• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E 460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E 464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E 551), magnesii stearas.
• -Tabletten (5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg)
• -Jede 5 mg Tablette enthält 71.45 mg Lactose-Monohydrat und 0.32 mg Natrium.
• -Jede 10 mg Tablette enthält 142.90 mg Lactose-Monohydrat und 0.65 mg Natrium.
• -Jede 15 mg Tablette enthält 214.35 mg Lactose-Monohydrat und 0.97 mg Natrium.
• -Jede 20 mg Tablette enthält 285.80 mg Lactose-Monohydrat und 1.29 mg Natrium.
• -Lösung zum Einnehmen 5mg/ml:
• -Propylenglycol (E1520) 150 mg, wasserfreie Citronensäure (E330), Methylparahydroxybenzoat (E218) 1.2 mg, Propylparahydroxybenzoat (E216) 0.4 mg, Sucralose (E955), Erdbeeraroma, gereinigtes Wasser
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Jakavi, Tabletten:
• -Myelofibrose (MF)
• -Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie.
• -Polycythaemia vera (PV)
• -Zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea oder einer anderen zytoreduktiven Erstlinientherapie resistent sind oder diese nicht vertragen.
• -Jakavi, Tabletten und Lösung zum Einnehmen:
• -Graft-versus-Host-Krankheit (englisch Graft-versus-Host-Disease, GvHD)
• -Zur Behandlung von Patienten ab 2 Jahren mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) vom Schweregrad 2 oder höher, die unzureichend auf eine systemische Kortikosteroidtherapie (Kortikosteroid-refraktäre aGvHD) angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie von myeloproliferativen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten durchgeführt werden.
• -Anfangsdosis
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas.
• +Comprimés (5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg)
• +Chaque comprimé de 5 mg contient 71,45 mg de lactose monohydraté et 0,32 mg de sodium.
• +Chaque comprimé de 10 mg contient 142,90 mg de lactose monohydraté et 0,65 mg de sodium.
• +Chaque comprimé de 15 mg contient 214,35 mg de lactose monohydraté et 0,97 mg de sodium.
• +Chaque comprimé de 20 mg contient 285,80 mg de lactose monohydraté et 1,29 mg de sodium.
• +Solution buvable 5 mg/ml
• +Propylène glycol (E1520) 150 mg, acide citrique anhydre (E330), parahydroxybenzoate de méthyle (E218) 1,2 mg, parahydroxybenzoate de propyle (E216) 0,4 mg, sucralose (E955), arôme de fraise, eau purifiée.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Jakavi, comprimés:
• +Myélofibrose (MF)
• +Pour le traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque, de myélofibrose primitive ou de myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle.
• +Polyglobulie primitive (PP)
• +Pour le traitement des patients atteints de polyglobulie primitive qui sont résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée ou à un autre traitement cytoréducteur de première intention.
• +Jakavi, comprimés et solution buvable:
• +Maladie du greffon contre l'hôte (en anglais, Graftversus-Host Disease, GvHD)
• +Pour le traitement des patients à partir de 2 ans atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) de grade 2 ou plus qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante à une corticothérapie systémique (aGvHD réfractaire aux corticoïdes) (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement ne doit être administré que par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des maladies myéloprolifératives.
• +Dose initiale
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF bei Thrombozytenzahlen ≥50'000/mm3 basiert auf deren Werten (siehe Tabelle).
• -Bei Thrombozytenzahlen zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 existieren wenige vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2x täglich 5mg gegenüber 2x täglich 10mg («siehe Klinische Wirksamkeit»).
• -PV
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral. Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• -Thrombozytenzahl empfohlene Anfangsdosis MF empfohlene Anfangsdosis PV
• ->200'000/mm3 2x täglich 20 mg 2x täglich 10 mg
• -100'000 - 200'000/mm3 2x täglich 15 mg
• -50'000/mm3 - 100'000/mm3 max. 2x täglich 10 mg 2x täglich 5 mg
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de MF avec une numération des thrombocytes ≥50 000/mm3 est basée sur les valeurs de cette dernière (voir tableau).
• +Pour une numération des thrombocytes située entre 50 000 et 100 000/mm3, il existe peu de données comparatives concernant l'efficacité et la sécurité de 5 mg deux fois par jour par rapport à 10 mg deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +PP
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de PP est de 10 mg deux fois par jour par voie orale.
• +On ne dispose que de données limitées sur la recommandation d'une dose initiale chez les patients atteints de PP dont la numération des thrombocytes est située entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.
• +Numération des thrombocytes Dose initiale recommandée MF Dose initiale recommandée PP
• +> 200 000/mm3 20 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour
• +100 000–200 000/mm3 15 mg 2 × par jour
• +50 000/mm3–100 000/mm3 max. 10 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour
• -Die Dosis kann nach den ersten 4 Wochen bei unzureichender Wirksamkeit in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
• -Die maximale Dosis von Jakavi beträgt 25 mg zweimal täglich. Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern stattdessen die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.
• +En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines après les 4 premières semaines.
• +La dose maximale de Jakavi est de 25 mg deux fois par jour. En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais simplement prendre la dose suivante à l'heure normalement prévue.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) richtet sich nach dem Alter der Patienten.
• -Anfangsdosis bei der akuten Graft-versus-Host-Krankheit
• -Altersgruppe Anfangsdosis
• -ab 6 Jahre 5 mg oral zweimal täglich
• -2 Jahre bis unter 6 Jahre 4 mg/m2 oral zweimal täglich
• -
• -Bei Patienten ab 12 Jahren kann die Dosis bei Bedarf und ausreichender Verträglichkeit frühestens nach drei Behandlungstagen auf die Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg erhöht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten mehr als 50% deren des ersten Behandlungstages beträgt. In mehr als 40% der Patienten der pivotalen Studie war eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 10 mg nicht möglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und die vorliegenden Daten konnten für die Maximaldosis keine bessere Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg belegen.
• -Diese Anfangsdosen bei der GvHD können entweder in Tablettenform für Patienten ab 6 Jahren, die Tabletten schlucken können, oder als Lösung zum Einnehmen für Patienten unter 12 Jahren gegeben werden.
• -Bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, bei Verwendung der oralen Lösung, beträgt das Volumen von Ruxolitinib, das bei einer Dosis von 5 mg zweimal täglich zu verabreichen ist 1 mL.
• -Das Volumen von Ruxolitinib, das bei Anwendung einer Dosis von 4 mg/m2 zweimal täglich gegeben wird, ist in der nachstehenden Tabelle angegeben.
• -Dosierungstabelle für die Lösung zum Einnehmen von Ruxolitinib (5 mg/mL) zur Verabreichung an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer aGvHD basierend auf der Körperoberfläche (BSA)
• -Körperoberfläche (m2) Volumen (ml)
• +La dose initiale recommandée de Jakavi en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD) dépend de l'âge du patient.
• +Dose initiale en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë
• +Tranche d'âge Dose initiale
• +À partir de 6 ans 5 mg par voie orale, deux fois par jour
• +2 ans à moins de 6 ans 4 mg/m² par voie orale, deux fois par jour
• +
• +Chez les patients âgés de 12 ans et plus, si nécessaire et en cas de tolérance suffisante, la dose peut être augmentée au plus tôt après trois jours de traitement à la dose maximale de 10 mg deux fois par jour, si le nombre de granulocytes neutrophiles et de thrombocytes s'élève à plus de 50% de celui du premier jour de traitement. Chez plus de 40% des patients de l'étude pivot, une augmentation de la dose à 10 mg deux fois par jour n'a pas été possible (voir «Efficacité clinique»), et les données disponibles n'ont pas démontré une meilleure efficacité de la dose maximale par rapport à la dose initiale recommandée de 5 mg deux fois par jour.
• +Ces doses initiales en cas de GvHD peuvent être prises sous forme de comprimés pour les patients à partir de 6 ans qui peuvent avaler les comprimés, ou sous forme de solution buvable pour les patients de moins de 12 ans.
• +Chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans, en cas d'utilisation de la solution orale, le volume de ruxolitinib qui doit être administré pour une dose de 5 mg deux fois par jour s'élève à 1 ml.
• +Le volume de ruxolitinib qui est administré lors de l'utilisation d'une dose de 4 mg/m² deux fois par jour est indiqué dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau posologique pour la solution buvable de ruxolitinib (5 mg/ml) administrée à des patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints d'aGvHD, sur la base de la surface corporelle
• +Surface corporelle (m2) Volume (ml)
• -Empfehlungen zum Ausschleichen der Behandlung von Jakavi sind im Abschnitt «Therapiedauer» zusammengefasst.
• -Dosisanpassungen
• +Les recommandations de diminution progressive de la dose de Jakavi sont résumées à la rubrique «Durée du traitement».
• +Ajustements de la posologie
• -Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
• -Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm³ Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Ãœberwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• -Wenn die Thrombozytenwerte während der Behandlung fallen Dosisreduktionen sollten entsprechend der Tabelle in Betracht gezogen werden:
• - Dosis zum Zeitpunkt des Abfalls der Thrombozytenwerte
• - 25 mg 2 x täglich 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich
• -Thrombozytenzahl Neue Dosis
• -100'000 to <125'000/mm³ 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung
• -75'000 to <100'000/mm³ 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung
• -50'000 to <75'000/mm³ 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich Keine Anpassung
• -Unter 50'000/mm³ Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen
• -
• -PV
• -Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
• -Wenn die Thrombozytenwerte unter 100'000/mm3 fallen Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.
• -Wenn der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl oder unter 10 g/dl abfällt Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl abfällt, und wird bei Hämoglobinwerten unter 10 g/dl empfohlen.
