• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Mannitol (E421), Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Natriumlaurylsulfat, Cellulose, mikrokristallin Crospovidon, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat
• -Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 6000, Titandioxid (E171)
• -Gleit- und Schmiermittel: Magnesiumstearat
• -Jede Filmtablette enthält 5,4 mg Lactose (als Monohydrat).
• -Jede Filmtablette enthält 0,3 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Angewendet wird LYTGOBI als Monotherapie bei der Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-Fusion (FGFR2-Fusion) oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -LYTGOBI muss von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen der Gallenwege eingeleitet werden.
• -FGFR2-Genfusionen oder -Rearrangements sind durch einen validierten diagnostischen Test vor Beginn der LYTGOBI-Therapie zu bestätigen.
• -Ãœblige dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg Futibatinib oral einmal täglich.
• -Falls Futibatinib um mehr als 12 Stunden verpasst oder nach der Einnahme erbrochen wird, dürfen die entsprechenden Tabletten nicht nachgeholt werden. Die Behandlung soll wie gewohnt fortgesetzt werden.
• -Die Behandlung kann bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkungen fortgesetzt werden.
• -Bei allen Patienten werden im Rahmen der Vorbeugung einer Hyperphosphatämie Ernährungsanpassungen für eine Einschränkung der Phosphatzufuhr empfohlen. Eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel 5,5 mg/dl oder mehr beträgt. Wenn der Serumphosphatspiegel über 7 mg/dl liegt, sollte die Futibatinib-Dosis je nach Dauer und Schwere der Hyperphosphatämie angepasst werden (siehe Tabelle 2). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation verursachen, darunter kutane Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung (siehe RubrikRubrik«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Falls LYTGOBI abgebrochen wird oder der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollten die phosphatsenkende Therapie und Diät abgesetzt werden. Schwere Hypophosphatämie kann mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Atemversagen, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehenRubrik.
• -Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
• -Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken CYP3A4/P-gp-Inhibitoren wie Itraconazol sollte vermieden werden (siehe Rubrike «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Wechselwirkungen»). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Ãœberwachung der Verträglichkeit eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe in Betracht gezogen werden.
• -Gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Futibatinib mit starken oder moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wie Rifampicin sollte vermieden werden (siehe Rubrike «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Wechselwirkungen»). Sollte das nicht möglich sein, kann unter sorgfältiger Ãœberwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Umgang mit Toxizitäten
• -Beim Auftreten von Toxizitäten sollte eine Dosisanpassungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen werden in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib
• -Dosis Dosisreduktionsstufen
• -20 mg zur oralen Einnahme einmal täglich Zum ersten Mal Zum zweiten Mal
• -16 mg zur oralen Einnahme einmal täglich 12 mg zur oralen Einnahme einmal täglich
• -
• -Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn eine Patientin/ein Patient 12 mg Futibatinib einmal täglich nicht verträgt.
• -Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie werden in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie
• -Nebenwirkung
• -
• -Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei seröser Netzhautablösung
• -Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• -Asymptomatisch ·Futibatinib mit der aktuellen Dosis fortsetzen. Eine Ãœberwachung sollte gemäss der Beschreibung im Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» erfolgen.
• -Mässige Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe 20/40 oder besser oder um bis zu drei Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline); Einschränkung der instrumentellen Alltagsaktivitäten ·Futibatinib unterbrechen. Bei einer Besserung bis zur nachfolgenden Untersuchung sollte Futibatinib mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. ·Falls Symptome erneut auftreten, fortbestehen oder eine Besserung bei der Untersuchung ausbleibt, kann je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Futibatinib erwogen werden.
• -Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als drei Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis zu 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Futibatinib bis zum Abklingen unterbrechen. Bei einer Besserung bis zur nachfolgenden Untersuchung kann Futibatinib zwei Dosisstufen niedriger wieder aufgenommen werden. ·Falls Symptome erneut auftreten, fortbestehen oder eine Besserung bei der Untersuchung ausbleibt, kann je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Futibatinib erwogen werden.
• -Sehschärfe schlechter als 20/200 im betroffenen Auge; Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Permanentes Absetzen von Futibatinib sollte je nach klinischem Zustand erwogen werden.
• -
• -Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen werden in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen
• -Andere Nebenwirkungen Grad 3a ·Futibatinib unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder Baseline abgeklungen ist, dann Futibatinib fortsetzen – Bei hämatologischen Toxizitäten, die innert 1 Woche abklingen, mit der Dosis vor dem Aussetzen – Bei anderen Nebenwirkungen mit der nächstniedrigeren Dosis
• -Grad 4a Permanentes Absetzen von Futibatinib
• -
• -a Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE, Version 4.03).
