms, la dose doit être augmentée à 53 mg une fois par jour. ·La dose de 26.5 mg une fois par jour doit être maintenue si un intervalle QTcF supérieur à 500 ms est observé pendant le traitement d'induction ou de consolidation.
• +Durée (cycle de 28 jours) Deux semaines lors de chaque cycle (jour 8 à 21) Deux semaines lors de chaque cycle (jour 6 à 19) Une fois par jour sans pause entre les cycles pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles.
• +aLes patients peuvent recevoir jusqu'à 2 cycles de traitement d'induction. b Les patients peuvent recevoir jusqu'à 4 cycles de traitement de consolidation. c Pour le schéma 5 + 2 en second cycle de traitement d'induction, le traitement par VANFLYTA doit être débuté le jour 6.
• -Hämatopoetische Stammzelltransplantation
• -Bei Patienten, die anschliessend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen.
• -Dosisanpassungen
• -Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall ≤450 ms ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 2: Empfehlung einer Dosisreduktion bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Empfohlene Massnahme
• -QTcF 450-480 ms (Grad 1) ·Weiterbehandlung mit der VANFLYTA-Dosis.
• -QTcF 481-500 ms (Grad 2) ·Reduktion der VANFLYTA-Dosis (siehe Tabelle 3) ohne Unterbrechung. ·Weiterbehandlung mit VANFLYTA in der vorherigen Dosis im nächsten Zyklus, wenn das QTcF auf < 450 ms zurückgegangen ist. Engmaschige Ãœberwachung des Patienten auf eine QT-Verlängerung im ersten Zyklus mit der erhöhten Dosis.
• -QTcF ≥501 ms (Grad 3) ·Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung. ·Wiederaufnahme der VANFLYTA-Behandlung mit einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) nach Rückkehr des QTcF auf < 450 ms. ·Die Dosis darf während der Erhaltungstherapie nicht auf 53 mg einmal täglich erhöht werden, wenn während der Induktion und/oder Konsolidierung ein QTcF > 500 ms festgestellt wurde. Die einmal tägliche Dosis von 26.5 mg ist beizubehalten.
• -Wiederkehrendes QTcF ≥501 ms (Grad 3) ·VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen, wenn trotz angemessener Dosisreduktion und Korrektur/Ausschaltung anderer Risikofaktoren (z.B. Serumelektrolytanomalien, das QT-Intervall verlängernde Begleitmedikamente) erneut ein QTcF > 500 ms auftritt.
• -Torsade de Pointes; polymorphe ventrikuläre Tachykardie; Anzeichen/Symptome von lebensbedrohlichen Arrhythmien (Grad 4) ·VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen.
• -Nicht hämatologische Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 ·Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis bei Besserung der Nebenwirkung zu ≤ Grad 1. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) bei Besserung der Nebenwirkung zu < Grad 3. ·Endgültiges Absetzen der Behandlung bei Fortbestehen einer Nebenwirkung von Grad 3 oder 4 über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen.
• -Fortbestehen einer Neutropenie oder Thrombozytopenie von Grad 4 ohne aktive Knochenmarkerkrankung. ·Dosisreduktion (siehe Tabelle 3).
• -Die Grade sind gemäss der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI CTCAE v4.03) angegeben.
• +Greffe de cellules souches hématopoïétiques
• +Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de CSH), le traitement par VANFLYTA doit être arrêté 7 jours avant le début d'un protocole de conditionnement.
• +Ajustements de la posologie
• +Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que si l'intervalle QTcF est ≤450 ms (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les ajustements posologiques du fait d'effets indésirables, voir le Tableau 2. Pour les ajustements posologiques du fait d'effets indésirables et/ou de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, voir le Tableau 3.
• +Tableau 2: Recommandation de réduction de la dose en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirable Action recommandée
• +Intervalle QTcF de 450 à 480 ms (grade 1) ·Maintenir la dose de VANFLYTA.
• +Intervalle QTcF de 481 à 500 ms (grade 2) ·Réduire la dose de VANFLYTA (voir le Tableau 3) sans interrompre le traitement. ·Lors du cycle suivant, poursuivre le traitement par VANFLYTA à la dose précédente si l'intervalle QTcF a diminué à moins de 450 ms. Pendant le premier cycle à la dose augmentée, surveiller étroitement le patient pour détecter un allongement de l'intervalle QT.
• +Intervalle QTcF ≥501 ms (grade 3) ·Interrompre le traitement par VANFLYTA. ·Reprendre le traitement par VANFLYTA à une dose réduite (voir le Tableau 3) après retour de l'intervalle QTcF à < 450 ms. ·Ne pas augmenter la dose à 53 mg une fois par jour pendant le traitement d'entretien si un intervalle QTcF > 500 ms a été observé pendant la phase d'induction et/ou de consolidation. Maintenir la dose de 26.5 mg une fois par jour.
• +Intervalle QTcF ≥501 ms récurrent (grade 3) ·Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA en cas de récurrence d'une valeur de l'intervalle QTcF > 500 ms malgré une réduction de la dose appropriée et la correction ou la suppression d'autres facteurs de risque (par exemple, anomalies de l'ionogramme, traitement concomitant par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT).
• +Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmies engageant le pronostic vital (grade 4) ·Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA.
• +Effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4 ·Interrompre le traitement par VANFLYTA. ·Reprendre le traitement à la dose précédente si l'effet indésirable a régressé à un grade ≤1. ·Reprendre le traitement à une dose réduite (voir le Tableau 3) si l'effet indésirable a régressé à un grade < 3. ·Arrêter définitivement le traitement si l'effet indésirable de grade 3 ou 4 persiste au-delà de 28 jours.
• +Neutropénie ou thrombopénie de grade 4 persistante sans atteinte médullaire active. ·Réduire la dose (voir le Tableau 3).
• +Les grades sont évalués selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).
• -Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
• -Tabelle 3: Empfehlung einer Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
• -Behandlungsphase Volle Dosis Dosisreduktionen
• -Nebenwirkung Gleichzeitig angewendete starke CYP3A-Inhibitoren Nebenwirkung und gleichzeitig angewendete starke CYP3A-Inhibitoren
• -Induktion oder Konsolidierung 35.4 mg 26.5 mg 17.7 mg Unterbrechung
• -Erhaltung (erste zwei Wochen) 26.5 mg Unterbrechung 17.7 mg Unterbrechung
• -Erhaltung (nach zwei Wochen) 53 mg 35.4 mg 26.5 mg 17.7 mg
• +Ajustements posologiques du fait d'effets indésirables et/ou de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Tableau 3: Recommandation de réduction de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Phase de traitement Pleine dose Réductions de dose
• +Effet indésirable Administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A Effet indésirable et administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Induction ou consolidation 35.4 mg 26.5 mg 17.7 mg Interrompre le traitement
• +Entretien (deux premières semaines) 26.5 mg Interrompre le traitement 17.7 mg Interrompre le traitement
• +Entretien (après deux semaines) 53 mg 35.4 mg 26.5 mg 17.7 mg
• -Versäumte Dosis oder Erbrechen
• -Wenn die Einnahme einer Dosis von VANFLYTA versäumt wurde oder nicht zur üblichen Zeit erfolgt ist, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am Folgetag das übliche Einnahmeschema fortsetzen. Der Patient darf nicht zwei Dosen am gleichen Tag einnehmen.
• -Falls es nach der Einnahme von VANFLYTA zu Erbrechen kommt, darf der Patient an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen, sondern sollte die nächste Dosis am Folgetag zur üblichen Zeit einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen wurden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.
• -Kinder und Jugendliche
• -VANFLYTA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -VANFLYTA ist zum Einnehmen bestimmt.
• -Die Filmtabletten sind täglich zu etwa der gleichen Tageszeit mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken, ohne sie zu zerteilen, zu zerdrücken oder aufzulösen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·Angeborenes Long-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Schwere Hypokaliämie, schwere Hypomagnesiämie oder Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder Torsade de pointes in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe «Pharmakodynamik»). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
• -Von den 1'081 Patienten mit AML, die in klinischen Studien mit VANFLYTA behandelt wurden, traten Torsade de pointes bei etwa 0.2% der Patienten auf, Herzstillstand bei 0.6%, einschliesslich 0.4% mit tödlichem Ausgang, und Kammerflimmern bei 0.1% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schweren Arrhythmien traten vorwiegend in der Induktionsphase auf.
• -Von den 265 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, die in der klinischen Studie mit VANFLYTA in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, hatten 2.3% ein QTcF-Intervall von über 500 ms, und bei 10% der Patienten hatte sich das QTcF-Intervall gegenüber Baseline um mehr als 60 ms verlängert. Von der klinischen Studie ausgeschlossen waren Patienten, die ein QTcF ≥450 ms oder andere Faktoren aufwiesen, die das Risiko für eine QT-Verlängerung oder arrhythmische Ereignisse (z.B. kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms) erhöhen. Daher ist die Anwendung bei Patienten zu vermeiden, bei denen ein Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes besteht. Dies schliesst auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante Herzkrankheit (z.B. Vorgeschichte von Herzblock zweiten oder dritten Grades [ohne Herzschrittmacher], kürzlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien, Tachyarrhythmien, unkontrollierte Hypertonie, hochgradiger atrioventrikulärer Block, schwere Aortenstenose) oder unkontrollierter Hypothyreoidismus vorliegt, sowie Patienten, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Die Elektrolytwerte sollen im Normalbereich gehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -VANFLYTA darf bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.