• -·Bei Thrombozytenwerten unter 50'000/mm3 ODER ·Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 ODER ·Wenn der Hämoglobinwert auf unter 8 g/dl abfällt Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Ãœberwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• -
• -Akute Graft-versus-Host-Krankheit
• -Vor Beginn der Therapie, alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann, wie klinisch angezeigt, sollten ein grosses Blutbild, einschliesslich Thrombozytenzahl und absoluter Neutrophilenzahl (ANC), erstellt sowie die Bilirubinwerte bestimmt werden.
• -Bei Nebenwirkungen muss die Dosis von Jakavi wie in der Tabelle beschrieben angepasst werden. Bei Dosisreduktionen kann die Dosis bei Patienten, die derzeit 10 mg Tabletten Jakavi zweimal täglich erhalten, auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden; bei Patienten, die 5 mg Tabletten zweimal täglich erhalten, kann die Dosis auf 5 mg einmal täglich reduziert werden. Bei der Lösung zum Einnehmen die empfohlene Anfangsdosis für GvHD-Patienten sollte um 50 % reduziert werden und zweimal täglich verabreicht werden. Bei Patienten, die Jakavi in einer reduzierten Dosierung nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die klinischen und/oder Laborparameter wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurückkehren.
• -Laborparameter Dosierungsempfehlung
• -Klinisch signifikante Thrombozytopenie trotz unterstützender Massnahmen Die Dosis um eine Dosisstufe senken. Wenn die Thrombozytenzahl wieder auf den vorherigen Wert steigt, kann die Behandlung mit der vorherigen Dosis fortgesetzt werden.
• -Absoluter Neutrophilenwert von weniger als 1 × 109/l im Zusammenhang mit Jakavi Die Behandlung mit Jakavi für bis zu 14 Tage unterbrechen; sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
• -Erhöhte Gesamtbilirubin-Werte, die nicht durch die GvHD verursacht wurden (keine Leber-GvHD) 3.0–5.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist. > 5.0–10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin wieder auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen. > 10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen.
• -Erhöhte Gesamtbilirubin-Werte, die durch die GvHD verursacht wurden (Leber-GvHD) > 3.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, bis der vorherige Wert wieder erreicht ist.
• -
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung von MF und PV kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.
• -Kommt es unter Maximaldosis zu einer Zunahme der Milzgrösse oder Verschlechterung der krankheitsassoziierten Symptome, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Bei GvHD kann ein Ausschleichen von Jakavi nach 6-monatiger Behandlung bei Patienten mit einem Ansprechen und nach Absetzen von therapeutischer Dosierung von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Die folgende schrittweise Dosisreduktion von Jakavi alle zwei Monate wird empfohlen: von 10 mg zweimal täglich auf 5 mg zweimal täglich auf 5 mg einmal täglich. Wenn bei oder nach dem Ausschleichen von Jakavi erneut Anzeichen oder Symptome einer GvHD auftreten, sollte eine erneute Eskalation der Behandlung erwogen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Leberfunktionsstörung Thrombozytenzahl Empfohlene Anfangsdosis
• -MF Patienten Leicht, moderat, schwer (Child-Pugh Klasse A, B, C) > 150 × 109/L Keine Dosisanpassung
• - 100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• - 50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• - < 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinetik»)
• -PV Patienten Leicht, moderat, schwer (Child-Pugh Klasse A, B, C) Jegliche 5 mg zweimal täglich
• -aGvHD Patienten
• -Leicht, moderat, schwer basierend auf den NCI Kriterien ohne Leber-aGvHD Jegliche Keine Dosisanpassung
• -Grad 1, 2 or 3 Leber-aGvHD Jegliche Keine Dosisanpassung
• -Grad 4 Leber aGvHD Jegliche 5 mg einmal täglich
• -
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden. Jakavi sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr unter 15 ml/min) nicht angewendet werden.
• -Nierenfunktionsstörung Thrombozytenzahl Empfohlene Anfangsdosis
• -MF Patienten
• -Moderat oder schwer > 150 × 109/L Keine Dosisanpassung
• - 100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• - 50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• - < 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinetik»)
• -Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz 100 bis 200 × 109/L 15 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• - > 200 × 109/L 20 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• -PV Patienten
• -Moderat oder schwer Jegliche 5 mg zweimal täglich
• -Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz Jegliche 10 mg einmal nach der Dialysesitzung, oder 2 Dosen zu je 5 mg im Abstand von 12 Stunden, nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• -aGvHD Patienten
• -Moderat oder schwer Jegliche 5 mg zweimal täglich
• -Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz Jegliche 5 mg einmal nach der Dialysesitzung, nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• -
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei pädiatrischen Patienten mit MF und PV nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
• -Bei pädiatrischen Patienten über 2 Jahren mit akuter GvHD werden die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi durch Belege aus klinischen Studien gestützt (siehe «klinische Wirksamkeit»). Jakavi ist für die Behandlung von akuter GvHD bei Patienten unter 2 Jahren nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -Jakavi, Tabletten und Lösung zum Einnehmen können mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme angewendet werden.
• -Bei der Lösung zum Einnehmen sollte der Patient nach der Einnahme Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Jakavi als Lösung zum Einnehmen kann auch über eine nasogastrische (NG) oder gastrische (G) Ernährungssonde der Grösse French 4 (oder grösser) mit einer Länge von höchstens 125 cm verabreicht werden. Nach der Verabreichung der Lösung zum Einnehmen muss der Schlauch umgehend mit Wasser gespült werden.
• -Der Schlauch ist entsprechend den Herstellerempfehlungen zu spülen.
• -Es wurde eine Studie zur Lebensmittelkompatibilität in verschiedenen Lebensmitteln als Vehikel durchgeführt, wie z.B. Granatapfelsaft, Apfelsaft, Apfelmus, fettarme Milch, Similac® und Wasser. Das Arzneimittel war in diesen Lebensmitteln 3 Stunden stabil.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein grosses Blutbild erstellt werden. Die Behandlung mit Jakavi kann Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie hervorrufen. Je nach klinischer Indikation können Plättchentransfusionen nötig sein. Patienten, welche eine Anämie entwickeln, können Bluttransfusionen benötigen. Es können auch Dosismodifikationen oder eine Unterbrechung für Patienten, welche eine Anämie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Eine Neutropenie (Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <500/mm3) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch vorübergehendes Absetzen von Jakavi behandelt.
• -Infektionen
• -Schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale und andere opportunistische Infektionen, inklusive Sepsis, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Jakavi behandelt wurden. Patienten sollten hinsichtlich des Risikos der Entwicklung schwerwiegender Infektionen untersucht werden. Die Patienten sollten sorgfältig bezüglich Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden und unverzüglich eine angemessene Behandlung erhalten. Die Therapie mit Jakavi sollte nur eingesetzt werden, wenn aktive schwerwiegende Infektionen behoben wurden.
• -Es wurde bei Patienten, die Jakavi erhielten, von Tuberkulose berichtet.
• -Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend den lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
• -Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden.
• -Bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die Jakavi einnahmen, wurde über Erhöhungen der HBV-Last (HBV-DNA-Konzentration), mit oder ohne begleitende Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase, berichtet. Die Wirkung von Jakavi auf die Virusreplikation in Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten entsprechend klinischer Leitlinien behandelt und überwacht werden.
• -Progressive Multifokale Leukenzephalopathie
• -Es wurde von Progressiver Multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Ruxolitinib-Behandlung berichtet. Ärzte sollten aufmerksam für neuropsychiatrische Symptome sein, die auf PML hindeuten könnten. Falls Verdacht auf eine PML besteht, sollte die weitere Einnahme von Jakavi unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• -Bei PV-Patienten unter Behandlung mit Jakavi wurde über nicht-melanozytäre Formen von Hautkrebs (NMSC), einschliesslich Basalzell-, Plattenepithel- und Merkel-Zell-Karzinom berichtet. Die meisten dieser Patienten waren bereits zuvor längere Zeit mit Hydroxyurea behandelt worden und hatten NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese. Ein Kausalzusammenhang mit Ruxolitinib wurde nicht festgestellt. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko werden regelmässige Hautkontrollen empfohlen.
• -Lipid Anomalien / erhöhte Lipidwerte
• -Die Behandlung mit Jakavi wurde mit einer Erhöhung von Lipidparametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL) Cholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) Cholesterin und Triglyceride in Verbindung gebracht. Eine Ãœberwachung der Lipidwerte und Behandlung von Dyslipidämie gemäss den klinischen Richtlinien wird empfohlen.
• -Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE)
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-lnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist.
• -Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Jakavi sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• -Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten informiert werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Thromboserisiko, einschliesslich tiefer Venenthrombose
• -(TVT), Lungenembolie (PE) und arterieller Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNFlnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• -Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit Jakavi behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei den mit Jakavi behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.
• -Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse beurteilen. Patienten mit Thrombosesymptomen sollten umgehend untersucht und angemessen behandelt werden.
• -Sekundäre Malignome
• -Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die Jakavi nicht zugelassen ist.
• -Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Jakavi einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses (NMSC)).
• -Effekte bei plötzlichem Absetzen
• -Nach Absetzen der Behandlung mit Jakavi ist damit zu rechnen, dass die Symptome der MF erneut auftreten. Es gibt Fallberichte von Patienten, bei denen, insbesondere bei Vorliegen einer akuten interkurrenten Erkrankung, beim Absetzen der Behandlung mit Jakavi schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind. Bisher ist nicht bekannt, ob das Absetzen von Jakavi für diese Ereignisse verantwortlich war. Falls kein sofortiges Absetzen notwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der Jakavi-Dosis in Betracht gezogen werden, obwohl dessen Nutzen nicht gesichert ist.
• +En cas d'efficacité insuffisante après les 4 premières semaines La dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines.
• +En cas de taux absolu des neutrophiles inférieur à 500/mm³ Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour et augmenté progressivement, moyennant une surveillance attentive de la formule sanguine.