• -Besondere Populationen
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr unter 30 ml/min) oder für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine intermittierende Hämodialyse erhalten, liegen keine Daten vor, weshalb keine Dosisempfehlungen möglich sind (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei der Verabreichung von Futibatinib an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A), moderater (Child-Pugh-Stadium B) oder schwerer (Child-Pugh-Stadium C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Krebspatienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Futibatinib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen dazu keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -LYTGOBI ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten mit oder ohne Essen jeden Tag ungefähr um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden, damit die volle Dosis verabreicht wird.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Rubrik «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperphosphatämie
• -Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Futibatinib zu erwarten ist (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann eine Weichteilmineralisation mit kutaner Kalzifizierung, Gefässverkalkung und Myokardverkalkung, Anämie, Hyperparathyreoidismus und Hypokalzämie verursachen, was Muskelkrämpfe, eine QT-Intervall-Verlängerung und Arrythmien verursachen könnte (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie umfassen eine Phosphatrestriktion über die Ernährung, die Verordnung einer phosphatsenkenden Therapie und bei Bedarf eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 83,4 % der Patienten während der Behandlung mit Futibatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Seröse Netzhautablösung
• -Futibatinib kann eine seröse Netzhautablösung verursachen, die mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Mouches volantes oder Photopsie einhergehen kann (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Dies kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mässig beeinflussen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor Beginn der Therapie, 6 Wochen danach und jederzeit dringend bei Symptomen des Sehvermögens anberaumt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sind die Richtlinien für Dosisanpassungen zu beachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Während der klinischen Studie gab es keine routinemässige Ãœberwachung mittels optischer Kohärenztomografie (OCT), um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Futibatinib nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.
• -Trockene Augen
• -Futibatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Rubrik «Nebenwirkungen»). Die Patienten müssen je nach Bedarf okuläre Demulzenzien als Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen anwenden.
• -Embryofetale Toxizität
• -Auf Grundlage des Wirkmechanismus und der Ergebnisse einer Tierstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Futibatinib bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden. Eine wirksame Verhütungsmethode ist durch Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähiger Partnerin während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach anzuwenden. Barrieremethoden sind als zweite Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ein Schwangerschaftstest sollte vor Behandlungsbeginn erfolgen, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Kombination mit starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen kann (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» und «Wechselwirkungen»).
• -Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A/P-gp-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Futibatinib senken kann (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» und «Wechselwirkungen»).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: mannitol (E421), amidon de maïs, lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, cellulose, crospovidone microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium
• +Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171)
• +Lubrifiant: stéarate de magnésium
• +Chaque comprimé pelliculé contient 5,4 mg de monohydrate de lactose.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 0,3 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +LYTGOBI en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique.
• +En raison d’une documentation incomplète au moment de l’examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par LYTGOBI doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires.
• +La présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant l’initiation du traitement par LYTGOBI.
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.
• +Si une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des vomissements surviennent après la prise d’une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec la dose suivante prévue.
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prévention de l’hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dl. Si le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dl, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l’hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la calcification myocardique (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Si le traitement par LYTGOBI est arrêté ou si le taux de phosphates sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d’épilepsie, des résultats neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.
• +Ajustement posologique en raison d’une interaction médicamenteuse
• +Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp
• +L’administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp, tels que l’itraconazole, doit être évitée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »). Si cela n’est pas possible, en s’appuyant sur une surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.
• +Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp
• +L’administration concomitante de futibatinib et d’inducteurs puissants ou modérés de CYP3A4/P-gp tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »). Si cela n’est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, peut être envisagée.
• +Prise en charge des toxicités
• +En cas de toxicités, des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées. Les paliers de réduction recommandés de la dose sont indiqués dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Paliers de réduction recommandés de la dose de futibatinib
• +Dose Niveaux de réduction de la dose
• +20 mg par voie orale une fois par jour Premier Deuxième
• +16 mg par voie orale une fois par jour 12 mg par voie orale une fois par jour
• +
• +Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.
• +Les modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie
• +Effet indésirable
• +
• +Les modifications de la dose en cas de décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Modifications de la dose en cas de décollement rétinien séreux
• +Effet indésirable Modification de la dose de futibatinib
• +Asymptomatique ·Poursuivre le futibatinib à la dose actuelle. La surveillance doit être effectuée comme décrit à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Diminution modérée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée de 20/40 ou plus ou ≤ 3 lignes de vision réduite par rapport au résultat de référence); limitation des activités instrumentales de la vie quotidienne ·Suspendre le futibatinib. En cas d’amélioration lors des examens suivants, le futibatinib doit être repris au palier de dose immédiatement inférieur. ·Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou s’il n’y a aucune amélioration à l’examen, l’arrêt définitif du futibatinib doit être envisagé en fonction de l’état clinique.
• +Diminution marquée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 20/40 ou > 3 lignes de vision réduite par rapport au résultat de référence jusqu’à 20/200); limitation des activités de la vie quotidienne ·Suspendre le futibatinib jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors des examens suivants, le futibatinib peut être repris à 2 paliers de dose inférieurs. ·Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou s’il n’y a aucune amélioration à l’examen, l’arrêt définitif du futibatinib peut être envisagé en fonction de l’état clinique.
• +Acuité visuelle inférieure à 20/200 dans l’œil atteint; limitation des activités de la vie quotidienne ·L’arrêt définitif du futibatinib doit être envisagé en fonction de l’état clinique.