• -Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
• -Während der Induktion und Konsolidierung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich während der Quizartinib-Behandlung oder je nach klinischer Indikation auch häufiger durchgeführt werden.
• -Während der Erhaltung sollten EKGs vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
• -Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt, ist VANFLYTA dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls und von Torsade de Pointes ist eine häufigere Ãœberwachung des QT-Intervalls mittels EKG erforderlich.
• -Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA muss eine Ãœberwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und eine entsprechende Korrektur erfolgen. Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen sind eine häufigere Ãœberwachung der Elektrolytwerte und häufigere EKG durchzuführen.
• -EKG-Ãœberwachung bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, sind häufigere Ãœberwachungen mittels EKG erforderlich (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
• -Die Dosis von VANFLYTA muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
• -In der Studie Quantum-First wurde unter Quizartinib im Vergleich zum Kontrollarm eine erhöhte Mortalität insbesondere während der ersten 60 Tage beobachtet. Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Dieses Ungleichgewicht war zurückzuführen auf Grad 5 Infektionen, insbesondere Sepsis und septischer Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Therapiepass
• -Der verordnende Arzt muss mit dem Patienten über die Risiken der VANFLYTA-Behandlung sprechen. Der Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass (in der Arzneimittelpackung enthalten).
• -Interaktionen
• -Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf VANFLYTA
• -Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-/P-gp-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Exposition von Quizartinib und senkte die Exposition von AC886 im Vergleich zu VANFLYTA allein (Tabelle 4). Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann das Toxizitätsrisiko erhöhen.
• -Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind der Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
• -Volle Dosis Dosisreduktionen bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
• +Oubli d'une dose ou vomissements
• +Si une dose de VANFLYTA a été oubliée ou n'a pas été prise à l'heure habituelle, le patient doit la prendre le plus tôt possible le même jour, puis prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.
• +Si le patient vomit après avoir pris VANFLYTA, il ne doit pas prendre une autre dose ce jour-là, mais prendre la dose suivante le lendemain au moment habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
• +VANFLYTA n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
• +VANFLYTA n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.
• +Enfants et adolescents
• +VANFLYTA n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +VANFLYTA est destiné à une administration par voie orale.
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers, sans être divisés, écrasés ou dissous.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +·Syndrome du QT long congénital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Hypokaliémie sévère, hypomagnésémie sévère ou patients ayant des antécédents d'arythmie ventriculaire ou de torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Allongement de l'intervalle QT
• +VANFLYTA allonge l'intervalle QT de manière dose-dépendante et concentration-dépendante. L'allongement de l'intervalle QTc se produit par le mécanisme d'inhibition du courant potassique rectifiant retardé lent (IKs), alors que pour tous les autres médicaments qui allongent l'intervalle QTc, cela se produit par le courant potassique rectifiant retardé rapide (IKr). Par conséquent, le degré d'allongement de l'intervalle QTc avec VANFLYTA pouvant servir de facteur de prédiction du risque d'arythmies cardiaques n'est pas clairement établi. En raison de l'inhibition de l'IKs et de l'IKr, les patients peuvent disposer de réserves, ce qui entraîne un risque accru d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies cardiaques sévères, y compris avec une issue fatale (voir «Pharmacodynamique»). Des cas de torsades de pointes, de fibrillation ventriculaire, d'arrêt cardiaque et de mort subite ont été observés chez des patients traités par VANFLYTA.
• +Sur les 1 081 patients atteints de LAM traités par VANFLYTA dans le cadre d'études cliniques, des torsades de pointes sont survenues chez environ 0.2% des patients, un arrêt cardiaque chez 0.6% des patients, dont 0.4% avec une issue fatale, et une fibrillation ventriculaire chez 0.1% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces arythmies sévères sont survenues principalement au cours de la phase d'induction.
• +Parmi les 265 patients atteints d'une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée qui ont été traités par VANFLYTA en association avec une chimiothérapie dans le cadre de l'étude clinique, 2.3% présentaient un intervalle QTcF supérieur à 500 ms et chez 10% des patients, l'intervalle QTcF s'était allongé de plus de 60 ms par rapport à l'inclusion. Ont été exclus de l'étude clinique les patients présentant un QTcF ≥450 ms ou d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (p.ex. insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long). Par conséquent, l'utilisation doit être évitée chez les patients présentant un risque de torsades de pointes. Cela inclut également les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (p.ex. antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré [sans stimulateur cardiaque], infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable, bradyarythmies, tachyarythmies, hypertension non contrôlée, bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, sténose aortique sévère) ou une hypothyroïdie non contrôlée, ainsi que les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Les électrolytes doivent être maintenus dans les limites normales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.
• +Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.
• +Pendant les phases d'induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.
• +Pendant la phase d'entretien, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d'entretien initiale ne doit pas être augmentée si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir Tableau 1).
• +Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QT avec des signes ou symptômes d'arythmies engageant le pronostic vital (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Le contrôle ECG de l'intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes.
• +Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l'ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.
• +Contrôles ECG en cas de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
• +Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d'administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»).
• +Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A
• +La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter la biodisponibilité du quizartinib (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Interactions»).
• +Mortalité accrue du fait d'infections
• +Dans l'étude Quantum-First, une augmentation de la mortalité a été observée sous quizartinib par rapport au bras témoin, en particulier au cours des 60 premiers jours. Des infections mortelles sous quizartinib sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier au début du traitement. Ce déséquilibre était dû à des infections de grade 5, en particulier à un sepsis et à un choc septique (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Carte patient
• +Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront une carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).
• +Interactions
• +Le quizartinib et son métabolite actif, l'AC886, sont métabolisés principalement par le CYP3A.
• +Effet d'autres médicaments sur VANFLYTA
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp)
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de l'exposition au quizartinib et une diminution de l'exposition à l'AC886, par rapport aux valeurs observées après l'administration de VANFLYTA seul (Tableau 4). L'augmentation de la biodisponibilité du quizartinib peut majorer le risque de toxicité.
• +Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose de VANFLYTA doit être réduite comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Pour des informations supplémentaires concernant les ajustements de la posologie, voir le Tableau 3 à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».
• +Pleine dose Réductions de dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A
• -Beispiele für starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sind Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und antiretrovirale Arzneimittel (bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV können entweder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen (z.B. Ritonavir) oder die Wirksamkeit von VANFLYTA verringern (z.B. Efavirenz oder Etravirin)).
• -Moderate CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA, hatte nur einen geringen Einfluss auf die Exposition von Quizartinib und AC886 (Tabelle 4), welcher nicht als klinisch relevant betrachtet wird. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, einem moderaten CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von VANFLYTA führte zu einer starken Abnahme der Exposition von Quizartinib und AC886 verglichen mit VANFLYTA allein (Tabelle 4). (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann zu verminderter Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.
• -Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren sind Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin sowie bestimmte pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut (auch bekannt als Hypericum perforatum). Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Efavirenz, Bosentan, Etravirin, Phenobarbital und Primidon.
• -Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
• -Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann die Inzidenz von QT-Verlängerungen weiter erhöhen. Beispiele für Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, sind unter anderem antimykotische Azole, Ondansetron, Granisetron, Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus.
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Magensäure-reduzierende Arzneimittel
• -Der Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol senkte die Exposition von Quizartinib leicht (Tabelle 4). Diese Abnahme der Quizartinib-Resorption wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -P-gp Inhibitoren
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib ein Substrat für P-gp ist. Die Anwendung einer Einzeldosis von Quizartinib mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A und P-gp, erhöhte jedoch die Cmax von Quizartinib nur leicht, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von P-gp minimal ist. Da bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, von denen viele auch P-gp hemmen, eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei P-gp-Inhibitoren alleine keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
• -Weitere Transporter
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib kein Substrat für BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 oder MRP2 ist. AC886 ist ein Substrat für BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MRP2.
• -Wirkung von VANFLYTA auf andere Arzneimittel
• -Substrate von P-Glykoprotein (P-gp)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib und Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition von gesamtem und freiem Dabigatran leicht (siehe Tabelle 4 und «Eigenschaften/Wirkungen»). Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor und bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit VANFLYTA wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Substrate von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1
• -Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0.78 μM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1.03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
• -Tabelle 4 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
• -Tabelle 4: Interaktionen zwischen Quizartinib bzw. AC886 und anderen Arzneimitteln
• -Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration GMR (90%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus)
• -Ketoconazol (200 mg b.i.d. für 28 Tage), Quizartinib (30 mg Einzeldosis) Quizartinib: AUCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30) AC886: AUCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51) (Starke Inhibition von CYP3A)
• -Fluconazol (200 mg b.i.d. für 28 Tage), Quizartinib (30 mg Einzeldosis) Quizartinib: AUCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24) AC886: AUCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31) (Moderate Inhibition von CYP3A)
• -Efavirenz (600 mg q.d. für 14 Tage), Quizartinib (60 mg Einzeldosis) Quizartinib: AUCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67) AC886: AUCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44) (Induktion von CYP3A)
• -Lansoprazol (60 mg für 4 Tage), Quizartinib (30 mg Einzeldosis) Quizartinib: AUCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95) AC886: AUCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04) (Erhöhung des pH-Wertes im Magen)
• -Dabigatranetexilat (150 mg Einzeldosis), Quizartinib (60 mg Einzeldosis) Gesamtes Dabigatran: AUCinf: 1.13 (0.79, 1.61) Cmax: 1.12 (0.78, 1.61) Freies Dabigatran: AUCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13 (0.77, 1.65) (Inhibition von P-gp)
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp sont par exemple l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, la télithromycine et les antirétroviraux (certains médicaments utilisés pour traiter le VIH peuvent soit augmenter le risque d'effets indésirables [par exemple, le ritonavir], soit réduire l'efficacité de VANFLYTA [par exemple, l'éfavirenz ou l'étravirine]).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA n'a eu qu'un effet mineur sur l'exposition au quizartinib et à l'AC886 (Tableau 4), effet qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
• +Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
• +L'administration concomitante d'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une forte diminution de l'exposition au quizartinib et à l'AC886 par rapport à VANFLYTA seul (Tableau 4). (Voir «Propriétés/Effets»).