• +Lorsque la numération des thrombocytes chute en cours de traitement Des réductions de la dose doivent être envisagées selon les indications figurant dans le tableau:
• + Dose au moment de la chute de la numération des thrombocytes
• + 25 mg 2 × par jour 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour
• +Numération des thrombocytes Nouvelle dose
• +100 000 à < 125 000/mm³ 20 mg 2 × par jour 15 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement Aucun ajustement
• +75 000 à < 100 000/mm³ 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour 10 mg 2 × par jour Aucun ajustement Aucun ajustement
• +50 000 à < 75 000/mm³ 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour 5 mg 2 × par jour Aucun ajustement
• +Inférieure à 50 000/mm³ Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement Interrompre le traitement
• +
• +PP
• +En cas d'efficacité insuffisante après les 4 premières semaines La dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour à intervalles de deux semaines.
• +En cas de chute de la numération des thrombocytes au-dessous de 100 000/mm3 Une réduction de la dose doit être envisagée.
• +En cas de chute du taux d'hémoglobine sous 12 g/dl ou sous 10 g/dl Une réduction de la dose doit être envisagée lorsque le taux d'hémoglobine chute sous 12 g/dl et est recommandée en cas de taux d'hémoglobine inférieurs à 10 g/dl.
• +·En cas de numération des thrombocytes inférieure à 50 000/mm3 OU ·En cas de taux absolu des neutrophiles inférieur à 500/mm3 OU ·En cas de taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl Le traitement doit être interrompu. Lorsque les valeurs sanguines seront repassées au-dessus de ces seuils, le traitement pourra être repris à raison de 5 mg deux fois par jour et augmenté progressivement, moyennant une surveillance attentive de la formule sanguine.
• +
• +Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
• +Avant le début du traitement, toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à stabilisation de la dose, puis selon l'indication clinique, une formule sanguine complète incluant la numération des thrombocytes et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) devra être réalisée et le taux de bilirubine mesuré.
• +En cas d'effets indésirables, la dose de Jakavi devra être ajustée comme indiqué dans le tableau. En cas de réduction de la dose, celle-ci pourra être réduite à 5 mg deux fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement les comprimés de 10 mg de Jakavi deux fois par jour et à 5 mg une fois par jour chez les patients qui reçoivent actuellement les comprimés de 5 mg deux fois par jour. Pour la solution buvable, la dose initiale recommandée pour les patients présentant une GvHD doit être réduite de 50% et administrée deux fois par jour. Chez les patients qui ne tolèrent pas Jakavi à la dose réduite, le traitement devra être interrompu jusqu'à ce que les paramètres cliniques et/ou biologiques reviennent à leur valeur initiale.
• +Paramètre biologique Recommandation posologique
• +Thrombopénie cliniquement significative malgré des mesures de soutien Réduire la dose d'un niveau. Si la numération des thrombocytes remonte à la valeur précédente, le traitement peut être poursuivi à la dose précédente.
• +Taux absolu des neutrophiles inférieur à 1 × 109/l en lien avec Jakavi Interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus; dès que la valeur est revenue à la valeur précédente, reprendre le traitement en diminuant la dose d'un niveau.
• +Augmentation du taux de bilirubine totale, non induite par la GvHD (pas de GvHD hépatique) 3,0–5,0 × LSN: poursuivre le traitement par Jakavi au niveau de dose inférieur dès que la valeur est revenue à la valeur précédente. > 5,0–10,0 × LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤1,5 × LSN; dès que la valeur atteint la valeur précédente, reprendre le traitement à la dose actuelle. > 10,0 × LSN: interrompre le traitement par Jakavi pendant 14 jours au plus, jusqu'à ce que la bilirubine totale soit revenue à une valeur ≤1,5 × LSN; dès que la valeur atteint la valeur précédente, reprendre le traitement au niveau de dose inférieur.
• +Augmentation du taux de bilirubine totale, induite par la GvHD (GvHD hépatique) > 3,0 × LSN: poursuivre le traitement par Jakavi en diminuant la dose d'un niveau, jusqu'à ce que la valeur précédente soit à nouveau atteinte.
• +
• +Durée du traitement
• +Le traitement de la MF et de la PP peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable.
• +Le traitement doit être arrêté en cas d'augmentation du volume de la rate ou d'aggravation des symptômes associés à la maladie à la dose maximale.
• +En cas de GvHD, une diminution progressive de la dose de Jakavi après 6 mois de traitement peut être envisagée chez les patients présentant une réponse et après l'arrêt du traitement par corticoïdes. Une diminution progressive de la dose de Jakavi tous les deux mois est recommandée comme suit: 10 mg deux fois par jour, puis 5 mg deux fois par jour et enfin 5 mg une fois par jour. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la diminution progressive de la dose de Jakavi, une nouvelle escalade du traitement doit être envisagée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Insuffisance hépatique Numération des thrombocytes Dose initiale recommandée
• +Patients atteints de MF Légère, modérée, sévère (classes A, B, C de Child-Pugh) > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• + 100 à 150 × 109/l 10 mg deux fois par jour
• + 50 à < 100 × 109/l 5 mg une fois par jour
• + < 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocinétique»)
• +Patients atteints de PP Légère, modérée, sévère (classes A, B, C de Child-Pugh) Toutes 5 mg deux fois par jour
• +Patients atteints d'aGvHD
• +Légère, modérée, sévère sur la base des critères NCI sans aGvHD hépatique Toutes Pas d'ajustement posologique
• +Grade 1, 2 ou 3 aGvHD hépatique Toutes Pas d'ajustement posologique
• +Grade 4 aGvHD hépatique Toutes 5 mg une fois par jour
• +
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Pendant le traitement par Jakavi, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés. Jakavi ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr inférieure à 15 ml/min).
• +Insuffisance rénale Numération des thrombocytes Dose initiale recommandée
• +Patients atteints de MF
• +Modérée ou sévère > 150 × 109/l Pas d'ajustement posologique
• + 100 à 150 × 109/l 10 mg deux fois par jour
• + 50 à < 100 × 109/l 5 mg une fois par jour
• + < 50 × 109/l Éviter l'utilisation (voir «Pharmacocinétique»)
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse 100 à 200 × 109/l 15 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• + > 200 × 109/l 20 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +Patients atteints de PP
• +Modérée ou sévère Toutes 5 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse Toutes 10 mg une fois après la séance de dialyse, ou deux doses de 5 mg espacées de 12 heures, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +Patients atteints d'aGvHD
• +Modérée ou sévère Toutes 5 mg deux fois par jour
• +Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse Toutes 5 mg une fois après la séance de dialyse, uniquement le jour de l'hémodialyse et sous surveillance étroite
• +
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement supplémentaire de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP n'ont pas été étudiées, et Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de ces patients.
• +Chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans atteints de GvHD aiguë, la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont étayées par des preuves issues d'études cliniques (voir «Efficacité clinique»). Jakavi n'est pas autorisé pour le traitement de la GvHD aiguë chez les patients de moins de 2 ans.
• +Mode d'administration
• +Jakavi, comprimés et solution buvable peuvent être avalés au cours ou en dehors des repas.
• +Les patients doivent boire un verre d'eau après la prise de la solution buvable pour s'assurer que la totalité du médicament a été avalée. Jakavi sous forme de solution buvable peut également être administré par une sonde nasogastrique (NG) ou gastrique (G) de taille French 4 (ou plus) et d'une longueur d'au plus 125 cm. Après administration de la solution buvable, le tube doit être aussitôt rincé avec de l'eau.
• +Rincer le tube conformément aux recommandations du fabricant.
• +Une étude a examiné la compatibilité alimentaire dans différents aliments utilisés en tant que véhicules, par exemple jus de grenade, jus de pomme, compote de pomme, lait maigre, Similac® et eau. Le médicament était stable pendant 3 heures dans ces aliments.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant de commencer un traitement par Jakavi, il convient d'effectuer une formule sanguine complète. Le traitement par Jakavi peut induire une thrombopénie, une anémie et une neutropénie. Suivant l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées chez les patients développant une anémie. Une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 500/mm3) a généralement été réversible et a été traitée par un arrêt temporaire de Jakavi.
• +Infections
• +Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves, y compris des sepsis, sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Les patients doivent être examinés pour évaluer le risque de développer des infections graves. Les patients doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'infection et, le cas échéant, recevoir immédiatement un traitement approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être démarré qu'après résolution des infections graves actives.
• +Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients qui ont reçu Jakavi.
• +Avant le début du traitement, il convient de rechercher une éventuelle tuberculose active ou inactive («latente») conformément aux recommandations locales. Les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes ou récemment exposés à la tuberculose requièrent une surveillance attentive.
• +Les patients doivent être avertis du risque de zona.
• +Des augmentations de la charge virale de VHB (concentration d'ADN du VHB), avec ou sans augmentations concomitantes de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients souffrant d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B et prenant Jakavi. L'effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients souffrant d'une infection chronique par le VHB doivent être traités et surveillés conformément aux recommandations cliniques.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés sous traitement par ruxolitinib. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes neuropsychiatriques qui pourraient suggérer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, la prise de Jakavi doit être interrompue jusqu'à ce qu'une LEMP ait été exclue.
• +Cancer cutané non mélanocytaire (CCNM)
• +Chez les patients atteints de PP sous traitement par Jakavi, des formes non mélanocytaires de cancer cutané, incluant le carcinome basocellulaire, épidermoïde et à cellules de Merkel, ont été rapportées. La plupart de ces patients étaient déjà traités par hydroxyurée depuis longtemps et présentaient des antécédents de CCNM ou de lésions cutanées précancéreuses. Un lien causal avec le ruxolitinib n'a pas été établi. Chez les patients présentant un risque élevé de cancer cutané, il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de la peau.
• +Anomalies lipidiques/taux de lipides augmentés
• +Le traitement par Jakavi a été associé à une augmentation des paramètres lipidiques, y compris le cholestérol total, les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. Une surveillance des paramètres lipidiques et un traitement des dyslipidémies conformément aux recommandations cliniques sont recommandés.
• +Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM)
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque d'ECIM, notamment de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur du TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé.