• +
• +Les modifications de dose en cas d’autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Modifications de la dose en cas d’autres effets indésirables
• +Autres effets indésirables Grade 3a ·Suspendre le futibatinib jusqu’à résolution de la toxicité à un grade 1 ou à au niveau initial de base, puis reprendre le futibatinib pour les toxicités hématologiques résolues dans un délai d’une semaine, à la dose avant exposition - pour d’autres effets indésirables, à la dose immédiatement inférieure
• +Grade 4a Arrêter définitivement le futibatinib
• +
• +a Gravité telle que définie dans les critères généraux de terminologie du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, version 4.03).
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans) (voir rubrique « Pharmacodynamique »).
• +Patients présentant une insuffisance rénale
• +Un ajustement posologique n’est pas nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à 89 ml/min, évaluée selon Cockcroft-Gault). Il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) ou pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse intermittente et, par conséquent, aucune recommandation posologique n’est possible (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de futibatinib pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C). Aucune donnée de sécurité n’est disponible chez les patients cancéreux atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’emploi
• +LYTGOBI doit est administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris pendant ou en dehors des repas, approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s’assurer que la dose complète est administrée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperphosphatémie
• +L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration de futibatinib (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Une hyperphosphatémie persistante peut causer une minéralisation des tissus mous, avec une calcification cutanée, une calcification vasculaire ou une calcification myocardique, une anémie, une hyperparathyroïdie et une hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l’allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction des phosphates alimentaires, la prescription d’un traitement réduisant les phosphates et la modification de la dose si nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le traitement de réduction des phosphates a été utilisé par 83,4% des patients pendant le traitement par futibatinib (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Décollement rétinien séreux
• +Le futibatinib peut provoquer des décollements rétiniens séreux, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants dans le champ visuel ou une photopsie (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent avoir une influence modérée sur l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique « Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines »).
• +Un examen ophtalmologique doit être effectué avant le début du traitement, 6 semaines après le début du traitement et à tout moment en cas de symptômes visuels. En cas de décollement rétinien séreux, il convient de suivre les recommandations sur les modifications de la dose (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Pendant la conduite de l’étude clinique, il n’y avait aucune surveillance de routine par tomographie par cohérence optique (TCO) pour détecter un éventuel décollement rétinien séreux asymptomatique ; par conséquent, l’incidence de décollement rétinien séreux asymptomatique sous futibatinib est inconnue.
• +Une attention particulière est nécessaire pour les patients qui présentent des troubles oculaires cliniquement significatifs, tels que les atteintes de la rétine, une rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique ou décollement précoce de la rétine.
• +Sécheresse oculaire
• +Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent utiliser un hydratant ophtalmique afin de prévenir ou traiter une éventuelle sécheresse oculaire, si nécessaire.
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Sur la base du mécanisme d’action et des résultats d’une étude animale (voir rubrique « Données précliniques »), le futibatinib peut causer des dommages au fÅ“tus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant au moins une semaine après la fin du traitement. Des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception (voir rubrique « Grossesse, allaitement »). Un test de grossesse doit être réalisé avant l’initiation du traitement afin d’exclure une grossesse.
• +Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp
• +L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• +Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp
• +L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp doit être évitée, car elle peut réduire la concentration plasmatique du futibatinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• -LYTGOBI enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -LYTGOBI enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Futibatinib
• -CYP3A/P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A/P-gp-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A/P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A/P-gp-Induktors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Ãœberwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Protonenpumpen-Hemmer
• -Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Futibatinib betrugen 108 % bzw. 105 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Futibatinib allein. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (Lansoprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Futibatinib-Exposition.
• -Arzneimitteltransporter
• -Futibatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP in vitro. Es wird nicht erwartet, dass die Hemmung von BCRP zu klinisch relevanten Veränderungen der Futibatinib-Exposition führt.
• -Wirkungen von Futibatinib auf andere Arzneimittel
• -Wirkung von Futibatinib auf CYP3A-Substrate
• -Die geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC für Midazolam (ein sensitives Substrat von CYP3A) betrugen 95 % bzw. 91 % bei gleichzeitiger Verabreichung von Futibatinib an gesunde Freiwillige im Vergleich zu Midazolam allein. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Midazolam-Exposition.
• -Wirkung von Futibatinib auf P-gp- und BCRP-Substrate
• -In vitro ist Futibatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit P-gp- (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin) kann deren Exposition erhöhen.
• -Wirkung von Futibatinib auf CYP1A2-Substrate
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hat, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z. B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
• -Wirkung von Futibatinib auf CYP-Enzyme
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A nicht hemmt und CYP2B6 oder CYP3A4 bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht induziert.
• -Wirkung von Futibatinib auf Arzneimitteltransporter
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Futibatinib OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt.
• -Hormonelle Verhütungsmittel
• -Es ist derzeit nicht bekannt, ob Futibatinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Verhütungsmitteln verringern könnte. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit LYTGOBI und bis mindestens eine Woche danach zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Futibatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Futibatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentellen Studien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). LYTGOBI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frauen rechtfertig das mögliche Risiko für den Fetus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Futibatinib bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LYTGOBI und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Auswirkungen von Futibatinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Basierend auf der Pharmakologie von Futibatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Futibatinib hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls sie während der Behandlung mit LYTGOBI unter Müdigkeit oder Sehstörungen leiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Ãœbelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
• -Die häufigste schwerwiegenden Nebenwirkung war Darmverschluss (2,2 %).