• +La diminution de la biodisponibilité du quizartinib peut entraîner une diminution de l'efficacité. L'administration concomitante de VANFLYTA avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.
• +Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont par exemple l'apalutamide, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et certains médicaments à base de plantes tels que le millepertuis (Hypericum perforatum). Les inducteurs modérés du CYP3A4 sont par exemple l'éfavirenz, le bosentan, l'étravirine, le phénobarbital et la primidone.
• +Médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT
• +L'administration concomitante de VANFLYTA avec d'autres médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QT peut augmenter l'incidence des allongements de l'intervalle QT. Les médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT sont par exemple, mais sans s'y limiter, les antifongiques azolés, l'ondansétron, le granisétron, l'azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l'atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus.
• +La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT avec VANFLYTA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Agents réducteurs de l'acidité gastrique
• +Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a légèrement entraîné une diminution de l'exposition au quizartinib (Tableau 4). Cette diminution de l'absorption du quizartinib n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé.
• +Inhibiteurs de la P-gp
• +Des études in vitro ont montré que le quizartinib est un substrat de la P-gp. Cependant, l'administration d'une dose unique de quizartinib avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, n'a que légèrement augmenté la Cmax du quizartinib, ce qui suggère que l'effet de la P-gp est minime. Étant donné qu'un ajustement posologique est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, dont beaucoup inhibent également la P-gp, aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire avec les inhibiteurs de la P-gp seuls.
• +Autres transporteurs
• +Des études in vitro ont montré que le quizartinib n'est pas un substrat de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1, de l'OAT2, du MATE1 ou du MRP2. L'AC886 est un substrat de la BCRP, mais pas de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du MATE1 ou du MRP2.
• +Effet de VANFLYTA sur d'autres médicaments
• +Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
• +L'administration concomitante de quizartinib et de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) a entraîné une légère augmentation de l'exposition au dabigatran total et libre (voir Tableau 4 et «Propriétés/Effets»). Le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp et aucun ajustement de la posologie n'est recommandé en cas d'administration concomitante de substrats de la P-gp avec VANFLYTA.
• +Substrats des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
• +Le quizartinib inhibe l'UGT1A1 in vitro avec un Ki estimé à 0.78 μM. Sur la base d'un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK), on estime que le quizartinib augmente la Cmax et l'ASCinf du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) d'un facteur d'environ 1.03, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
• +Le Tableau 4 indique le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90%.
• +Tableau 4: Interactions entre le quizartinib ou l'AC886 et d'autres médicaments
• +Principe actif par domaine thérapeutique (schéma posologique) Effets sur la concentration du médicament GMR (IC à 90%) (mécanisme d'interaction possible)
• +Kétoconazole (200 mg b.i.d. pendant 28 jours), quizartinib (dose unique de 30 mg) Quizartinib: ASCinf: 1.94 (1.69, 2.23) Cmax: 1.17 (1.05, 1.30) AC886: ASCinf: 0.85 (0.68, 1.05) Cmax: 0.40 (0.31, 0.51) (Inhibition puissante du CYP3A)
• +Fluconazole (200 mg b.i.d. pendant 28 jours), quizartinib (dose unique de 30 mg) Quizartinib: ASCinf: 1.20 (1.04, 1.38) Cmax: 1.11 (1.00, 1.24) AC886: ASCinf: 1.14 (0.93, 1.40) Cmax: 1.02 (0.80, 1.31) (Inhibition modérée du CYP3A)
• +Éfavirenz (600 mg q.d. pendant 14 jours), quizartinib (dose unique de 60 mg) Quizartinib: ASCinf: 0.10 (0.08, 0.14) Cmax: 0.55 (0.45, 0.67) AC886: ASCinf: 0.04 (0.03, 0.05) Cmax: 0.32 (0.24, 0.44) (Induction du CYP3A)
• +Lansoprazole (60 mg pendant 4 jours), quizartinib (dose unique de 30 mg) Quizartinib: ASCinf: 0.95 (0.80, 1.13) Cmax: 0.86 (0.78, 0.95) AC886: ASCinf: 0.82 (0.68, 0.99) Cmax: 0.77 (0.57, 1.04) (Élévation du pH gastrique)
• +Dabigatran étexilate (dose unique de 150 mg), quizartinib (dose unique de 60 mg) Dabigatran total: ASCinf: 1.13 (0.79, 1.61) Cmax: 1.12 (0.78, 1.61) Dabigatran libre: ASCinf: 1.11 (0.77, 1.60) Cmax: 1.13 (0.77, 1.65) (Inhibition de la P-gp)
• -AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert auf unendlich; b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale gemessene Plasmakonzentration; GMR = Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebährfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.
• -Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten.
• -Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»).
• -VANFLYTA darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -VANFLYTA hat einen möglichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Das Auftreten lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachykardie kann zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die in mehreren klinischen Studien mindestens eine Dosis Quizartinib von 30–60 mg erhalten hatten (n = 669).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population (n=669) waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70.7%), Lymphozytenzahl erniedrigt (68.6%), Leukozytenzahl erniedrigt (58.9%), Hämoglobin erniedrigt (55.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (53.8%), Alanin-Aminotransferase erhöht (51.0%), alkalische Phosphatase erhöht (46.5.%), erniedrigtes Kalium (45.4%), Blutungsereignisse (45.1%), Neutrophilenzahl erniedrigt (45.0%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (43.5%), Ãœbelkeit (40.8%), febrile Neutropenie (38.9%), Pyrexie (38.9%), Diarrhoe (32.9%), erniedrigtes Magnesium (30.9%), Bilirubin erhöht (30.5%), Erbrechen (29.1%), Abdominalschmerz (25.4 %), Ödem (24.1%), Kopfschmerz (23.5 %) und Fatigue (20.6%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 waren Lymphozytenzahl erniedrigt (56.1%), Leukozytenzahl erniedrigt (54.4%), Thrombozytenzahl erniedrigt (49.5%), Hämoglobin erniedrigt (45.4%), Neutrophilenzahl erniedrigt (42.3%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (40.4%), febrile Neutropenie (37.2%), erniedrigtes Kalium (15.2%), Pneumonie (12.9%), Sepsis (9.9%), Blutungsereignisse (8.2%), Alanin-Aminotransferase erhöht (7.5%), Bakteriämie (6.4%), Bilirubin erhöht (5.1%), Pyrexie (3.9%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (3.7%), verminderter Appetit (3.7%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%), Harnwegsinfektion (3.0%) und Pilzinfektionen (3.0%).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (34.7%), febrile Neutropenie (15.8%), Pneumonie (11.1%), Sepsis (9.0%), Blutungsereignisse (6.6%), Pyrexie (3.9%), Bakteriämie (2.8%), septischer Schock (2.8%), Neutropenie (2.4%) und Harnwegsinfektion (2.1%).
• -Unerwünschten Wirkungen mit tödlichem Ausgang waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.6%), Sepsis (1.9%), Pneumonie (1.9%), septischer Schock (1.6%), Blutungsereignisse (1.3%), Pilzinfektionen (0.4%), Herzstillstand (0.3%), febrile Neutropenie (0.3%), Infektion der oberen Atemwege (0.1%) und Thrombozytopenie (0.1%).
• -Die häufigsten mit einer Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung verbundenen unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (9.9%), Neutropenie (6.0%), Pneumonie (3.3%), febrile Neutropenie (3.1%), Thrombozytopenie (3.0%) und ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%).