• +Avant l'instauration ou la poursuite d'un traitement par JAKAVI, il convient d'évaluer les bénéfices et les risques pour chaque patient, en particulier:
• +·chez les patients âgés de plus de 65 ans,
• +·chez les patients qui fument ou ont fumé,
• +·chez les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
• +Les patients doivent être informés des symptômes des événements cardiovasculaires graves et des mesures à prendre lors de leur survenue.
• +Événements thromboemboliques
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de thrombose, notamment thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP) et thrombose artérielle (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé. La plupart de ces événements étaient graves et certains ont entraîné le décès.
• +Chez les patients souffrant de MF ou de PV qui ont été traités par JAKAVI dans les études cliniques, les taux d'événements thromboemboliques étaient similaires entre les patients traités par JAKAVI et les patients témoins.
• +Les médecins prescripteurs doivent évaluer les patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement pour ce qui concerne les facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être immédiatement examinés et traités de manière adaptée.
• +Tumeurs malignes secondaires
• +Un autre inhibiteur de JAK a augmenté le risque de maladies malignes, en particulier carcinome pulmonaire et lymphome (en comparaison avec les patients qui ont été traités par un inhibiteur de TNF) chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, une maladie pour laquelle JAKAVI n'est pas autorisé.
• +Évaluez les bénéfices et les risques pour chaque patient avant l'instauration ou la poursuite du traitement par JAKAVI, en particulier:
• +·chez les patients âgés de plus de 65 ans,
• +·chez les patients qui fument ou ont fumé,
• +·chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de maladie maligne (par exemple, maladie maligne en cours ou antécédents de cancer autre que cancer cutané non mélanocytaire (CCNM) traité avec succès).
• +Effets d'un arrêt soudain
• +Après l'arrêt du traitement par Jakavi, il faut s'attendre à ce que les symptômes de la MF réapparaissent. Il a ainsi été rapporté des cas de patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'arrêt du traitement par Jakavi, notamment en présence d'une comorbidité aiguë. On ignore à ce jour si l'arrêt du traitement par Jakavi était responsable de ces événements. Si un arrêt immédiat ne s'avère pas nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi doit être envisagée, même s'il n'est pas certain que cela soit bénéfique.
• -Jakavi, Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Jakavi, Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Propylenglycol
• -Jakavi, Lösung zum Einnehmen enthält 150 mg Propylenglycol pro ml.
• -Parabene:
• -Jakavi, Lösung zum Einnehmen enthält Parabene. Diese können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ruxolitinib beeinflussen können
• -Starke CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich führte zu einer Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.91-Fache (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) für die AUC mit/ohne Ketoconazol (90%-Konfidenzintervall): 1.91 (1.72; 2.12)). Die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.
• -Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern bei MF- oder PV-Patienten angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden. Es wurde kein signifikanter Einfluss von starken CYP3A4-Hemmern auf Parameter im pharmakokinetischem Populationsmodell bei GvHD-Patienten festgestellt. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
• -Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer (z.B. Fluconazol): die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Fluconazol, einem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, in einer Einzeldosis von 400 mg und anschliessend 7 Tage lang in einer Dosis von 200 mg einmal täglich, führte zur Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 3.32-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Fluconazol (90%-Konfidenzintervall): 3.32 (3.02; 3.65)). Bei der Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind, sollte bei MF-, PV- oder GvHD-Patienten die Jakavi-Dosis um 50% reduziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Jakavi mit Fluconazol-Dosierungen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.
• -Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.27-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Erythromycin (90%-Konfidenzintervall): 1.27 (1.17; 1.38)).
• -Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Patienten sollten aber bei Beginn der Therapie mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer hinsichtlich Zytopenien engmaschig überwacht werden.
• -CYP3A4-Induktoren: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 600 mg einmal täglich, führte zu einer Abnahme der Ruxolitinib AUC um das 0.292-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Rifampicin (90%-Konfidenzintervall): 0.292 (0.213; 0.400)) und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.
• -P-Glykoprotein und andere Transporter: In vitro war Ruxolitinib kein P-gp-Substrat. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.
• -Andere untersuchte Arzneimittelinteraktionen
• -CYP3A4-Substrate: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit oral verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUCinf um das 1.09-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.09 (1.03; 1.16)) und einer Erhöhung der Ruxolitinib Cmax um das 1.14-Fache (GMR für die Cmax mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.14 (1.05; 1.25)).
• -Orale Kontrazeptiva: Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Jakavi die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums, welches Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Daher wird nicht erwartet, dass die kontrazeptive Wirksamkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Gabe von Ruxolitinib beeinträchtigt wird.
• -In-vitro-Studien
• -Cytochrom-P450-Enzyme (CYP): Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Ruxolitinib führte nicht zu einer Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Transportersysteme: Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 oder OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine wirksame Verhütung anwenden (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von <1% führen).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Jakavi während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Falls Jakavi während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über das Risiko für den Fetus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ruxolitinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten wurden in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Jakavi sollte jeweils individuell entschieden werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Jakavi nicht stillen.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Jakavi hat keine oder eine vernachlässigbare sedierende Wirkung, und es wird nicht angenommen, dass es die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen direkt beeinflusst.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
• -Myelofibrose
• -Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase-III-Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
• -Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
• -Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (83.8%), Thrombozytopenie (80.5%) und Neutropenie (20.8%).
• -Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (33.3%), Schwindel (21.9%) und Harnwegsinfektionen (21.4%), Erhöhung der ALT (40.7%), AST (31.5%) und Hypertriglyzeridämie (25.2%).
• -Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 30.0% der Patienten auf, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
• -Polycythaemia vera
• -Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-III-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
• -Nach einer vordefinierten Analyse in Woche 80 stieg die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse an, es ergaben sich aber keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde. Bei Anpassung hinsichtlich der Exposition waren die Raten der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen vergleichbar mit den während der Anfangsphase der Studie beobachteten.
• -Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der unerwünschten Arzneimittelwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Bereich 0.03 bis 59.7 Monate).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Anämie (61.8%) und erhöhte ALT-Werte (45.3%).
• -Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades; Common Terminology Criteria for Adverse Events) waren Anämie (61.8%) und Thrombozytopenie (25.0%). Bei 2.9% bzw. 2.6% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• -Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%) und Kopfschmerzen (17.9%).
• -Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades), die als unerwünschte Wirkungen identifiziert wurden, waren Erhöhung der ALT (45.3%), Erhöhung der AST (42.6%) und Hypercholesterinämie (34.7%). Die Mehrheit entsprach einem Grad 1-2, mit einer erhöhten AST Grad 4.
• -Ein Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19.4% der Patienten beobachtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
• -Akute GvHD
• -Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in der pädiatrischen Phase-II-Studie REACH4 (n=45), bei erwachsenen Patienten aus den Phase II Studien REACH1 (n=71) und erwachsenen und jugendlichen Patienten in Phase III Studie REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49).
• -Die Kategorien für die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle beruhen auf gepoolten Daten von 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten (Studie REACH1 und Studie REACH2). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den pädiatrischen Patienten aus REACH2 und REACH4 (n=51) wird im nachstehenden Text und als Fussnote in der Tabelle beschrieben, falls ein relevanter Unterschied zur Häufigkeit bei der erwachsenen/jugendlichen Bevölkerung besteht. In der Gruppe der pädiatrischen Patienten betrug die mediane Exposition 16,7 Wochen (Bereich 1,1 bis 48,9 Wochen)
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥50%) waren Thrombozytopenie , Anämie ,Neutropenie, Panzytopenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (REACH1 + REACH2) im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) häufiger (≥10 % Unterschied) gemeldet wurden, gehörten Sepsis (24,6 % gegenüber 9,8 %), Thrombozytopenie (84,9 % gegenüber 55,1 %) und Ãœbelkeit (20,6 % gegenüber 3,9 %). Hypercholesterinämie wurde bei pädiatrischen Patienten (bei denen keine Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 gemeldet wurden) häufiger berichtet als bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (61,2 % vs. 49,2 %).
• -Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war vom Schweregrad 1 und 2. Zu den bei ≥10% der Patienten gemeldeten Unerwünschten Wirkungen mit Grad ≥3 gehörten Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Sepsis, erhöhte ALT und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Thrombozytopenie Grad ≥3 UAW wurde häufiger (≥10% Unterschied) bei erwachsenen/jugendlichen Patienten im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (69,9% vs. 33,3%) gemeldet, ebenso wie Sepsis Grad ≥3 Schweregrad (21,7% vs. 7,8%). Bei pädiatrischen Patienten wurden häufiger (≥10 % Unterschied) Neutropenien (54,0 % vs. 39,2 %) und Bluthochdruck (15,7 % vs. 7,7 %) als Nebenwirkungen vom Grad ≥3 gemeldet.
• -Bei den pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) waren die auffälligsten Vitalparameter, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studien beobachtet wurden, eine hohe Pulsfrequenz (94,1 %) sowie ein hoher diastolischer und hoher systolischer Blutdruck (jeweils 62,7 %).
• -Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten in REACH1 und REACH2, und bei 21,6 % der gepoolten pädiatrischen Patienten in REACH2 und REACH4 beobachtet.
• -Bei Patienten > 65 Jahre, die mit Ruxolitinib für Ihre GvHD behandelt wurden, wurden numerisch höhere Inzidenzen von Infektionen und Blutergüssen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patienten, die mit Ruxolitinib für Ihre aGvHD behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von chronischer GvHD im Vergleich zum Kontrollarm (beste verfügbare Therapie) beobachtet.