• -Ein permanenter Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 9,1 % der Patienten berichtet; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Anämie (0,6 %), verminderter Appetit (0,6 %), Durchfall (0,6 %), Darmverschluss (0,6 %), Muskelschwäche (0,6 %) und Stomatitis (0,6 %); alle anderen Nebenwirkungen traten nur einmal auf.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10) und «häufig» (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 5: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit einer Lytgobi-Monotherapie mit 20 mg QD behandelt wurden (n = 318)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hyperphosphatämie Verminderter Appetit Hyperkalzämie
• -Häufig Hyponatriämie Hypophosphatämie
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Dysgeusie
• -Häufig Migräne
• -Augenerkrankungen Sehr häufig Trockene Augen
• -Häufig Seröse Netzhautablösunga
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Stomatitis Durchfall Ãœbelkeit Verstopfung Mundtrockenheit Erbrechen
• -Häufig Darmverschluss
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Palmar-plantare-Erythrodysästhesie-Syndromb Nagelerkrankungenc Trockene Haut Alopezie
• -Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes Sehr häufig Arthralgie
• -Häufig Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue Asthenie
• -Untersuchungen Sehr häufig Lebertransaminasen erhöht
• -
• -a Umfasst seröse Netzhautablösung, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, subretinale Flüssigkeit, Chorioretinopathie, Makulaödem und Makulopathie. Siehe Rubrik «Seröse Netzhautablösung» unten.
• -b Umfasst das palmar-plantare-Erythrodysästhesie-Syndrom, das palmare Erythem und das plantare Erythem.
• -c Umfasst Nageltoxizität, Druckempfindlichkeit am Nagelbett, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelinfektion, Nagelpigmentierung, Nagelrillenbildung, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie.
• -Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
• -Hyperphosphatämie
• -Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
• -Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 4 oder 5, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Futibatinib. Behandlungsunterbrüche waren bei 21,1 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 12,9 % erforderlich. Die Hyperphosphatämie war mit einer Phosphatrestriktion über die Ernährung oder der Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie bzw. einer Dosisanpassung behandelbar.
• -Empfehlungen bezüglich Hyperphosphatämie siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Seröse Netzhautablösung
• -Eine seröse Netzhautablösung trat bei 8,5 % aller mit Futibatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren alle vom Schweregrad 1 oder 2. Behandlungsunterbrüche waren bei 1,3 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 1,6 % erforderlich. Keine der Reaktionen führte zum Absetzen von Futibatinib. Die serösen Netzhautablösungen waren im Allgemeinen gut kontrollierbar.
• -Empfehlungen bezüglich seröser Netzhautablösung siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Meldung von Verdacht auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Informationen über Ãœberdosierungen von Futibatinib vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +LYTGOBI contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +LYTGOBI contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effets d’autres médicaments sur le futibatinib
• +Inhibiteurs du CYP3A/P-gp
• +Les administrations concomitantes de doses multiples de 200 mg d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A/P-gp, ont augmenté la Cmax du futibatinib de 51% et l’ASC de 41% après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp (par exemple, clarithromycine, itraconazole) pourrait augmenter la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si ce n’est pas possible, une réduction de la dose de futibatinib au palier de dose immédiatement inférieur en fonction de la tolérance observée doit être envisagée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Inducteurs du CYP3A/P-gp
• +Les administrations concomitantes de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A/P-gp, ont augmenté la Cmax du futibatinib de 53% et l’ASC de 64% après une dose orale unique de 20 mg de futibatinib. Par conséquent, l’utilisation concomitante des inducteurs puissants et modérés du CYP3A/P-gp (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, rifampicine) pourrait diminuer la concentration plasmatique du futibatinib et doit être évitée. Si cela n’est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +Les moyennes géométriques de futibatinib pour la Cmax et l’ASC étaient de 108% et 105% respectivement, en cas d’administration concomitante avec le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des volontaires sains par rapport au futibatinib seul. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (lansoprazole) n’a pas entraîné de variation cliniquement importante de l’exposition au futibatinib.
• +Transporteur du médicament
• +Le futibatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP in vitro. On ne s’attend pas à ce que l’inhibition de la BCRP entraîne de modifications cliniquement significatives de l’exposition au futibatinib.
• +Effets du futibatinib sur d’autres médicaments
• +Effet du futibatinib sur le substrat du CYP3A
• +Les moyennes géométriques du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) pour la Cmax et l’ASC étaient de 95% et 91% respectivement, en cas d’administration concomitante avec le futibatinib chez des volontaires sains par rapport au midazolam seul. Les administrations concomitantes de futibatinib n’ont eu aucun impact cliniquement significatif sur l’exposition au midazolam.
• +Effet du futibatinib sur les substrats de la P-gp et de la BCRP
• +In vitro, le futibatinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. L’administration concomitante de futibatinib et de substrats du P-gp (par exemple, digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex., rosuvastatine) pourrait augmenter leur exposition.