• -Die häufigsten mit einer Dosisreduktion von VANFLYTA verbundenen Nebenwirkungen waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (5.7%), Neutropenie (5.4%), Thrombozytopenie (3.1%) und Infektionen und parasitäre Erkrankungen (2.1%).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen von VANFLYTA führte, waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.1%), Blutungsereignisse (1.9%), septischer Schock (1.5%), Pneumonie (1.3%), Sepsis (1.3%), Neutropenie (0.9%), Thrombozytopenie (0.6%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (0.6%), febrile Neutropenie (0.6%).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Innerhalb der SOC sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit angegeben entsprechend der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Alle Grade (%) Grad 3 oder 4 (%) Häufigkeitskategorie (Alle Grade)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Pneumoniea 19.1 12.9 Sehr häufig
• -Infektionen der oberen Atemwegeb 19.0 3.1 Sehr häufig
• -Sepsisc 12.7 9.9 Sehr häufig
• -Pilzinfektionend 10.6 3.0 Sehr häufig
• -Herpes-Infektionene 10.3 1.8 Sehr häufig
• -Bakteriämief 8.5 6.4 Häufig
• -Harnwegsinfektiong 7.2 3.0 Häufig
• -Septischer Schock 3.0 1.3 Häufig
• -alle sonstigen Infektionenh 49.5 21.4 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Lymphopeniei 68.6 56.1 Sehr häufig
• -Leukopeniei 58.9 54.4 Sehr häufig
• -Anämiei 55.2 45.4 Sehr häufig
• -Thrombozytopeniei 53.8 49.5 Sehr häufig
• -Neutropeniei 45.0 42.3 Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 38.9 37.2 Sehr häufig
• -Panzytopenie 2.5 2.4 Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Appetit vermindert 18.2 3.7 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzenj 23.5 0.4 Sehr häufig
• -Dysgeusie 6.0 0 Häufig
• -Herzerkrankungen
• -Herzstillstand 0.4 0.1 Gelegentlich
• -Kammerflimmern 0.1 0.1 Gelegentlich
• -Gefässerkrankungen
• -Blutungsereignissek 45.1 8.2 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit 40.8 2.5 Sehr häufig
• -Diarrhoe 32.9 2.8 Sehr häufig
• -Erbrechen 29.1 2.4 Sehr häufig
• -Abdominalschmerzl 25.4 1.9 Sehr häufig
• -Stomatitis 16.6 2.5 Sehr häufig
• -Dyspepsie 9.7 0.3 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -ALT erhöhti 51.0 7.5 Sehr häufig
• -ALP erhöht 46.5 1.5 Sehr häufig
• -AST erhöht 43.5 3.7 Sehr häufig
• -Bilirubin erhöht 30.5 5.1 Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Ausschlag 19.3 1.6 Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Pyrexie 38.9 3.9 Sehr häufig
• -Ödemm 24.1 0.7 Sehr häufig
• -Fatigue 20.6 2.7 Sehr häufig
• -Untersuchungen
• -Kalium erniedrigti 45.4 15.2 Sehr häufig
• -Magnesium erniedrigti 30.9 1.3 Sehr häufig
• -Elektrokardiogramm QT verlängertn 20.0 3.1 Sehr häufig
• -Gewichtsabnahme 6.3 0.3 Häufig
• -Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin). a Pneumonie beinhaltet Pneumonie, Pneumonia durch Pilze, Pneumonie durch das respiratorische Synzytialvirus, atypische Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch das Parainfluenzavirus, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, organisierende Pneumonia, Aspirationspneumonie. b Infektionen der oberen Atemwege beinhalten Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis, akute Sinusitis, Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Laryngitis, bakterielle Tonsillitis. c Sepsis beinhaltet Sepsis, neutropenische Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Staphylokokken-Sepsis, Sepsis durch Escherichia, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Streptokokken-Sepsis, Candida-Sepsis, Enterobacter-Sepsis, Urosepsis, Clostridien-Sepsis, durch Pilze verursachte Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Pneumokokken-Sepsis, Pseudomonas-Sepsis, pulmonäre Sepsis. d Pilzinfektionen beinhalten orale Candidiasis, Bronchopulmonäre Aspergillosis, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidiasis, Aspergillus-Infection, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes, Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis, Systemmykose. e Herpes-Infektionen beinhalten oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex, humanes Herpesvirus 6 Infektionen, genitalen Herpes, Herpesdermatitis. f Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia, Corynebacterium- Bakteriämie, Pseudomonas-Bakteriämie. g Harnwegsinfekte beinhalten Harnwegsinfekt, bakterieller Harnwegsinfekt, Harnwegsinfekt durch Escherichia, Enterokokkus-Harnwegsinfekt, durch Pilze verursachter Harnwegsinfekt. h Alle sonstigen Infektionen beinhalten alle «preferred terms» unter der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1.0% beobachtet wurden: Bronchitis, Zellulitis, Hautinfektion, Zystitis, Gefässkatheter-assoziierte Infektion, Follikulitis, Konjunktivitis, Clostridium difficile-Infektion, Influenza, Device-assoziierte Infektion, Staphylokokken-Infektion, Atemwegsinfekt, Clostridium difficile-Kolitis, Gingivitis, Infektion an der Katheterstelle, Escherichia-Infektion, Pseudomonas-Infektion, Analabszess, Infektion mit dem Respiratory-Syncytial-Virus, Paronychie, Zytomegalievirus-Infektion, Klebsiella-Infektion, bakterielle Infektion und Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion. i Begriffe, die auf Labordaten beruhen. j Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne. k Blutungsereignisse beinhalten Epistaxis, Petechien, Kontusion, gingivale Blutung, Hämaturie, Hämatom, intrakranielle Blutung und andere Blutung. l Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, gastrointestinale Schmerzen. m Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Ãœberwässerung, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung, lokalisiertes Ödem, Gesichtsschwellung. n Elektrokardiogram QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, abnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +ASCinf = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, extrapolée à partir du temps zéro jusqu'à l'infini; b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; Cmax = concentration plasmatique maximale mesurée; GMR = rapport des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans médicament concomitant.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA.
• +Le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»); par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.
• +Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du quizartinib chez la femme enceinte. Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut provoquer une toxicité embryonnaire et fÅ“tale lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).
• +VANFLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet du quizartinib sur la fertilité humaine. Selon les données chez l'animal, le traitement par VANFLYTA peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +VANFLYTA a une influence possible sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. L'apparition d'une tachycardie ventriculaire engageant le pronostic vital peut entraîner une altération de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La population de tolérance regroupée a été évaluée chez des patients ayant reçu au moins une dose de quizartinib comprise entre 30 et 60 mg dans le cadre de plusieurs études cliniques (n = 669).
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population (n = 669) étaient les suivants: infections et infestations (70.7%), diminution de la numération lymphocytaire (68.6%), diminution de la numération leucocytaire (58.9%), diminution du taux d'hémoglobine (55.2%), diminution de la numération plaquettaire (53.8%), élévation de l'alanine aminotransférase (51.0%), élévation de la phosphatase alcaline (46.5%), diminution du potassium (45.4%), événements hémorragiques (45.1%), diminution de la numération de neutrophiles (45.0%), élévation de l'aspartate aminotransférase (43.5%), nausées (40.8%), neutropénie fébrile (38.9%), pyrexie (38.9%), diarrhée (32.9%), diminution du magnésium (30.9%), élévation de la bilirubine (30.5%), vomissements (29.1%), douleurs abdominales (25.4%), Å“dème (24.1%), céphalées (23.5%) et fatigue (20.6%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou 4 étaient les suivants: diminution de la numération lymphocytaire (56.1%), diminution de la numération leucocytaire (54.4%), diminution de la numération plaquettaire (49.5%), diminution du taux d'hémoglobine (45.4%), diminution de la numération de neutrophiles (42,3%), infections et infestations (40.4%), neutropénie fébrile (37.2%), diminution du potassium (15.2%), pneumonie (12.9%), sepsis (9.9%), événements hémorragiques (8.2%), élévation de l'alanine aminotransférase (7.5%), bactériémie (6.4%), élévation de la bilirubine (5.1%), pyrexie (3.9%), élévation de l'aspartate aminotransférase (3.7%), diminution de l'appétit (3.7%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%), infection urinaire (3.0%) et infections fongiques (3.0%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants: infections et infestations (34.7%), neutropénie fébrile (15.8%), pneumonie (11.1%), sepsis (9.0%), événements hémorragiques (6.6%), pyrexie (3.9%), bactériémie (2.8%), choc septique (2.8%), neutropénie (2.4%) et infection urinaire (2.1%).
• +Les effets indésirables avec une issue fatale étaient les suivants: infections et infestations (6.6%), sepsis (1.9%), pneumonie (1.9%), choc septique (1.6%), événements hémorragiques (1.3%), infections fongiques (0.4%), arrêt cardiaque (0.3%), neutropénie fébrile (0.3%), infection des voies respiratoires supérieures (0.1%) et thrombopénie (0.1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une interruption du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (9.9%), neutropénie (6.0%), pneumonie (3.3%), neutropénie fébrile (3.1%), thrombocytopénie (3.0%) et allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (3.1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment associés à une réduction de la dose de VANFLYTA étaient les suivants: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (5.7%), neutropénie (5.4%), thrombopénie (3.1%) et infections et infestations (2.1%).