• -In einer klinischen Studie bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD (REACH 3) wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.3%), erhöhte Kreatinkinase (31.0%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung
• -Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase II und III-Studien welche in den vorhergehenden Abschnitten erwähnt sind.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Im klinischen Studienprogramm wurde die Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) bewertet. Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich oder Behinderungen hervorrufend.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen MF PV
• -Infektionen
• -Infektionen der Harnwege Sehr häufig (21.4) Sehr häufig (11.8)
• -Herpes Zoster Sehr häufig (19.7) Sehr häufig (14.7)
• -Pneumonie Sehr häufig (19.7) Häufig
• -Tuberkulose Gelegentlich #
• -Hepatitis-B-Reaktivierung Nicht bekannt Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Anämie, alle Grade Sehr häufig (83.8) Sehr häufig (61.8)
• -Thrombozytopenie, alle Grade Sehr häufig (80.5) Sehr häufig (25.0)
• -Neutropenie, alle Grade Sehr häufig (20.8) Häufig
• -Panzytopenie* Häufig Häufig
• -Blutergüsse Sehr häufig (33.3) Sehr häufig (17.4)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypercholesterinämie Sehr häufig (23.2) Sehr häufig (34.7)
• -Hypertriglyzeridämie Grad 1 Sehr häufig (25.2) Sehr häufig (28.8)
• -Gewichtszunahme Sehr häufig (13.1) Sehr häufig (20.3)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schwindel Sehr häufig (21.9) Sehr häufig (19.4)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (19.3) Sehr häufig (17.9)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt
• -Obstipation Sehr häufig (18.4) Sehr häufig (14.4)
• -Flatulenz Häufig Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhung der ALT, alle Grade Sehr häufig (40.7) Sehr häufig (45.3)
• -Erhöhung der AST, alle Grade Sehr häufig (31.5) Sehr häufig (42.6)
• -Gefässerkrankungen
• -Hypertonie Sehr häufig (10.1) Sehr häufig (16.8)
• -* Panzytopenie ist definiert als Hämoglobinspiegel <100 g/l, Thrombozytenzahl <100 x 109/l und Neutrophilenzahl <1.5 x 109/l (oder niedrige WBC-Zahl vom Grad 2, wenn die Neutrophilenzahl fehlt), gleichzeitig in derselben Laboruntersuchung. # Häufigkeit nicht bekannt. Einbezogen als post-Marketing unerwünschte Wirkung für PV.
• -
• -In klinischen Studien gemeldete Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei akuter Graft-versus-Host-Krankheit
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkung Akute GvHD
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -CMV Infektionen, alle Grade - Grad ≥3 Sepsis, alle Grade - Grad ≥3 Harnwegsinfektionen, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (29.0) Sehr häufig (10.7) Sehr häufig (24.6)1 Sehr häufig (21.7) Sehr häufig (16.9)1 Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Thrombocytopenie, alle Grade - Grad ≥3 Anämie, alle Grade - Grad 3 Neutropenie, alle Grade - Grad ≥3 Pancytopenie3 - Grad ≥3 Sehr häufig (84.9) Sehr häufig (69.9) Sehr häufig (78.2) Sehr häufig (48.7) Sehr häufig (65.4) Sehr häufig (39.2) Sehr häufig (76.8) Sehr häufig (70.2)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypercholesterolämie, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (49.2)4 Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (11.8) Häufig
• -Herzerkrankungen
• -Tachykardie - Grad ≥3 Häufig gelegentlich
• -Gefässerkrankungen
• -Hypertonie, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (17.6)2 Sehr häufig (15.7)2
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœberlkeit, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (20.6)1 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhte ALT, alle Grade - Grad ≥3 Erhöhte AST, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (53.8) Sehr häufig (15.5) Sehr häufig (51.9) Häufig
• -
• -Die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen (ADR) basieren auf 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten, sofern nicht anders angegeben.
• -1 Niedrigere Häufigkeitskategorie (häufig) bei pädiatrischen Patienten für die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Sepsis (9,8%), Harnwegsinfektion (9,8%) und Ãœbelkeit (3,9%).
• -2 Die angegebene Häufigkeit basiert auf pädiatrischen Patienten, da die Häufigkeitskategorie für Grad ≥3 höher ist als bei Erwachsenen/Jugendlichen: Hypertonie alle Grade 15,8% (sehr häufig), Grad 3 7,7% (häufig).
• -3 Panzytopenie umfasst Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und andere zytopeniebedingte Ereignisse, die nicht unbedingt gleichzeitig auftraten.
• -4 Häufigkeit basiert ausschliesslich auf der REACH2-Studie.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen
• -In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1.0% der Patienten, Herpes zoster bei 4.3% der Patienten und Tuberkulose bei 1.0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3.0% der Patienten über eine Sepsis berichtet. Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
• -In den aGvHD Studien (REACH1 und REACH2) wurden bei 28.3% der Patienten (21.0% Grad ≥3) bakterielle Infektionen, bei 44.1% der Patienten (19.1% Grad ≥3) virale Infektionen und bei 54.8% der Patienten (34.9% Grad ≥3) andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen festgestellt.
• -Die am häufigsten berichteten bakteriellen Infektionen waren: Enterokokkeninfektion (4,0%), bakterielle Infektion nicht näher spezifiziert (2,9%) und Staphylokokkeninfektion (2,2%). Die am häufigsten berichteten viralen Infektionen waren: Reaktivierung einer Cytomegalovirus-Infektion (18,0%), Cytomegalovirus-Infektion (7,4%) und B-K-Virus-Infektion (3,3%). Andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen: Sepsis (12,9%), Lungenentzündung (11,8%) und Harnwegsinfektion (8,5%).
• -CMV-Infektionen wurden bei 31,4 % der gepoolten pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD berichtet (Grad 3, 5,9 %).
• -Infektionen der Harnwege und Sepsis wurden in der Gruppe der pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufig berichtet (jeweils 9,8 %) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten in REACH2.
• -Blutungen
• -In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
• -In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 15,3% bzw. 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie behandelt wurden, berichtet. Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es existiert kein bekanntes Antidot für eine Ãœberdosierung mit Jakavi.
• -Es sind dem Bedarfsfall angemessene unterstützende Massnahmen anzuwenden.
• -Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Jakavi erhöht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Jakavi, comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Jakavi, comprimés contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Propylène glycol
• +Jakavi, solution buvable contient 150 mg de propylène glycol par ml.
• +Parabènes
• +Jakavi, solution buvable contient des parabènes. Ceux-ci peuvent engendrer des réactions allergiques, y compris des réactions retardées.
• +Interactions
• +Médicaments qui peuvent influencer la concentration plasmatique du ruxolitinib
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et du kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,91 fois (ratio des moyennes géométriques (GMR [geometric mean ratio]) de l'ASC avec et sans kétoconazole (intervalle de confiance à 90%): 1,91 [1,72; 2,12]). La demi-vie a été allongée, passant de 3,7 à 6,0 heures.
• +Lorsque des patients atteints de MF ou de PP prennent Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose journalière totale de Jakavi doit être réduite d'environ 50%.
• +Aucune influence significative des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sur les paramètres n'a été établie chez les patients atteints d'aGvHD dans le modèle de population pharmacocinétique. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler une éventuelle cytopénie et pour titrer la dose, le cas échéant, en fonction de la sécurité et de l'efficacité.
• +Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (p.ex. fluconazole): l'administration concomitante de Jakavi et de fluconazole, un inhibiteur double du CYP2C9 et du CYP3A4, à une dose unique de 400 mg, puis à une dose de 200 mg une fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 3,32 fois (GMR de l'ASC avec et sans fluconazole (intervalle de confiance à 90%): 3,32 [3,02; 3,65]). Chez les patients atteints de MF, de PP ou de GvHD, la dose de Jakavi doit être réduite de 50% en cas d'utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de Jakavi avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
• +Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et d'érythromycine à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours a entraîné une légère augmentation de l'ASC du ruxolitinib de 1,27 fois (GMR de l'ASC avec et sans érythromycine (intervalle de confiance à 90%): 1,27 [1,17; 1,38]).
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés dès le début du traitement par un inhibiteur modéré du CYP3A4, à la recherche d'une éventuelle cytopénie.
• +Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant dix jours a entraîné une réduction de l'ASC du ruxolitinib de 0,292 fois (GMR de l'ASC avec et sans rifampicine (intervalle de confiance à 90%): 0,292 [0,213; 0,400]), et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3,3 heures à 1,7 heure. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors de l'instauration d'une administration concomitante avec un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.
• +Glycoprotéine P et autres transporteurs: in vitro, le ruxolitinib n'était pas un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Un ajustement posologique n'est pas recommandé lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.
• +Autres interactions médicamenteuses étudiées
• +Substrats du CYP3A4: l'administration concomitante de Jakavi et de midazolam (substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une légère augmentation de l'ASCinf du ruxolitinib de 1,09 fois (GMR de l'ASC avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,09 [1,03; 1,16]) et une augmentation de la Cmax du ruxolitinib de 1,14 fois (GMR de la Cmax avec et sans midazolam (intervalle de confiance à 90%): 1,14 [1,05; 1,25]).
• +Contraceptifs oraux: une étude menée chez des sujets sains a montré que Jakavi n'influence pas la pharmacocinétique d'un contraceptif oral qui contient de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que l'efficacité contraceptive de cette association soit altérée par l'administration concomitante du ruxolitinib.
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP): le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. À des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib n'a pas entraîné d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
• +Systèmes de transport: à des concentrations cliniquement significatives, le ruxolitinib et son métabolite M18 n'ont pas entraîné d'inhibition de Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 ou OAT3.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Jakavi (méthodes entraînant un taux de grossesse < 1%).
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données cliniques suffisantes issues d'études bien contrôlées menées chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'utilisation de Jakavi durant la grossesse n'est pas recommandée. En cas d'utilisation de Jakavi pendant la grossesse ou si une patiente tombe enceinte alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée du risque pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le ruxolitinib passe dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du ruxolitinib sur l'enfant allaité ou sur la lactation. Le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait de rates allaitantes. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves de Jakavi chez le nourrisson allaité, il convient de décider au cas par cas d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Il est recommandé aux femmes suivant un traitement par Jakavi de ne pas allaiter.