• +Effet du futibatinib sur les substrats du CYP1A2
• +Des études in vitro indiquent que le futibatinib pourrait induire le CYP1A2. L’administration concomitante de futibatinib et de substrats sensibles du CYP1A2 (par ex., olanzapine, théophylline) pourrait diminuer leur exposition et donc affecter leur activité.
• +Effet du futibatinib sur les enzymes CYP
• +Des études in vitro indiquent que le futibatinib n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 ni le CYP3A ni n’induit le CYP2B6 ni le CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effet du futibatinib sur les transporteurs de médicaments
• +Des études in vitro indiquent que le futibatinib n’inhibe pas l’OAT1, l’OAT3, l’OCT2, l’OATP1B1, l’OATP1B3, le MATE1 ni le MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Contraceptifs hormonaux
• +On ignore actuellement si le futibatinib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter un moyen de contraception barrière pendant le traitement par LYTGOBI et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubrique « Grossesse, allaitement »).
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Une méthode de contraception fiable doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par LYTGOBI et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l’effet du futibatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs n’a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse..
• +Grossesse
• +On ne dispose à ce jour d’aucune expérience concernant l’utilisation du futibatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fÅ“tale (voir rubrique « Données précliniques »). LYTGOBI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l’emporte sur le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut donc être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par LYTGOBI et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’impact du futibatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n’a été menée avec le futibatinib (voir rubrique « Données précliniques »). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le futibatinib a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine s’ils ressentent de la fatigue ou des troubles de la vue pendant le traitement par LYTGOBI (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d’emploi
• +Le profil de sécurité repose sur des données agrégées de 318 patients atteints de tumeurs solides avancées, traités dans l’étude principale TAS-120-101 par une monothérapie de futibatinib à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, dont 145 patients atteints de cholangiocarcinome, ayant présenté une fusion ou un réarrangement du gène FGFR2. Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 20%) étaient les suivants: hyperphosphatémie (88,1%), constipation (34,9%), diarrhée (33,3%), trouble unguéal (29,6%), nausées (27,0%), fatigue (26,4%), élévation des ASAT (26,1%), diminution de l’appétit (24,8%), vomissements (23,0%), alopécie (22,0%) et bouche sèche (22,0%).
• +L’effet secondaire grave le plus fréquent était l’occlusion intestinale (2,2%).
• +Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 9,1% des patients; les effets secondaires les plus fréquents ayant conduit l’arrêt du traitement étaient anémie (0,6%), diminution de l’appétit (0,6%), diarrhée (0,6%), occlusion intestinale (0,6%), faiblesse musculaire (0,6%) et stomatite (0,6%); tous les autres effets secondaires étant des événements uniques.
• +Tableau récapitulatif des effets secondaires
• +Les effets secondaires rapportés chez 318 patients traités par LYTGOBI sont énumérés selon la Classification MedDRA des classes de systèmes d’organes (MedDRA System Organ Class, SOC). Les catégories de fréquence sont : « très fréquents » (≥ 1/10) et « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Tableau 5 : Effets secondaires chez les patients traités par monothérapie de Lytgobi à la dose de 20 mg 1x/j (n = 318)
• +Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets secondaires
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Hyperphosphatémie Perte d’appétit Hypercalcémie
• +Fréquents Hyponatrémie Hypophosphatémie
• +Affections du système nerveux Très fréquents Dysgueusie
• +Fréquents Migraine
• +Affections oculaires Très fréquents Sécheresse oculaire
• +Fréquents Décollement rétinien séreuxa
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Stomatite Diarrhée Nausées Constipation Bouche sèche Vomissements
• +Fréquents Occlusion intestinale
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaireb Trouble unguéalc Sécheresse cutanée Alopécie
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquents Arthralgie
• +Fréquents Myalgie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Fatigue Asthénie
• +Investigations Très fréquents Élévation des transaminases hépatiques
• +
• +a Comprend le décollement rétinien séreux, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, la présence de liquide sous-rétinien, la choriorétinopathie, l’œdème maculaire et la maculopathie. Voir ci-dessous la rubrique « Décollement rétinien séreux ».
• +b Comprend le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, l’érythème palmaire et l’érythème plantaire.
• +c Comprend la toxicité unguéale, la sensibilité à la pression au niveau du lit unguéal, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, l’infection unguéale, la pigmentation unguéale, la formation de strilles sur les ongles, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadèse, l’onychomycose et la paronychie.
• +Description d’effets secondaires particuliers
• +Hyperphosphatémie
• +Une hyperphosphatémie a été rapportée chez 88,1% des patients traités par futibatinib et 23,6% des événements de grade 3 ont été définis comme un taux de phosphates sériques > 7 mg/dl et ≤ 10 mg/dl, indépendamment des symptômes cliniques. Le délai médian d’apparition de l’hyperphosphatémie, tous grades confondus, était de 5,0 jours (entre 3,0 et 117,0 jours).
• +Aucune des réactions n’était de grade 4 ou 5, n’était grave ou n’a conduit à l’arrêt du traitement par futibatinib. Une interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 21,1% des patients et une réduction de la dose chez 12,9% d’entre eux. L’hyperphosphatémie a pu être traitée par une restriction des phosphates alimentaires, l’administration d’un traitement réduisant les phosphates ou une modification de la dose.