• +Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par VANFLYTA étaient les suivants: infections et infestations (6.1%), événements hémorragiques (1.9%), choc septique (1.5%), pneumonie (1.3%), sepsis (1.3%), neutropénie (0.9%), thrombopénie (0.6%), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (0.6%) et neutropénie fébrile (0.6%).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes (SOC) MedDRA. Au sein des SOC, les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 5: Effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Tous grades (%) Grade 3 ou 4 (%) Catégorie de fréquence (tous grades)
• +Infections et infestations
• +Pneumoniea 19.1 12.9 Très fréquent
• +Infections des voies respiratoires supérieuresb 19.0 3.1 Très fréquent
• +Sepsisc 12.7 9.9 Très fréquent
• +Infections fongiqesd 10.6 3.0 Très fréquent
• +Infections herpétiquese 10.3 1.8 Très fréquent
• +Bactériémief 8.5 6.4 Fréquent
• +Infection urinaireg 7.2 3.0 Fréquent
• +Choc septique 3.0 1.3 Fréquent
• +Toutes les autres infectionsh 49.5 21.4 Très fréquent
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Lymphopéniei 68.6 56.1 Très fréquent
• +Leucopéniei 58.9 54.4 Très fréquent
• +Anémiei 55.2 45.4 Très fréquent
• +Thrombopéniei 53.8 49.5 Très fréquent
• +Neutropéniei 45.0 42.3 Très fréquent
• +Neutropénie fébrile 38.9 37.2 Très fréquent
• +Pancytopénie 2.5 2.4 Fréquent
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l'appétit 18.2 3.7 Très fréquent
• +Affections du système nerveux
• +Céphaléesj 23.5 0.4 Très fréquent
• +Dysgueusie 6.0 0 Fréquent
• +Affections cardiaques
• +Arrêt cardiaque 0.4 0.1 Occasionnel
• +Fibrillations ventriculaires 0.1 0.1 Occasionnel
• +Affections vasculaires
• +Événements hémorragiquesk 45.1 8.2 Très fréquent
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées 40.8 2.5 Très fréquent
• +Diarrhée 32.9 2.8 Très fréquent
• +Vomissements 29.1 2.4 Très fréquent
• +Douleurs abdominalesl 25.4 1.9 Très fréquent
• +Stomatite 16.6 2.5 Très fréquent
• +Dyspepsie 9.7 0.3 Fréquent
• +Affections hépatobiliaires
• +Élévation de l'ALATi 51.0 7.5 Très fréquent
• +Élévation de la PAL 46.5 1.5 Très fréquent
• +Élévation de l'ASAT 43.5 3.7 Très fréquent
• +Élévation de la bilirubine 30.5 5.1 Très fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption 19.3 1.6 Très fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Pyrexie 38.9 3.9 Très fréquent
• +Å’dèmem 24.1 0.7 Très fréquent
• +Fatigue 20.6 2.7 Très fréquent
• +Investigations
• +Diminution du potassiumi 45.4 15.2 Très fréquent
• +Diminution du magnésiumi 30.9 1.3 Très fréquent
• +Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogrammen 20.0 3.1 Très fréquent
• +Perte de poids 6.3 0.3 Fréquent
• +Chimiothérapie standard = cytarabine (cytosinarabinoside) et anthracycline (daunorubicine ou idarubicine). a Le terme «pneumonie» regroupe les termes suivants: pneumonie, pneumonie fongique, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie atypique, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à staphylocoques, pneumonie bactérienne, pneumonie à virus parainfluenza, pneumonie à pneumocoques, pneumonie à streptocoques, pneumonie organisée, la pneumonie d'aspiration. b Le terme «infections des voies respiratoires supérieures» regroupe les termes suivants: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, amygdalite, pharyngolaryngite, pharyngite bactérienne, pharyngotonsillite, pharyngite virale, sinusite aiguë, pharyngite, infection virale des voies respiratoires supérieures, laryngite, amygdalite bactérienne. c Le terme «sepsis» regroupe les termes suivants: sepsis, sepsis neutropénique, sepsis à Klebsiella, sepsis à staphylocoques, sepsis à Escherichia, sepsis bactérien, sepsis à entérocoques, sepsis à streptocoques, sepsis à Candida, sepsis à Enterobacter, urosepsis, sepsis à Clostridium, sepsis fongique, sepsis à Haemophilus, sepsis à pneumocoques, sepsis à Pseudomonas, sepsis pulmonaire. d Le terme «infections fongiques» regroupe les termes suivants: candidose buccale, aspergillose bronchopulmonaire, infection fongique, candidose vulvo-vaginale, infection à Aspergillus, infection fongique des voies respiratoires inférieures, 'infection fongique buccale, 'infection à Candida, infection cutanée fongique, mucormycose, candidose de l'oropharynx, aspergillose buccale, infection hépatique fongique, candidose hépatosplénique, onychomycose, fongémie, candidose systémique, mycose systémique. e Le terme «infections herpétiques» regroupe les termes suivants: herpès buccal, zona, infections à herpèsvirus, herpès simplex, infections à herpèsvirus humain de type 6, herpès génital, dermatite herpétique. f Le terme «bactériémie» regroupe les termes suivants: bactériémie, bactériémie à Klebsiella, bactériémie à staphylocoques, bactériémie à entérocoques, bactériémie à streptocoques, bactériémie associée à un dispositif, bactériémie à Escherichia, bactériémie à Corynebacterium, bactériémie à Pseudomonas. g Le terme «infections urinaires» regroupe les termes suivants: infections urinaires, infections urinaires bactériennes, infections urinaires à Escherichia, infections urinaires à Enterococcus, infections urinaires fongiques. h Le terme «toutes les autres infections» regroupe tous les termes préférentiels de la classe de système d'organes Infections et infestations qui ont été observés avec une fréquence d ≥1.0%: bronchite, cellulite, infection cutanée, cystite, infection associée à un cathéter vasculaire, folliculite, conjonctivite, infection à Clostridium difficile, grippe, infection associée à un dispositif, infection à staphylocoques, infection des voies respiratoires, colite à Clostridium difficile, gingivite, infection au site du cathéter, infection à Escherichia, infection à Pseudomonas, abcès anal, infection par le virus respiratoire syncytial, paronychie, infection à cytomégalovirus, infection à Klebsiella, infection bactérienne et réactivation d'une infection à cytomégalovirus. i Termes basés sur des données de laboratoire. j Le terme «céphalées» regroupe les termes suivants: céphalées, céphalées de tension et migraines. k Le terme «événements hémorragiques» regroupe les termes suivants: épistaxis, pétéchies, contusion, saignement gingival, hématurie, hématome, hémorragie intracrânienne et autres hémorragies. l Le terme «douleurs abdominales» regroupe les termes suivants: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, troubles abdominaux, douleur abdominale basse, douleurs gastro-intestinales. m Le terme «œdème» regroupe les termes suivants: Å“dème périphérique, Å“dème facial, Å“dème, hyperhydratation, Å“dème généralisé, Å“dème périphérique, Å“dème localisé, Å“dème de la face. n Le terme «allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme» regroupe les termes suivants: allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, anomalie de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Herzerkrankungen
• -Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 20.0% der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3.1% der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 38 Patienten (5.7%) zu einer Dosisreduktion, bei 21 Patienten (3.1%) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 4 Patienten (0.6%) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2.5% der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte.
• -Drei (0.4%) mit VANFLYTA behandelte Patienten erlitten einen Herzstillstand, welcher bei zwei der drei Patienten tödlich verlief; davon hatte einer der Patienten auch ein dokumentiertes Kammerflimmern. Zwei der Herzstillstandereignisse traten im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie auf und der weitere Herzstillstand war die direkte Folge eines Blutverlustes, der durch Ösophaguserosionen aufgrund einer invasiven Pilzinfektion verursacht wurde. Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA müssen Elektrokardiogramme angefertigt werden und es muss eine Ãœberwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit entsprechender Korrektur erfolgen. Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
• -Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 Jahre; 13% gegenüber 5.7%), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung der QuANTUM-First Studie. Die häufigsten tödlichen infektionen in absteigender Häufigkeit waren bei älteren Patienten septischer Schock (7.2%), Klebsiella-Sepsis (4.3%) und Sepsis (1.4%), und bei jüngeren Patienten waren es Sepsis, septischer Schock, Mukormykose (je 1.3%) und Pneumonie (0.6%).
• -Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ein Antidot für eine Ãœberdosierung von VANFLYTA ist nicht bekannt. Bei einer erheblichen Ãœberdosierung sollten erforderlichenfalls unterstützende Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. eine Unterbrechung der Behandlung, eine Blutuntersuchung und eine EKG-Ãœberwachung sowie eine Kontrolle der Serumelektrolyte und der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel, die bei Patienten zu einer QT-Intervall-Verlängerung und/oder Torsade de pointes führen können. Die Patienten sind symptomatisch und unterstützend zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Affections cardiaques
• +Le quizartinib entraîne un allongement de l'intervalle QT à l'ECG. Chez 20.0% des patients traités par VANFLYTA, un allongement de l'intervalle QT (tous grades confondus) a été signalé comme effet indésirable associé au traitement et 3.1% des patients ont présenté des réactions de grade 3 ou supérieur. L'allongement de l'intervalle QT a entraîné une réduction de la dose chez 38 patients (5.7%), une interruption du traitement chez 21 patients (3.1%) et l'arrêt du traitement chez 4 patients (0.6%). Un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 2.5% des patients, comme l'a montré une évaluation centrale des données des ECG.
• +Trois patients (0.4%) traités par VANFLYTA ont présenté un arrêt cardiaque, qui a été fatal chez deux d'entre eux; l'un des patients présentait également une fibrillation ventriculaire documentée. Deux des arrêts cardiaques sont survenus dans un contexte d'hypokaliémie sévère et le dernier arrêt cardiaque était la conséquence directe d'une perte sanguine causée par des érosions Å“sophagiennes dues à une infection fongique invasive. Avant et pendant le traitement par VANFLYTA, il convient d'effectuer des électrocardiogrammes et de surveiller l'apparition d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie et de la corriger de manière appropriée. Pour les ajustements posologiques chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Mortalité accrue du fait d'infections
• +Les infections mortelles sous quizartinib ont été plus fréquentes chez les patients âgés (c'est-à-dire âgés de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (< 60 ans; 13% contre 5.7%), en particulier au début du traitement dans l'étude QuANTUM-First. Les infections mortelles les plus fréquentes, par ordre décroissant de fréquence, étaient les suivantes: choc septique (7.2%), sepsis à Klebsiella (4.3%) et sepsis (1.4%) chez les patients âgés, et sepsis, choc septique, la mucormycose (1.3% chacun) et pneumonie (0.6%) chez les patients plus jeunes.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour un surdosage de VANFLYTA. En cas de surdosage important, des mesures de soutien doivent être mises en place si nécessaire, avec par exemple une interruption du traitement, un hémogramme et une surveillance ECG, ainsi qu'un ionogramme et une prise en compte des médicaments concomitants susceptibles de prédisposer les patients à un allongement de l'intervalle QT et/ou à des torsades de pointes. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et de soutien (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren
• -Wirkungsmechanismus
• -Quizartinib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886 binden kompetitiv mit hoher Affinität an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche von FLT3. Quizartinib und AC886 hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierung des Rezeptors und damit die weitere nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade und blockieren die FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24.1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26.6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25% waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35.4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschliessender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26.5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
• -Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 8-21 von 7 + 3 (Cytarabin [100 oder 200 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 7 plus Daunorubicin [60 mg/m2/Tag] oder Idarubicin [12 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 3) und an den Tagen 8-21 oder 6-19 während einer optionalen zweiten Induktion (7 + 3 oder 5 + 2 [5 Tage Cytarabin plus 2 Tage Daunorubicin oder Idarubicin]), gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Konsolidierungschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 6-19 hoch dosiertes Cytarabin (1.5 bis 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5) für bis zu 4 Zyklen. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
• -Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26.1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24% der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54.5% waren weiblich und 45.5% männlich; 59.7% waren Weisse, 29.3% Asiaten, 1.3% Schwarze oder Afroamerikaner und 9.7% gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72.4%) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25% bei 35.6% der Patienten, mehr als 25-50% bei 52.1% der Patienten und mehr als 50% bei 12.1% der Patienten.