• +Fertilité
• +Dans des expérimentations animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité ou sur les capacités de reproduction des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Jakavi n'a pas d'effet sédatif ou alors un effet sédatif négligeable, et on ne s'attend pas à ce qu'il exerce une influence directe sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables médicamenteux décrits ci-dessous résultent de la prise en compte de toutes les sources d'informations relatives à la sécurité, y compris les études cliniques, les études réalisées après la mise sur le marché et les rapports issus de la littérature. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études pivots de phase 3 et le suivi à long terme.
• +Myélofibrose
• +Les données sur la sécurité d'emploi à long terme (suivi d'une durée allant jusqu'à 5 ans) issues de deux études pivots de phase 3 au cours desquelles 457 patients atteints de MF et traités par le ruxolitinib ont été évalués, y compris les données des patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (N = 301, exposition: de 0,3 à 68,1 mois, exposition moyenne: 33,4 mois) et les données des patients provenant du bras témoin et ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (N = 156), indiquent que la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté proportionnellement à la durée de la période de suivi.
• +Dans les deux études pivots de phase 3 ainsi que pendant le suivi à long terme, la durée médiane d'exposition a été de 30,5 mois (plage: 0,3–68,1 mois).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été l'anémie (83,8%), la thrombopénie (80,5%) et la neutropénie (20,8%).
• +Les effets indésirables non hématologiques ont été des hématomes (33,3%), des vertiges (21,9%) et des infections des voies urinaires (21,4%), ainsi qu'une augmentation de l'ALAT (40,7%), de l'ASAT (31,5%) et une hypertriglycéridémie (25,2%).
• +Le traitement a été interrompu chez 30,0% des patients traités par le ruxolitinib en raison de la survenue d'événements indésirables.
• +Polyglobulie primitive
• +La sécurité à long terme a été évaluée sur la base des données de 367 patients atteints de PP issues de deux études de phase 3, y compris les données de patients randomisés dès le début dans le bras ruxolitinib (n = 184) et celles de patients du bras témoin ayant reçu le ruxolitinib après le cross-over (n = 156): en cas d'exposition prolongée, une augmentation de la fréquence totale des événements indésirables a été observée, sans pour autant fournir de nouvelles connaissances en termes de sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant les phases initiales des études randomisées.
• +Selon une analyse prédéfinie à la semaine 80, la fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté; il n'en ressort cependant aucune nouvelle découverte concernant la sécurité. Après réajustement en fonction de l'exposition, les taux des événements indésirables ont été en général comparables à ceux observés pendant la phase initiale de l'étude.
• +L'exposition médiane sur laquelle les catégories de fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PP sont basées a été de 41,7 mois (plage: 0,03–59,7 mois).
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été l'anémie (61,8%) et une augmentation des taux d'ALAT (45,3%).
• +Les effets indésirables hématologiques (de tous grades selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events])) ont été l'anémie (61,8%) et la thrombopénie (25,0%). Chez 2,9% et 2,6% des patients, respectivement, une anémie ou thrombopénie de grade 3 ou 4 a été rapportée.
• +Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été la prise de poids (20,3%), les vertiges (19,4%) et les céphalées (17,9%).
• +Les trois anomalies des valeurs biologiques non hématologiques les plus fréquentes (tous grades CTCAE), identifiées comme effets indésirables, ont été une augmentation de l'ALAT (45,3%), une augmentation de l'ASAT (42,6%) et une hypercholestérolémie (34,7%). La majorité a correspondu à un grade 1 à 2 avec une ASAT augmentée de grade 4.
• +Une interruption du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables, indépendamment du lien de causalité, a été observée chez 19,4% des patients traités par ruxolitinib.
• +GvHD aiguë
• +La sécurité de Jakavi chez les patients atteints de GvHD aiguë a été examinée dans l'étude pédiatrique de phase II REACH4 (n = 45), chez des patients adultes dans le cadre de l'étude de phase II REACH1 (n = 71) et chez des patients adultes et adolescents dans le cadre de l'étude de phase III REACH2 (n = 201), incluant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n = 152) et des patients recevant le ruxolitinib après un transfert depuis le bras témoin (n = 49).
• +Les catégories de fréquence des effets secondaires énumérés dans les tableaux qui suivent, reposent sur les données regroupées de 272 patients adultes et adolescents (étude REACH1 et étude REACH2). L'exposition médiane a atteint 7,9 semaines (plage: 0,3–115,9 semaines).
• +La fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques des études REACH2 et REACH4 (n = 51) est décrite dans le texte qui suit et sous forme de notes de bas de tableau, s'il existe une différence significative avec la fréquence observée dans la population adulte/adolescente. Dans le groupe des patients pédiatriques, l'exposition médiane s'élevait à 16,7 semaines (plage: 1,1 à 48,9 semaines).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥50%) ont été la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, la pancytopénie, l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT). Parmi les effets indésirables, qui ont été signalés plus fréquemment chez les patients adultes/adolescents (REACH1 + REACH2) que chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4) (différence ≥10%), on trouve un sepsis (24,6% comparé à 9,8%), une thrombopénie (84,9% comparé à 55,1%) et des nausées (20,6% comparé à 3,9%). L'hypercholestérolémie a été rapportée plus fréquemment chez les patients pédiatriques (chez lesquels aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été signalé) que chez les patients adultes/adolescents (61,2% vs.49,2%).
• +La majorité des effets indésirables ont été de gravité de grade 1 ou 2. Parmi les effets indésirables de grade ≥3, signalés chez ≥10% des patients, on peut citer la pancytopénie, la thrombopénie, l'anémie, la neutropénie, le sepsis, l'augmentation de l'ALAT et les infections dues au cytomégalovirus (CMV). L'EI thrombopénie de grade ≥3 a été plus fréquemment rapporté (différence ≥10%) chez les patients adultes/adolescents par rapport aux patients pédiatriques (69,9% vs 33,3%), de même que le sepsis de grade ≥3 (21,7% vs. 7,8%). Chez les patients pédiatriques, la neutropénie (54,0% vs 39,2%) et l'hypertension artérielle (15,7% vs 7,7%) ont été signalées plus fréquemment (différence ≥10%) comme effets secondaires de grade ≥3.
• +Chez les patients pédiatriques (REACH2 + REACH4), les paramètres vitaux les plus anormaux qui ont été observés à tout moment pendant les études étaient un pouls élevé (94,1%), ainsi que des tensions artérielles diastolique et systolique élevées (respectivement 62,7%).
• +Une interruption du traitement en raison d'effets indésirables, indépendamment de la causalité, a été rapportée chez 30,1% des patients traités par ruxolitinib dans REACH1 et REACH2, et chez 21,6% des patients pédiatriques regroupés dans REACH2 et REACH4.
• +Chez les patients âgés de > 65 ans traités par ruxolitinib pour une GvHD, une incidence numériquement plus élevée d'infections et d'hématomes a été observée. Dans une étude clinique menée chez des patients traités par ruxolitinib pour leur aGvHD, une incidence accrue de GvHD chronique a été observée par rapport au bras témoin (meilleur traitement disponible).
• +Dans une étude clinique menée chez des patients adolescents et adultes présentant une GvHD chronique (REACH3) et traités par ruxolitinib, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que chez les patients présentant une GvHD aiguë: élévation de la créatinine (38,4%, dont 1,3% de grade 3), augmentation de la lipase (35,9%), augmentation de l'amylase (32,3%), augmentation de la créatine kinase (31,0%, dont 1% de grade 3 et 1,4% de grade 4), constipation (6,6%) et infections à virus BK (4,9%, dont 0,4% de grade 3).
• +Effets indésirables observés lors des études cliniques et issus des données postcommercialisation
• +La liste des effets indésirables repose sur toutes les sources. Les données relatives à la fréquence sont basées sur les études de phases 2 et 3 mentionnées dans les paragraphes précédents.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000).
• +Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables est évaluée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]). Grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital ou entraînant un handicap.
• +Effets indésirables MF PP
• +Infections
• +Infections des voies urinaires Très fréquent (21,4) Très fréquent (11,8)
• +Zona Très fréquent (19,7) Très fréquent (14,7)
• +Pneumonie Très fréquent (19,7) Fréquent
• +Tuberculose Occasionnel #
• +Réactivation du virus de l'hépatite B Fréquence inconnue Occasionnel
• +Affections du système sanguin et du système lymphatique
• +Anémie, tous grades Très fréquent (83,8) Très fréquent (61,8)
• +Thrombopénie, tous grades Très fréquent (80,5) Très fréquent (25,0)
• +Neutropénie, tous grades Très fréquent (20,8) Fréquent
• +Pancytopénie* Fréquent Fréquent
• +Hématomes Très fréquent (33,3) Très fréquent (17,4)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypercholestérolémie Très fréquent (23,2) Très fréquent (34,7)
• +Hypertriglycéridémie de grade 1 Très fréquent (25,2) Très fréquent (28,8)
• +Prise de poids Très fréquent (13,1) Très fréquent (20,3)
• +Affections du système nerveux
• +Vertiges Très fréquent (21,9) Très fréquent (19,4)
• +Céphalées Très fréquent (19,3) Très fréquent (17,9)
• +Affections gastro-intestinales
• +Constipation Très fréquent (18,4) Très fréquent (14,4)
• +Flatulences Fréquent Fréquent
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation de l'ALAT, tous grades Très fréquent (40,7) Très fréquent (45,3)
• +Augmentation de l'ASAT, tous grades Très fréquent (31,5) Très fréquent (42,6)
• +Affections vasculaires
• +Hypertension Très fréquent (10,1) Très fréquent (16,8)
• +* La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine < 100 g/l, une numération des thrombocytes < 100 × 109/l et une numération des neutrophiles < 1,5 × 109/l (ou un nombre réduit de GB de grade 2, lorsque la numération des neutrophiles n'est pas connue), simultanément lors du même examen. # Fréquence inconnue. Inclus en tant qu'effet indésirable survenant après la mise sur le marché pour la PP.