• +Des recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions ».
• +Décollement rétinien séreux
• +Des décollements rétiniens séreux sont survenus chez 8,5% des patients traités par futibatinib. Les réactions étaient toutes de grade 1 ou 2. Une interruption du traitement s’est avérée nécessaire chez 1,3% des patients et une réduction de la dose chez 1,6% des patients. Aucune des réactions n’a entraîné l’arrêt du futibatinib. Le décollement rétinien séreux était généralement gérable.
• +Des recommandations pour la prise en charge du décollement rétinien séreux de la rétine sont fournies aux rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions ».
• +Déclaration des effets secondaires suspectés
• +La déclaration d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe aucune information sur le surdosage du futibatinib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Signalgebung des konstitutiven Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) kann die Proliferation und das Ãœberleben von malignen Zellen unterstützen. Futibatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der FGFR 1, 2, 3 und 4 irreversibel durch kovalente Bindungen hemmt. Futibatinib zeigte in vitro hemmende Aktivität gegen FGFR2-Resistenzmutationen (N550H, V565I, E566G, K660M).
• -Pharmakodynamik
• -Serumphosphat
• -Futibatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Hemmung.
• -Eine phosphatsenkende Therapie und Dosisanpassungen werden zur Behandlung von Hyperphosphatämie empfohlen; siehe Rubrike «Dosierung/Abwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Nebenwirkungen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -TAS-120-101, eine multizentrische, offene, einarmige Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Futibatinib bei vorbehandelten Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinom. Patienten mit vorgängiger FGFR-gerichteter Therapie wurden ausgeschlossen. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 103 Patienten, bei denen es während oder nach mindestens einer vorherigen Chemotherapie auf Gemcitabin- und Platinbasis zu einer Progression gekommen war und die gemäss Tests in zentralen oder lokalen Labors eine FGFR2-Fusion (77,7 %) oder ein FGFR2-Rearrangement (22,3 %) aufwiesen.
• -Die Patienten erhielten Futibatinib einmal täglich zum Einnehmen in einer Dosis von 20 mg bis zu einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) gemäss RECIST v1.1, wobei die Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) als wichtiger sekundärer Endpunkt diente.
• -Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥ 65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,5 Monate (Bereich: 0,7–7,4 Monate).
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse
• +Mécanisme d’action
• +La signalisation constitutive du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) peut favoriser la prolifération et la survie de cellules malignes. Le futibatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente. Le futibatinib a présenté une activité inhibitrice in vitro contre les mutations de résistance au gène FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).
• +Pharmacodynamique
• +Phosphates sériques
• +Le futibatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l’inhibition du FGFR.
• +Un traitement de réduction des phosphates ainsi que des modifications de dose sont recommandés pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie; voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Efficacité clinique
• +TAS-120-101, une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi du futibatinib chez des patients précédemment traités pour un cholangiocarcinome localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé contre le FGFR ont été exclus. La population d’efficacité comprenait 103 patients ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de gemcitabine et de platine et présentant une fusion (77,7%) ou un réarrangement du gène FGFR2 (22,3%) selon les tests effectués en laboratoire central ou local.
• +Les patients ont reçu le futibatinib par voie orale une fois par jour, à une dose de 20 mg jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objectif (TRO) déterminé par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1, la durée de réponse (DDR) étant un critère d’évaluation secondaire clé.
• +L’âge médian était de 58 ans (intervalle: 22 à 79 ans), 22,3% avaient ≥ 65 ans, 56,3% étaient des femmes et 49,5% étaient Caucasiens. Tous (100%) les patients présentaient un indice de performance ECOG initial de 0 (46,6%) ou 1 (53,4%). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure, 30,1% avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 23,3% avaient reçu trois lignes de traitement antérieures. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur à base de platine, dont 91% avec un traitement antérieur à base de gemcitabine/cisplatine.
• +Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 6. Le délai médian de réponse était de 2,5 mois (entre 0,7 et 7,4 mois).
• +Tableau 6: Résultats d’efficacité
• -ORR (95%-KI)a 42 % (32–52)
• -Partielles Ansprechen (N) 42 % (43)
• -Mediane Dauer des Ansprechens, in Monaten (95%-KI)b 9,7 (7,6–17,1)
• -Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer des Ansprechens %(95%-KI)
• -3 Monate 100 (100–100)
• -6 Monate 85,1 (69,8–93,1)
• -9 Monate 52,8 (34,2–68,3)
• -12 Monate 37,0 (18,4–55,7)
• -
• -ORR = Komplettes Ansprechen plus partielles Ansprechen
• -KI = Konfidenzintervall
• -Hinweis: Die Daten stammen von der IRC gemäss RECIST v1.1 und komplettes sowie partielles Ansprechen sind bestätigt worden.
• -a Der 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
• -b Der 95%-KI wurde auf Grundlage einer Log-Log-Transformation der Ãœberlebensfunktion konstruiert.