• -Von den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, absolvierten 64% mindestens 12 Zyklen, 36% mindestens 24 Zyklen und 16% alle 36 geplanten Zyklen der Erhaltungstherapie. Neunundzwanzig Prozent der Patienten (157/539) unterzogen sich bei der ersten vollständigen Remission (CR) einer HSZT. Die Gesamtrate der HSZT (einschliesslich der folgenden Situationen: erste vollständige Remission, Induktionsversagen oder Salvage nach Rezidiv) betrug 54% (144/268) im VANFLYTA-plus-Standardchemotherapie-Arm gegenüber 47% (128/271) im Placebo-plus-Standardchemotherapie-Arm. Alle Patienten wurden hinsichtlich ihres Ãœberlebens nachverfolgt.
• -Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS= overall survival), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
• -Die mediane Nachbeobachtungsdauer der Studie betrug 39.2 Monate. Die primäre Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungsdauer von 24 Monaten nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm [Hazard Ratio (HR) 0.78; 95%-KI: 0.62, 0.98; 2-seitiger p = 0.0324]. Das mediane OS (95%-KI) war 31.9 (21.0, nicht schätzbar [NS]) Monate im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 15.1 (13.2, 26.2) Monate im Kontrollarm, was in einer Verlängerung des medianen OS um 16.8 Monate resultierte.
• -Die Ãœberlebensraten (95%-KI) nach 12 und 24 Monaten betrugen 67.4% und 54.7% im Quizartinib-Arm und 57.7% und 44.7% im Kontrollarm.
• -In der Subgruppenanalyse der Leukozytenzahl zum Zeitpunkt der AML-Diagnose betrug die OS HR für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥40x109/l (n = 272) 0.62 (95%-KI: 0.45, 0.86), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 31.9 (18.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 12.9 (9.2, 15.7) Monaten im Kontrollarm; für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von <40x109/l (n = 267) betrug die OS HR 0.96 (95%-KI: 0.69, 1.34), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 39.3 (16.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 28.3 (14.7, NS) Monaten im Kontrollarm.
• -In einer exploratorischen Subgruppenanalyse der 89/208 Patienten (43%), die nach einer Konsolidierungschemotherapie eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 0.40 (95%-KI: 0.19, 0.84). Bei den 119/208 Patienten (57%), die nach einer HSZT eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 1.62 (95%-KI: 0.62, 4.22).
• -Die Rate der vollständigen Remissionen (CR) [95%-KI] für Quizartinib betrug 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] vs. 55.4% (150/271) [49.2; 61.4] für Placebo.
• -Kinder und Jugendliche
• -Swissmedic hat für VANFLYTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Quizartinib und seinem aktiven Metaboliten AC886 wurde an gesunden erwachsenen Probanden (Einzeldosis) und an Patienten mit neu diagnostizierter AML (Steady-State) untersucht.
• +Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases
• +Mécanisme d'action
• +Le quizartinib est un inhibiteur du récepteur à activité tyrosine kinase FLT3. Le quizartinib et son principal métabolite, l'AC886, se lient compétitivement à la poche de liaison adénosine triphosphate (ATP) du récepteur FLT3 avec une affinité élevée. Le quizartinib et l'AC886 inhibent l'activité kinase du récepteur FLT3 et empêchent l'autophosphorylation du récepteur, ce qui inhibe ensuite la signalisation en aval par le récepteur FLT3 et bloque la prolifération cellulaire dépendante du récepteur FLT3-ITD.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Selon l'analyse exposition-réponse de l'étude QuANTUM-First, il est prédit un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration de 24.1 ms [limite supérieure de l'intervalle de confiance [IC] à 90% bilatéral: 26.6 ms] à la Cmax du quizartinib à l'état d'équilibre (53 mg) pendant le traitement d'entretien.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité du quizartinib versus placebo ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, l'étude QuANTUM-First. Dans l'étude ont été inclus 539 patients adultes âgés de 18 à 75 ans (25% étaient âgés de 65 ans et plus) présentant une LAM FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée; le statut mutationnel FLT3-ITD était déterminé prospectivement à l'aide d'un test dans le cadre de l'étude clinique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir VANFLYTA 35.4 mg une fois par jour (n = 268) ou le placebo (n = 271) pendant deux semaines lors de chaque cycle, en association avec une chimiothérapie standard (traitement d'induction suivi d'un traitement de consolidation chez les patients répondeurs), puis un traitement d'entretien par VANFLYTA en monothérapie (26.5 mg une fois par jour pendant deux semaines et 53 mg une fois par jour ensuite) ou le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 cycles (cycles de 28 jours).
• +Les patients recevaient jusqu'à 2 cycles de chimiothérapie d'induction: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 8 à 21 de 7 + 3 (cytarabine [100 ou 200 mg/m2/jour] les jours 1 à 7 plus daunorubicine [60 mg/m2/jour] ou idarubicine [12 mg/m2/jour] les jours 1 à 3) et les jours 8 à 21 ou 6 à 19 pendant une deuxième phase d'induction facultative (7 + 3 ou 5 + 2 [5 jours de cytarabine plus 2 jours de daunorubicine ou d'idarubicine]), suivie après la rémission d'un traitement comprenant jusqu'à 4 cycles de chimiothérapie de consolidation et/ou une greffe de CSH. Chimiothérapie de consolidation: 35.4 mg par voie orale une fois par jour les jours 6 à 19 de cytarabine à haute dose (1.5 à 3 g/m2 toutes les 12 heures les jours 1, 3 et 5) pendant un maximum de 4 cycles. Chez les patients devant recevoir une greffe de CSH, le traitement expérimental était arrêté 7 jours avant le début d'un protocole de conditionnement. Pour les recommandations posologiques concernant la daunorubicine, l'idarubicine et la cytarabine, se reporter aux informations professionnelles de ces médicaments.
• +Les deux groupes de traitement randomisés étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques à l'inclusion, de caractéristiques de la maladie et de facteurs de stratification. Chez les 539 patients, l'âge moyen était de 56 ans (plage: 20 à 75 ans), 26.1% des patients du bras quizartinib et 24% des patients du bras placebo étaient âgés de 65 ans et plus, 54.5% étaient des femmes et 45.5% étaient des hommes, 59.7% étaient blancs, 29.3% étaient asiatiques, 1.3% étaient noirs ou afro-américains et 9.7% appartenaient à d'autres groupes ethniques. Quatre-vingt-quatre pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 lors de l'inclusion. La majorité des patients (72.4%) avaient un statut de risque cytogénétique intermédiaire lors de l'inclusion. La fréquence allélique de la mutation FLT3-ITD était de 3 à 25% chez 35.6% des patients, comprise entre 25 et 50% chez 52.1% des patients et supérieure à 50% chez 12.1% des patients.
• +Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien, 64% ont suivi au moins 12 cycles, 36% au moins 24 cycles et 16% l'ensemble des 36 cycles du traitement d'entretien prévus. Vingt-neuf pour cent des patients (157/539) ont subi une greffe de CSH lors de la première rémission complète (RC). Le taux global de greffe de CSH (y compris les situations suivantes: première rémission complète, échec de l'induction ou sauvetage après récidive) était de 54% (144/268) dans le bras VANFLYTA-plus-chimiothérapie standard, contre 47% (128/271) dans le bras placebo-plus-chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l'objet d'un suivi de survie.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG), définie comme le délai entre la randomisation et le décès toutes causes confondues.
• +La durée médiane du suivi dans l'étude était de 39.2 mois. L'analyse primaire a été réalisée après une durée minimale de suivi de 24 mois après la randomisation du dernier patient. L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras quizartinib (Hazard Ratio [HR] 0.78; IC à 95%: 0.62, 0.98; p bilatéral = 0.0324). La SG médiane (IC à 95%) était de 31.9 (21.0, non estimable [NE]) mois dans le bras quizartinib, contre 15.1 (13.2, 26.2) mois dans le bras témoin, ce qui correspond à une prolongation de la SG médiane de 16.8 mois.
• +Les taux de survie (IC à 95%) à 12 et 24 mois étaient respectivement de 67.4% et 54.7% dans le bras quizartinib et de 57.7% et 44.7% dans le bras témoin.