• +
• +Effets indésirables rapportés dans les études cliniques en cas de maladie du greffon contre l'hôte aiguë
• +Effets indésirables GvHD aiguë
• +Infections et infestations
• +Infections par CMV de tous grades Très fréquent (29,0)
• +- Grade ≥3 Très fréquent (10,7)
• +Sepsis, tous grades Très fréquent (24,6)1
• +- Grade ≥3 Très fréquent (21,7)
• +Infections des voies urinaires, tous grades Très fréquent (16,9)1
• +- Grade ≥3 Fréquent
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Thrombopénie, tous grades Très fréquent (84,9)
• +- Grade ≥3 Très fréquent (69,9)
• +Anémie, tous grades Très fréquent (78,2)
• +- Grade 3 Très fréquent (48,7)
• +Neutropénie, tous grades Très fréquent (65,4)
• +- Grade ≥3 Très fréquent (39,2)
• +Pancytopénie3 Très fréquent (76,8)
• +- Grade ≥3 Très fréquent (70,2)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypercholestérolémie, tous grades Très fréquent (49,2)4
• +- Grade ≥3 Fréquent
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées, tous grades Très fréquent (11,8)
• +- Grade 3 Fréquent
• +Affections cardiaques
• +Tachycardie Fréquent
• +- Grade ≥3 occasionnel
• +Affections vasculaires
• +Hypertension, tous grades Très fréquent (17,6)2
• +- Grade 3 Très fréquent (15,7)2
• +Affections gastro-intestinales
• +Nausées, tous grades Très fréquent (20,6)1
• +- Grade 3 Fréquent
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation de l'ALAT, tous grades Très fréquent (53,8)
• +- Grade ≥3 Très fréquent (15,5)
• +Augmentation de l'ASAT, tous grades Très fréquent (51,9)
• +- Grade 3 Fréquent
• +
• +Les catégories de fréquence des effets secondaires sont basées sur 272 patients adultes et adolescents, sauf indication contraire.
• +1 Catégorie de fréquence basse (fréquent) observée chez les patients pédiatriques pour les effets secondaires suivants: sepsis (9,8%), infection des voies urinaires (9,8%) et nausées (3,9%).
• +2 La fréquence indiquée est basée sur les patients pédiatriques car la catégorie de fréquence pour le grade ≥3 est plus élevée que chez les adultes/adolescents; hypertension tous grades 15,8% (très fréquent), grade 3 7,7% (fréquent).
• +3 La pancytopénie comprend: thrombopénie, anémie, neutropénie et autres événements dus à la cytopénie, qui ne se sont pas nécessairement produits en même temps.
• +4 Fréquence basée exclusivement sur l'étude REACH2.
• +Description d'effets indésirables médicamenteux sélectionnés
• +Infections
• +Dans les études pivots de phase III portant sur la MF, des cas d'infection des voies urinaires de grades 3 et 4 ont été constatés chez 1,0% des patients, des cas de zona chez 4,3% des patients et des cas de tuberculose chez 1,0% des patients. Dans les études cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Une période de suivi prolongée des patients traités par ruxolitinib n'a mis en évidence aucune tendance à l'augmentation de la fréquence des cas de sepsis au cours du temps.
• +Dans les études portant sur l'aGvHD (REACH1 et REACH2), une infection bactérienne a été rapportée chez 28,3% des patients (21,0% de grade ≥3), une infection virale chez 44,1% des patients (19,1% de grade ≥3), et d'autres infections par des pathogènes non spécifiés chez 54,8% des patients (34,9% de grade ≥3). Les infections bactériennes les plus fréquemment rapportées ont été les suivantes: infection à entérocoques (4,0%), infection bactérienne non spécifiée (2,9%) et infection à staphylocoques (2,2%). Les infections virales les plus souvent rapportées ont été les suivantes: réactivation d'une infection à cytomégalovirus (18,0%), infection à cytomégalovirus (7,4%) et infection à virus BK (3,3%). Autres infections par des pathogènes non spécifiés: sepsis (12,9%), pneumonie (11,8%) et infection des voies urinaires (8,5%).
• +Des infections par CMV ont été rapportées chez 31,4% des patients pédiatriques regroupés atteints d'une GvHD aiguë (grade 3, 5,9%).
• +Les infections des voies urinaires et le sepsis ont été rapportés moins fréquemment dans le groupe des patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë (respectivement 9,8%) que chez les patients adultes et adolescents dans REACH2.
• +Hémorragies
• +Dans les études pivots de phase III sur la MF, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 32,6% des patients traités par ruxolitinib et chez 23,2% des patients des bras témoins (placebo ou meilleur traitement disponible). Pendant le suivi à long terme des études de phase III sur la MF, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 1,3% et 10,1% des patients, respectivement.
• +Au cours de la phase comparative des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, des hémorragies (y compris des hémorragies intracrâniennes et gastro-intestinales, des hématomes ainsi que d'autres hémorragies) ont été rapportées chez 16,8% des patients traités par ruxolitinib et chez respectivement 15,3% et 12,0% des patients traités par le meilleur traitement disponible. Pendant le suivi à long terme des études de phase III menées auprès de patients atteints de PP, la fréquence cumulée des événements hémorragiques a augmenté proportionnellement à la durée du suivi. Les hématomes ont été les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Des événements hémorragiques intracrâniens et gastro-intestinaux ont été rapportés chez 0,3% et 3,5% des patients, respectivement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de Jakavi.
• +Des mesures de soutien appropriées doivent être prises en cas de besoin.
• +On ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse augmente l'élimination de Jakavi.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ruxolitinib ist ein selektiver Hemmer der Januskinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50 Werte für JAK1 von 3.3 nM und für JAK2 2.8 nM). Diese vermitteln die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, welche für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Die JAK-Signalwege umfassen die Rekrutierung von STATs (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) für Zytokinrezeptoren, sowie die Aktivierung und nachfolgende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt. Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs wurde mit verschiedenen Karzinomen sowie erhöhter Proliferation und Ãœberlebensrate von malignen Zellen in Zusammenhang gebracht.
• -Auslöser für die Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) sind vermutlich hohe Spiegel von zirkulierenden Zytokinen, sowie Mutationen mit Signalsteigerung (gain-of-function) wie JAK2V617F und die Unterdrückung von negativen Regulationsmechanismen. Bei PV-Patienten werden in >95% der Fälle aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) festgestellt.
• -Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalwege und die Zellproliferation von zytokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome sowie von Ba/F3-Zellen, welche durch Expression des JAK2V617F-mutierten Proteins zytokinunabhängig gemacht wurden (IC50-Werte im Bereich von 80-320 nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F-positiven MPN verhinderte die orale Anwendung von Ruxolitinib in Dosen, welche keine myelosuppressive Wirkungen zeigten, eine Milzvergrösserung, senkte die Anzahl von vorzugsweise JAK2V617F-mutanten Zellen in der Milz, verringerte zirkulierende inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-alpha, IL-6) und bewirkte ein signifikant verlängertes Ãœberleben in den Mäusen.
• -JAK-STAT-Signalwege spielen eine Rolle bei der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung verschiedener Immunzelltypen, die für die Pathogenese der GvHD wichtig sind. In einem Mausmodell der akuten GvHD war die orale Verabreichung von Ruxolitinib mit einer verminderten Expression inflammatorischer Zytokine in Dickdarmhomogenaten und einer reduzierten Immunzellinfiltration im Dickdarm verbunden.
• -Pharmakodynamik
• -Ruxolitinib hemmt die durch Zytokine induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von gesunden Probanden und MF- und PV-Patienten. Erhöhte Grundwerte von Entzündungsmarkern, die mit körperlichen Symptomen assoziiert waren, wie TNF-alpha, IL-6 und CRP, waren bei Patienten mit MF nach Behandlung mit Ruxolitinib verringert. Entsprechend wiesen PV-Patienten ebenfalls erhöhte Entzündungsmarker zum Behandlungsbeginn auf. Nach der Behandlung mit Ruxolitinib reduzierten sich diese Marker.
• -In einer QT-Studie in gesunden Probanden mit Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosis von 200 mg gab es keine Anzeichen für eine QT/QTc Verlängerung durch Ruxolitinib. Dies weist darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation aufweist.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Myelofibrose (MF)
• -Zwei randomisierte Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• -Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤100'000/mm3 wurden nicht in die COMFORT-Studien eingeschlossen.
• -Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich; zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
• -In einer offenen Phase 1b Dosisfindungsstudie in Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde die maximale sichere Anfangsdosis von 10 mg zweimal täglich für Patienten mit einer baseline Thrombozytenzahl von ≥50'000 und < 100'000/mm3 etabliert. Die Studie schloss 8 Patienten mit einer Dosis von 2x täglich 5mg und 38 Patienten mit einer Dosis von 2xtäglich 10mg ein. Die Studie war nicht darauf angelegt, die Wirksamkeit von Jakavi bei Patienten mit MF zu untersuchen.
• -COMFORT-I war eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie mit 309 Patienten, die gegenüber einer verfügbaren Therapie refraktär oder keine Kandidaten für eine verfügbare Therapie waren. Die Patienten wurden mit Jakavi oder zugehörigem Plazebo behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
• -Sekundäre Endpunkte umfassten: die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert; der Anteil an Patienten, die eine ≥50% Reduktion des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 aufwiesen, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; die Veränderung des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; sowie die Gesamtüberlebensrate.
• -COMFORT-II war eine randomisierte Open-Label-Studie mit 219 Patienten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Jakavi versus «bester verfügbarer Therapie» randomisiert. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt für jeden Patienten auf einer individuellen Basis ausgewählt. Im Arm der besten verfügbaren Therapie erhielten 47% der Patienten Hydroxyurea und 16% der Patienten erhielten Glucocorticoide. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
• -Sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert und die Gesamtüberlebenszeit.