• -Ältere Patienten
• -In der klinischen Studie zu Futibatinib waren 22,3 % der Patienten 65-jährig oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit zwischen diesen und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• -Pädiatrische Patienten
• -Das Schweizer Heilmittelinstitut hat auf die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien zu LYTGOBI in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Cholangiokarzinomen verzichtet. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung untersucht, denen einmal täglich 20 mg verordnet wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
• -Futibatinib weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg auf. Der Steady-State wurde nach der ersten Verabreichung mit einem Akkumulationsverhältnis im geometrischen Mittel von 1,03 erreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich betrug die Steady-State-AUCss im geometrischen Mittel 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und die Cmax,ss 144 ng/ml (50,3 % gCV).
• +TRO (IC à 95%)a 42% (32-52)
• +Réponse partielle (N) 42% (43)
• +Durée médiane de la réponse, en mois (IC à 95%)b 9,7 (7,6-17,1)
• +Estimation de Kaplan-Meier de la durée du % de réponse (IC à 95%)
• +3 mois 100 (100-100)
• +6 mois 85,1 (69,8-93,1)
• +9 mois 52,8 (34,2-68,3)
• +12 mois 37,0 (18,4 - 55,7)
• +
• +TRO = réponse complète + réponse partielle
• +IC = intervalle de confiance
• +Remarque: Les données proviennent de l’IRC selon les critères RECIST v1.1 et une réponse complète et partielle a été confirmée.
• +a L’IC à 95% a été calculé en utilisant la méthode Clopper-Pearson.
• +b L’IC à 95% a été établi en s’appuyant sur une transformation log-log pour la fonction de la survie.
• +Patients âgés
• +Dans l’étude clinique sur le futibatinib, 22,3% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence dans l’efficacité n’a été détectée entre ces patients et les patients de < 65 ans.
• +Patients pédiatriques
• +L’Institut suisse des produits thérapeutiques a renoncé à l’obligation de présenter des résultats d’études sur LYTGOBI dans toutes les classes d’âges pédiatriques pour le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage chez l’enfant et l’adolescent.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du futibatinib a été évaluée chez des patients atteints d’un cancer avancé et ayant reçu 20 mg une fois par jour, sauf indication contraire.
• +Le futibatinib présente une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses compris entre 4 mg et 24 mg. L’état d’équilibre a été atteint après la première dose avec un ratio d’accumulation moyen géométrique de 1,03. À la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, l’état d’équilibre était de 790 ngh/ml en moyenne géométrique (44,7% gCV) et la Cmax,ss de 144 ng/ml (50,3% gCV).
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax ) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).
• -Nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900–1000 Kalorien mit ca. 50 % des Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Futibatinib beobachtet.
• +Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 2 heures (entre 1,2 et 22,8).
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique n’a été observée après la consommation d’un repas riche en graisses et en calories (900 à 1 000 calories, les graisses représentant environ 50% du contenu calorique total du repas) chez des sujets sains recevant futibatinib.
• -Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und
• -saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
• -Metabolismus
• -Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation
• -(50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Futibatinib betrug 2,94 Stunden (26,5 % CV), und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).
• -Ausscheidung
• -Nach einer einmaligen oralen Behandlung mit 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib bei gesunden erwachsenen Männern wurden etwa 64 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin gewonnen. Die Ausscheidung von Futibatinib in unveränderter Form war im Urin oder Stuhl vernachlässigbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition (weniger als 25 % Unterschied in der AUC) gegenüber Futibatinib auf der Grundlage von Alter (18 bis 82 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht (36 bis 152 kg), leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und einer Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition ist nicht bekannt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis Futibatinib bei Teilnehmenden mit leichten (Child-Pugh-Stadium A), mittelschweren (Child-Pugh-Stadium B) oder schweren (Child-Pugh-Stadium C) Leberfunktionsstörungen ähnlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen
• -Ein dosisabhängiger Anstieg des Phosphatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Einnahme von Futibatinib im Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg beobachtet.
• -Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Einnahme von 20 mg Futibatinib ergab, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirksamkeits-Beziehungen für die ORR beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Verabreichung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Aktivität von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hemmer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von anorganischem Phosphor und Calcium im Plasma, ektopische Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei einer Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.
• -Genotoxizität
• -Futibatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positiv im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an kultivierten Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL/IU), aber negativ im Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten und induzierte keine DNA-Schäden im Comet-Assay bei Ratten. Somit ist Futibatinib insgesamt nicht genotoxisch.
• -Karzinogenität
• -Studien zur Karzinogenität von Futibatinib wurden nicht durchgeführt.
• -Beeinträchtigung der Fertilität
• -Spezielle Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Futibatinib zu keinen dosisabhängigen Befunden, die zu einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane führen könnten.
• -Entwicklungstoxizität
• -Die orale Verabreichung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (etwa das 3,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (etwa das 0,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschliesslich grösserer Blutgefässveränderungen, beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.
• -Zulassungsnummer
• +Le futibatinib se lie à environ 95% aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution estimé était de 66,1 L (17,5%).