• +Dans l'analyse en sous-groupes basée sur la numération leucocytaire au moment du diagnostic de LAM, le HR de la SG pour les patients présentant une numération leucocytaire ≥40x109/l (n = 272) était de 0.62 (IC à 95%: 0.45, 0.86), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 31.9 (18.5, NE) mois dans le bras quizartinib, contre 12.9 (9.2, 15.7) mois dans le bras témoin; pour les patients présentant une numération leucocytaire < 40x109/l (n = 267), le HR de la SG était de 0.96 (IC à 95%: 0.69, 1.34), avec une survie globale médiane (IC à 95%) de 39.3 (16.5, NE) mois dans le bras quizartinib contre 28.3 (14.7, NE) mois dans le bras témoin.
• +Dans une analyse exploratoire en sous-groupes de 89/208 patients (43%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une chimiothérapie de consolidation, le HR de la SG était de 0.40 (IC à 95%: 0.19, 0.84). Chez les 119/208 patients (57%) ayant reçu un traitement d'entretien par VANFLYTA ou un placebo après une greffe de CSH, le HR de la SG était de 1.62 (IC à 95%: 0.62, 4.22).
• +Le taux de rémission complète (RC) [IC à 95 %] était de 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] avec le quizartinib contre 55.4% (150/271) [49,2; 61.4] avec le placebo.
• +Enfants et adolescents
• +Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VANFLYTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du quizartinib et de son métabolite actif, l'AC886, a été évaluée chez des adultes volontaires sains (dose unique) et chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée (à l'état d'équilibre).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71%. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden (Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
• -Die Einnahme von Quizartinib zusammen mit einer Mahlzeit senkte bei gesunden Probanden die Cmax von Quizartinib um das 1.09-Fache, erhöhte die AUCinf um das 1.08-Fache und verzögerte die tmax um zwei Stunden. Diese Veränderungen der Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevant betrachtet.
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35.4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71%) bzw. 163 ng/ml (52%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug 2'680 ng•h/ml (85%) bzw. 3'590 ng•h/ml (51%).
• -Während der Konsolidierungstherapie mit 35.4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64%) bzw. 172 ng/ml (47%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3'930 ng•h/ml (78%) bzw. 3'800 ng•h/ml (46%).
• -Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60%) bzw. 262 ng/ml (48%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10'200 ng•h/ml (75%) bzw. 5'790 ng•h/ml (46%).
• +La biodisponibilité absolue du quizartinib administré sous forme de comprimé était de 71%. Après administration par voie orale à jeun chez des volontaires sains, le temps jusqu'à la concentration maximale (tmax médian) du quizartinib et de l'AC886 mesuré post-dose était environ de 4 heures (plage 2 à 8 heures) et de 5 à 6 heures (plage 4 à 120 heures), respectivement.
• +Après administration de quizartinib avec des aliments chez des volontaires sains, la Cmax du quizartinib diminuait d'une facteur de 1.09, l'ASCinf augmentait d'un facteur de 1.08 et le tmax était prolongé de 2 heures. Ces modifications de la biodisponibilité ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• +Selon un modèle de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, pendant le traitement d'induction à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 140 ng/mL (71%) et 163 ng/mL (52%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 2 680 ng•h/mL (85%) et 3 590 ng•h/mL (51%).
• +Pendant le traitement de consolidation à la dose de 35.4 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 204 ng/mL (64%) et 172 ng/mL (47%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 3 930 ng•h/mL (78%) et 3 800 ng•h/mL (46%).
• +Pendant le traitement d'entretien à la dose de 53 mg par jour, à l'état d'équilibre, les moyennes géométriques (%CV) des Cmax du quizartinib et de l'AC886 estimées étaient respectivement de 529 ng/mL (60%) et 262 ng/mL (48%) et les moyennes géométriques (%CV) des ASC0-24 h étaient respectivement de 10 200 ng•h/mL (75%) et 5 790 ng•h/mL (46%).
• -In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99% oder höher.
• -Das Blut-Plasma-Verhältnis von Quizartinib und AC886 ist konzentrationsabhängig, was auf eine Sättigung der Verteilung in den Erythrozyten hinweist. In klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beträgt das Blut-Plasma-Verhältnis für Quizartinib etwa 1.3 und für AC886 etwa 2.8. Das Blut-Plasma-Verhältnis von AC886 hängt auch vom Hämatokrit ab, wobei sich eine Tendenz zu einem Anstieg bei höheren Hämatokritwerten abzeichnet.
• -Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17%) geschätzt.
• -Metabolismus
• -Quizartinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert, wobei der aktive Metabolit AC886 gebildet wird, der dann durch CYP3A4 und CYP3A5 weiter verstoffwechselt wird. Das AUC0-24h-Verhältnis im Steady-State von AC886 zu Quizartinib während der Erhaltungstherapie betrug 0.57.
• -Elimination
• -Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit (t1/2) von Quizartinib und AC886 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML beträgt 81 Stunden (73) bzw. 136 Stunden (113). Die mittleren (SD) Akkumulationsverhältnisse (AUC0-24h) für Quizartinib und AC886 lagen bei 5.4 (4.4) bzw. 8.7 (6.8).
• -Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung grösstenteils über die Fäzes erfolgt (76.3% der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4% der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2%).
• -Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2.23 l/Stunde (29%) geschätzt.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Quizartinib und AC886 zeigten eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 26.5 mg bis 79.5 mg bei gesunden Probanden und 17.7 mg bis 53 mg bei AML-Patienten.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung (Weisse 65%, Asiaten 18%, Schwarze oder Afroamerikaner 9%), Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 153 kg) oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26.5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤30%). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse bei AML-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min) zeigte, dass die Nierenfunktion die Clearance von Quizartinib und AC886 nicht beeinflusste. Daher hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
• -Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführt wurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHD (recommended human dose) von 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0.4-Fache der RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen Hemmung von 67.5% bei 2.9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26.9% bei 2.9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um 16.4% bzw. 12.0%. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeiner getesteten Konzentration.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen und lymphatischen Organe beobachtet, einschliesslich verringerter peripherer Blutzellen und Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Aminotransferasen, hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine Nierentoxizität einschliesslich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen (männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0.4-Fachen, 0.4-Fachen bzw. 9-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0.1-Fachen, 0.1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.
• -Genotoxizität
• -In Genotoxizitätsstudien erwies sich Quizartinib in einem bakteriellen Rückmutationstest als mutagen, aber nicht in einem Säugetierzellmutationstest (Maus-Lymphom-Thymidinkinase) oder in einem In-vivo-Mutationstest mit transgenen Nagetieren. Quizartinib war in einem Chromosomenaberrationstest nicht klastogen und induzierte keine Polyploidie und erwies sich in einem Mikronukleustest im Knochenmark von Ratten nach einer Einzeldosis weder als klastogen noch als aneugenisch. Ein In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten nach 28 Tagen Mehrfachgabe lieferte kein eindeutiges Ergebnis. Nach einer höheren Einzeldosis war das Ergebnis negativ.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung des karzinogenen Potenzials von Quizartinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Quizartinib wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung an Ratten und Affen wurden jedoch unerwünschte Befunde in männlichen und weiblichen Fortpflanzungssystemen beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurden Eierstockzysten und vaginale Schleimhautveränderungen bei Dosen von etwa dem Zehnfachen der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD), basierend auf der AUC, beobachtet. Die Befunde bei weiblichen Affen umfassten Atrophie der Gebärmutter, der Eierstöcke und der Vagina und wurden bei Dosen von etwa dem 0.3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Die entsprechenden NOAELs (no observed adverse effect levels) für diese Veränderungen betrugen das 1.5-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurden beim etwa 8-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, eine Degeneration der Hodenkanälchen und ein Versagen der Spermienausschüttung beobachtet. Die Befunde bei männlichen Affen umfassten eine Keimzelldepletion in den Hoden, die beim etwa 0.5-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet wurde. Die entsprechenden NOAELs für diese Veränderungen betrugen das 1.4-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Nach einer vierwöchigen Erholungsphase waren alle diese Befunde, mit Ausnahme der vaginalen Schleimhautveränderungen bei den weiblichen Ratten, reversibel.
• -In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden bei für das Muttertier toxischen Dosen embryofetale Letalität und erhöhte Postimplantationsverluste beobachtet. Eine Fetotoxizität (niedrigere Fetengewichte, Auswirkungen auf die Skelettverknöcherung) und Teratogenität (fetale Anomalien einschliesslich Ödeme) wurden beim etwa 3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Der NOAEL betrug das 0.5-Fache der RHD basierend auf der AUC. Quizartinib wird als potenziell teratogen eingestuft.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -In einer 9-wöchigen toxikologischen Studie mit juvenilen Ratten wurde juvenilen SD-Ratten Quizartinib in Tagesdosen von 0.3, 3 oder 10 mg/kg ab Tag 10 nach der Geburt bis Tag 70 verabreicht, mit einer 6-wöchigen Erholungsphase bis Tag 113 nach der Geburt. Ergebnisse:
• -·Frühe Mortalität bei 10 mg/kg/Tag, zurückzuführen auf eine schwere Knochenmarkstoxizität; diese Dosis entspricht für Quizartinib etwa dem 9-Fachen und für den AC886-Metaboliten etwa dem 11-Fachen der RHD, basierend auf der AUC.
• -·Bei 3 mg/kg/Tag reduzierte Zahlen an peripheren Neutrophilen, Lymphozyten, roten Blutzellen und Retikulozyten sowie eine Abnahme des M:E (myeloid:erythroid)-Verhältnisses im Knochenmark bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886, die bei Erwachsenen mit der RHD erreicht wird.