• +Métabolisme
• +Le futibatinib est principalement métabolisé par le CYP3A (40 à 50%), ainsi que par la conjugaison du glutathion (50-60%) in vitro. Après l’administration orale d’une dose unique de 20 mg de futibatinib radiomarqué dans une étude de bilan de masse [14C] réalisée chez des sujets sains adultes de sexe masculin, la principale fraction liée au médicament dans le plasma était le futibatinib inchangé (59,19% de la dose totale radioactive); suivi d’un métabolite inactif, le complexe cystéine-glycine TAS-06-22952 (à > 10% de la dose).
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) du futibatinib était de 2,94 heures (26,5% CV) et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 19,8 L/h (23,0 %).
• +Excrétion
• +Après une dose orale unique d’environ 20 mg de futibatinib radiomarqué administrée à des sujets sains adultes de sexe masculin, environ 64% de la dose ont été excrétés dans les fèces et 6% dans les urines. L’excrétion du futibatinib sous forme inchangée était négligeable dans l’urine ou les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence cliniquement significative dans l’exposition systémique (moins de 25% de l’ASC) du futibatinib n’a été observée en fonction de l’âge (18 à 82 ans), du sexe, de l’origine, du poids corporel (36 à 152 kg), d’une insuffisance rénale légère à modérée ou d’une insuffisance hépatique. L’effet d’une insuffisance rénale grave et d’une dialyse rénale en cas d’insuffisance rénale de stade terminal sous exposition au futibatinib est inconnue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Insuffisance hépatique
• +Comparativement aux participants ayant une fonction hépatique normale, l’exposition systémique après l’administration d’une dose unique de futibatinib était similaire chez les participants présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C) (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Relation exposition-réponse
• +Une augmentation dose-dépendante des niveaux de phosphatémie a été observée suite à l’administration de futibatinib à des doses comprises entre 4 mg et 24 mg, une fois par jour.
• +Aucune relation exposition-efficacité statistiquement significative n’a été observée pour le TRO dans l’intervalle d’exposition produit par une administration unique du futibatinib à 20 mg par jour.
• +Données précliniques
• +Toxicité à doses répétées
• +Les principaux résultats toxicologiques après l’administration de doses répétées de futibatinib chez le rat et le chien ont été attribués à l’activité pharmacologique du futibatinib en tant qu’inhibiteur irréversible du FGFR. Ils incluaient une augmentation du phosphore et du calcium inorganiques dans le plasma, une minéralisation ectopique dans divers organes et tissus ainsi que des lésions dans les os/cartilages, survenues en cas d’exposition au futibatinib inférieure à la dose clinique humaine de 20 mg. Des lésions de la cornée ont été observées uniquement chez le rat. Ces effets étaient réversibles, à l’exception de la minéralisation ectopique.
• +Génotoxicité
• +Le futibatinib n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse sur bactéries (Ames). Il s’est révélé positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro réalisé sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en culture (CHL/IU), mais négatif dans le test du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et n’a pas induit de dommages de l’ADN dans le test des comètes chez le rat. Ainsi, le futibatinib est globalement non génotoxique.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le futibatinib.
• +Troubles de la fertilité
• +Aucune étude de fertilité dédiée n’a été menée sur le futibatinib. Dans les études de toxicité à doses répétées, l’administration orale de futibatinib n’a donné lieu à aucun résultat dose-dépendant susceptible d’entraîner une altération de la fertilité des organes reproducteurs mâles ou femelles.
• +Toxicité pour le développement
• +L’administration orale de futibatinib à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100% à 10 mg/kg par jour (environ 3,15 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée). À 0,5 mg/kg par jour (environ 0,15 fois l’exposition humaine selon l’ASC à la dose recommandée), une réduction du poids corporel moyen du fÅ“tus ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques et viscérales du fÅ“tus, y compris des modifications affectant les gros vaisseaux sanguins, ont été observées.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date «EXP» indiquée sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pas d’exigences particulières pour l’élimination du produit.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -PVC/PCTFE-laminierte Blisterpackungen mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium und einer Tablette pro Kavität. Jede Blisterpackung enthält einen Vorrat an Filmtabletten für 7 Tage, verpackt in einer Klappkarte aus Karton in den folgenden drei Dosispackungen:
• -·20-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 35 Tabletten (5 Tabletten einmal täglich). [A]
• -·16-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 28 Tabletten (4 Tabletten einmal täglich). [A]
• -·12-mg-Tagesdosis: Jede Klappkarte enthält 21 Tabletten (3 Tabletten einmal täglich). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE laminé avec film transparent en aluminium, avec un comprimé par cavité. Chaque plaquette thermoformée contient un approvisionnement de 7 jours de comprimés pelliculés, scellés à l’intérieur d’un étui en carton selon les trois dosages suivants :
• +·Dose quotidienne de 20 mg : Chaque étui contient 35 comprimés (5 comprimés une fois par jour). [A]
• +·Dose quotidienne de 16 mg : Chaque étui contient 28 comprimés (4 comprimés une fois par jour). [A]
• +·Dose quotidienne de 12 mg : Chaque étui contient 21 comprimés (3 comprimés une fois par jour). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Schweiz
• -Stand der Information
• -Juli 2024
• +Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2024