• -·Bei 3 mg/kg/Tag Abnahme des Organgewichts in Samenbläschen, Nieren, Milz, Schilddrüse/Nebenschilddrüse und Thymusdrüse. Eine Abnahme des Organgewichts wurde auch in den Hoden und Nebenhoden festgestellt, korrelierend mit Degeneration/Atrophie in den Hoden und sekundärer Degeneration in den Nebenhoden; dies wurde alles bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886 festgestellt, die mit der RHD erreicht wird.
• -·Der NOAEL für männliche und weibliche Ratten lag bei 0.3 mg/kg/Tag bei etwa dem 0.07- und 0.08-Fachen der AUC-Exposition für Quizartinib bzw. AC886, verglichen mit der AUC-Exposition bei der RHD.
• -·Nach einer 6-wöchigen Erholungsphase waren alle Befunde reversibel oder teilweise reversibel.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +In vitro, la liaison du quizartinib et de l'AC886 aux protéines plasmatiques humaines est ≥99 %.
• +Les rapports sang/plasma du quizartinib et de l'AC886 dépendent de la concentration, ce qui indique une saturation de la distribution dans les érythrocytes. Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, le rapport sang/plasma est d'environ 1.3 pour le quizartinib et d'environ 2.8 pour l'AC886. Le rapport sang/plasma de l'AC886 dépend également de l'hématocrite, avec une tendance à l'augmentation à des taux d'hématocrite élevés.
• +Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) du volume de distribution du quizartinib était estimée à 275 L (17%).
• +Métabolisme
• +In vitro, le quizartinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5 par des voies oxydatives pour former le métabolite actif AC886, qui est ensuite métabolisé par les mêmes isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Le rapport des ASC0-24 h AC886/quizartinib à l'état d'équilibre pendant le traitement d'entretien était de 0.57.
• +Élimination
• +Les demi-vies (t1/2) effectives moyennes (écart-type [ET]) du quizartinib et de l'AC886 sont respectivement de 81 heures (73) et 136 heures (113) chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués. Les rapports d'accumulation moyens (ET) (ASC0-24 h) du quizartinib et de l'AC886 étaient respectivement de 5.4 (4.4) et 8.7 (6.8).
• +Le quizartinib et ses métabolites sont éliminés principalement par voie hépatobiliaire, avec une excrétion essentiellement dans les fèces (76.3% de la dose radioactive administrée par voie orale). Dans les fèces, le quizartinib sous forme inchangée représentait environ 4% de la dose radioactive administrée par voie orale. L'excrétion rénale était une voie d'élimination mineure du quizartinib radiomarqué (moins de 2% de la dose administrée).
• +Chez les volontaires sains, la moyenne géométrique (%CV) de la clairance corporelle totale du quizartinib était estimée à 2.23 L/heure (29%).
• +Linéarité/non-linéarité
• +La pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 est linéaire dans l'intervalle de doses de 26.5 mg à 79.5 mg chez les volontaires sains et de 17.7 mg à 53 mg chez les patients atteints de LAM.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (18 à 91 ans), le groupe ethnique (Blancs 65%, Asiatiques 18%, Noirs ou Afro-Américains 9%), le sexe, le poids corporel (plage: 37 à 153 kg) ou l'insuffisance rénale (ClCr de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude de phase I à dose unique (26.5 mg), la pharmacocinétique du quizartinib et de l'AC886 a été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à la pharmacocinétique chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. La biodisponibilité (Cmax et ASCinf) du quizartinib et de l'AC886 était similaire (différence ≤30%) dans tous les groupes. Une insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines du quizartinib et de l'AC886. Par conséquent, une insuffisance hépatique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et de l'AC886.
• +Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'était inclus dans les études cliniques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la fonction rénale n'a pas d'influence sur la clairance du quizartinib et de l'AC886 chez les patients atteints de LAM présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 à 89 mL/min). Par conséquent, l'insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du quizartinib et à l'AC886.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) étaient exclus des études cliniques.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans des études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire menées chez des singes cynomolgus, le quizartinib a entraîné un allongement de l'intervalle QT à des doses correspondant à environ 2 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) de 53 mg/jour sur la base de la Cmax. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était environ 0.4 fois la DRH sur la base de la Cmax. Le quizartinib a principalement inhibé l'IKs avec une inhibition maximale de 67.5% à 2.9 µM. L'inhibition maximale d'IKs par l'AC886 était de 26.9% à 2.9 µM. À 3 μM, le quizartinib et l'AC886 ont inhibé les courants hERG de manière statistiquement significative, respectivement de 16.4% et 12.0%. Ni le quizartinib ni l'AC886 n'ont inhibé l'INa, l'INa-L et l'ICa-L à aucune des concentrations testées.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études de toxicité en administration répétée, on a constaté une toxicité sur les organes hématopoïétiques et lymphatiques, notamment une diminution des cellules sanguines périphériques et une hypocellularité de la moelle osseuse; une toxicité hépatique, notamment une élévation des aminotransférases, une nécrose hépatocellulaire et des dépôts cristallins biréfringents (chiens); et une toxicité rénale, notamment une basophilie tubulaire et des dépôts cristallins biréfringents (rats mâles). Ces modifications ont été observées à environ 0.4 fois, 0.4 fois et 9 fois la DRH sur la base de l'ASC. Les DSENO correspondantes ont été déterminées à environ 0.1 fois, 0.1 fois et 1.5 fois la DRH sur la base de l'ASC.
• +Génotoxicité
• +Dans les études de génotoxicité, le quizartinib a été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries, mais pas dans un essai de mutation sur cellules de mammifère (test du lymphome de souris utilisant le gène de la thymidine kinase) ni dans un essai de mutations de cellules de rongeurs transgéniques in vivo. Le quizartinib n'a pas été clastogène et n'a pas induit de polyploïdie dans un essai d'aberration chromosomique et n'a pas été clastogène ni aneugène dans le test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse à dose unique chez le rat. Le résultat d'un test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat a été équivoque après administration répétée pendant 28 jours. Après administration d'une dose unique plus élevée, le résultat a été négatif.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel cancérogène du quizartinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Il n'a pas été réalisé d'études de la fertilité chez l'animal avec le quizartinib. Cependant, des effets nocifs sur les systèmes reproducteurs mâle et femelle ont été observés dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe. Chez la rate, des kystes ovariens et des modifications de la muqueuse vaginale ont été constatés aux doses représentant environ 10 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe femelle consistaient en une atrophie de l'utérus, des ovaires et du vagin, observée aux doses représentant environ 0.3 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les doses sans effet nocif observé (DSENO) correspondantes représentaient 1.5 fois et 0.1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Chez le rat mâle, une dégénérescence des tubes séminifères et l'absence de libération de spermatozoïdes ont été observées aux doses représentant environ 8 fois la DRH sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe mâle consistaient en une déplétion en cellules germinales dans les testicules, constatée aux doses représentant environ 0.5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les DSENO correspondantes représentaient 1.4 fois et 0.1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Après une période de récupération de quatre semaines, toutes ces anomalies ont été réversibles, à l'exception des modifications de la muqueuse vaginale chez la rate.
• +Dans les études de toxicité sur le développement embryonnaire et fÅ“tal, une mortalité embryonnaire et fÅ“tale et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées aux doses maternotoxiques. Une fÅ“totoxicité (poids faible des fÅ“tus, effets sur l'ossification du squelette) et une tératogénicité (anomalies fÅ“tales incluant des Å“dèmes) ont été constatées aux doses représentant environ 3 fois la DRH sur la base de l'ASC. La DSENO représentait 0.5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Le quizartinib est considéré comme potentiellement tératogène.
• +Études de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans une étude toxicologique de 9 semaines chez des rats juvéniles, le quizartinib a été administré à des rats SD juvéniles à des doses journalières de 0.3, 3 ou 10 mg/kg à partir du jour 10 après la naissance et jusqu'au jour 70, avec une période de récupération de 6 semaines jusqu'au jour 113 après la naissance. Résultats:
• +·Mortalité précoce à 10 mg/kg/jour, due à une toxicité médullaire sévère; cette dose correspond à environ 9 fois la DRH pour le quizartinib et à environ 11 fois la DRH pour le métabolite AC886, sur la base de l'ASC.
• +·À 3 mg/kg/jour, diminution de la numération de neutrophiles périphériques, de lymphocytes, de globules rouges et de réticulocytes, ainsi que diminution du rapport M:E (myéloïde:érythroïde) dans la moelle osseuse pour une exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886 similaire à celle atteinte chez les adultes à la DRH.
• +·À 3 mg/kg/jour, diminution du poids des organes dans les vésicules séminales, les reins, la rate, la thyroïde/parathyroïde et le thymus. Une diminution du poids des organes a également été observée dans les testicules et les épididymes, en corrélation avec une dégénérescence/atrophie des testicules et une dégénérescence secondaire des épididymes; tout cela a été observé à une exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886 à peu près équivalente à celle atteinte avec la DRH.
• +·La DSENO pour les rats mâles et femelles était de 0.3 mg/kg/jour, soit environ 0.07 et 0.08 fois l'exposition (ASC) au quizartinib et à l'AC886, respectivement, par rapport à l'exposition (ASC) à la DRH.
• +·Après une période de récupération de 6 semaines, toutes les anomalies ont été réversibles ou partiellement réversibles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• -VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich
• -Stand der Information
• -November 2024
• +Présentation
• +VANFLYTA 17.7 mg comprimés pelliculés: Emballage contenant 14 x 1 ou 28 x 1 comprimé pelliculé en plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium. (A)
• +VANFLYTA 26.5 mg comprimés pelliculés: Emballage contenant 14 x 1, 28 x 1 ou 56 x 1 comprimé pelliculé en plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2024