• -In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (18%).
• -Sechsundsiebzig Prozent der Patienten wiesen die Mutation auf, welche die im JAK-Protein vorkommende V617F-Substitution codierte. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 16 cm auf. Beim Ausgangszeitpunkt hatten 37.4% der Patienten im Jakavi-Arm Anämie vom Grad 1, 31.6% Grad 2 und 4.5% Grad 3, während im Plazebo-Arm 35.8% eine Anämie vom Grad 1, 35.1% Grad 2, 4.6% Grad 3, und 0.7% Grad 4 aufwiesen. Grad 1 Thrombozytopenie wurde bei 12.9% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 13.2% im Plazebo-Arm festgestellt.
• -In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
• -In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3.6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001).
• -In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essenziellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essenziellen Thrombozythämie.
• -Unter den 80 Patienten in COMFORT-I und den 69 Patienten in COMFORT-II, welche zu irgendeinem Zeitpunkt eine ≥35% Reduktion aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen auf Jakavi während mindestens 24 Wochen aufrechterhalten würde, bei 89% beziehungsweise 87%. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen während mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten wurde, lag in COMFORT-II bei 52%.
• -In COMFORT I und COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 3 Jahren das Risiko der Gesamtmortalität niedriger für Ruxolitinib: HR 0.69 (95% CI 0.46-1.029; p=0.067) bzw. HR 0.48 (95% CI 0.28-0.95; p=0.009).
• -Bei Versuchsende von COMFORT I konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61.7 Monaten eine Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos von 30.7% beibehalten werden (HR 0.693; 95% Cl: 0.503, 0.956, p=0.025). Auch bei Versuchsende von COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55.9 Monate die Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos konsistent mit COMFORT I (HR 0.67, 95% CI 0.44-1.02, p=0.062).
• -Das mediane Gesamtüberleben wurde im Jakavi Arm noch nicht erreicht. Die Behandlung mit Jakavi verbesserte die krankheitsassoziierten Symptome und die Lebensqualität (QOL). Eine Verbesserung der Knochenmarkshistologie in Bezug auf Myelofibrose wurde nicht dokumentiert.
• -Polycythaemia vera (PV)
• -Es wurde eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 222 PV-Patienten durchgeführt, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea resistent waren oder diese nicht vertragen hatten. Von diesen Patienten wurden 110 in den Ruxolitinib-Arm und 112 in den BAT-Arm (beste verfügbare Therapie) randomisiert. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden anschliessend je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, wobei die Höchstdosis zweimal täglich 25 mg betrug. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt individuell aus Hydroxyurea (59.5%), Interferon/pegyliertem Interferon (11.7%), Anagrelid (7.2%), Pipobroman (1.8%) und Beobachtung (15.3%) ausgewählt.
• -Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 33 bis 90 Jahren). Bei den Patienten im Ruxolitinib-Arm lag die PV-Diagnose im Median 8.2 Jahre zurück, und die mediane Dauer der Vorbehandlung mit Hydroxyurea betrug ungefähr 3 Jahre. Die meisten Patienten (>80%) hatten in den 24 Wochen vor der Voruntersuchung mindestens zwei Phlebotomien erhalten.
• -Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen 32 Wochen nach Studienbeginn keine Indikation für eine Phlebotomie vorlag (Hämatokrit (Hkt)-Kontrollwert) und die gleichzeitig eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% aufwiesen. Eine Indikation für eine Phlebotomie war definiert als bestätigter Hkt > 45%, der mindestens 3 Prozentpunkte höher war als der zum Studienbeginn gemessene Hkt oder ein bestätigter Hkt >48%, je nachdem, welcher Wert niedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten und in Woche 48 immer noch progressionsfrei waren, sowie der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission in Woche 32.
• -Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, und in der Jakavi-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der Patienten den primären kombinierten Endpunkt sowie jeden seiner Einzelkomponenten. Unter Jakavi erreichten signifikant mehr Patienten (23%) ein primäres Ansprechen als bei Anwendung der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0.9%) (p<0.0001). Der Hkt-Kontrollwert wurde von 60% der Patienten im Jakavi-Arm und von 18.75% der Patienten im BAT-Arm erreicht, und eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% wurde bei 40% der Patienten im Jakavi-Arm sowie bei 0.9% der Patienten im BAT-Arm festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen auf Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 92%.
• -Auch die beiden sekundären Hauptendpunkte wurden erreicht: Der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug unter Jakavi 23.6% und unter BAT 8.0% (p=0.0013), und der Anteil der Patienten mit dauerhaftem primärem Ansprechen in Woche 48 betrug unter Jakavi 20% und unter BAT 0.9% (p<0.0001). Die Wahrscheinlichkeit, vollständige hämatologische Remission unter Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 69%.
• -Die Symptombelastung wurde anhand des elektronischen Patiententagebuchs zur Erhebung des MPN-SAF Gesamtsymptomindex (Total Symptom Score, TSS) mit 14 Fragen bewertet. In Woche 32 hatten 49% bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduzierung des TSS-14 bzw. TSS-5 um ≥50% erreicht, verglichen mit lediglich 5% bzw. 11% der Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT) erhielten.
• -Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 und Woche 256 nach Randomisierung beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens.
• -Von 25 Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, waren 3 Patienten in Woche 80 und 6 Patienten in Woche 256 progredient. Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes Ansprechen von Woche 32 bis Woche 80 bzw. Woche 256 betrug 92% bzw. 74%.
• -Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie (RESPONSE 2) wurde mit 149 PV-Patienten durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea, aber keine tastbare Vergrösserung der Milz aufwiesen. Es wurden 74 Patienten in den Ruxolitinib-Arm und 75 Patienten in den BAT-Arm randomisiert. Die Anfangsdosis und die Dosisanpassungen von Jakavi und der vom Prüfarzt ausgewählten BAT waren gleich wie bei der RESPONSE Studie. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren bei Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und der Patientenpopulation der RESPONSE Studie ähnlich. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 aufwiesen (keine Indikation für eine Phlebotomie). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen.
• -RESPONSE 2 erreichte ihr primäres Ziel, indem in der Jakavi-Gruppe ein höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt erreichte als im BAT-Arm (62.2% vs. 18.7 %, p<0.0001). Der wichtigste sekundäre Endpunkt wurde auch erreicht, indem signifikant mehr Patienten im Jakavi-Arm (23.0%) als in der BAT-Gruppe (5.3%, p=0.0019) eine vollständige hämatologische Remission aufwiesen. Der Anteil der Patienten in Woche 28, welcher eine ≥50% Verminderung der Symptomlast gemäss des MPN-SAF Gesamtsymptomindex erreichten, betrug 45.3% im Jakavi-Arm und 22.7% im BAT-Arm.
• -Akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD)
• -Eine offene, einarmige, multizentrische Studie (REACH1) untersuchte Jakavi zur Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD der Schweregrade 2 bis 4 (Kriterien des Mount Sinai Acute GvHD International Consortium (MAGIC)), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftrat. Jakavi wurde in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg verabreicht, die bei fehlender Toxizität nach 3 Tagen auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden konnte. Bei insgesamt 61% der Patienten wurde die Dosis auf 10 mg zweimal täglich erhöht, und 28% erhielten 10 mg zweimal täglich auch als letzte Dosis vor dem Ausschleichen oder Absetzen.
• -Die Studie schloss 49 Patienten mit aGvHD ein, welche auf Steroide allein refraktär waren. Das mediane Alter dieser Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich von 18 bis 72 Jahre) und 53 % waren weiblich. Bei Studienbeginn hatten 27 % aGvHD vom Grad 2, 55 % vom Grad 3 und 18 % vom Grad 4; 84 % hatten eine viszerale GvHD. Die mediane Dauer der vorherigen Kortikosteroid-Therapie bei Studienbeginn betrug 15 Tage (Bereich von 3 bis 106 Tage).
• -Die Wirksamkeit von Jakavi wurde anhand der Gesamtansprechrate (ORR) an Tag 28 (vollständiges Ansprechen, sehr gutes partielles Ansprechen oder partielles Ansprechen nach den Kriterien des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)) und der Dauer des Ansprechens evaluiert. Die ORR an Tag 28 betrug 57.1% (95% KI: 42.2, 71.2), 30.6% der Patienten hatten ein vollständiges Ansprechen, 4.1% ein sehr gutes partielles Ansprechen und 22.4% ein partielles Ansprechen.
• -Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16 Tage (95% KI: 9, 83), berechnet vom Ansprechen an Tag 28 bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer neuen Salvage-Therapie für aGvHD oder Tod durch jegliche Ursache (wobei ein Fortschreiten definiert war als Verschlechterung um einen Grad in einem Organ ohne Verbesserung in einem anderen Organ im Vergleich zur vorherigen Beurteilung des Ansprechens).
• -Die Ergebnisse einer supportiven klinischen Studie (REACH2), in der 309 Patienten ab 12 Jahren in offenem Studiendesign mit kortikosteroidrefraktärer, akuter GvHD vom Schweregrad 2 bis 4 (MAGIC Kriterien) im Verhältnis 1:1 zu Jakavi oder BAT (beste verfügbare Therapie) randomisiert wurden, waren konsistent mit den Ergebnissen der REACH1-Studie.
• -Akute Graft-versus-Host-Krankheit bei pädiatrischen Patienten
• -In REACH4 wurden 45 pädiatrische Patienten im Alter von ≥2 Jahre bis < 18 Jahre mit akuter GvHD Grad II-IV mit Jakavi zusätzlich zu Kortikosteroiden behandelt. Die Patienten wurden entsprechend ihres Alters in folgende Gruppen eingeteilt:
• -Gruppe 1 (Alter ≥12 Jahre bis < 18 Jahre, N = 18)
• -Gruppe 2 (Alter ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, N = 12)
• -Gruppe 3 (Alter ≥2 Jahre bis < 6 Jahre N = 15)
• -Die in jeder Gruppe angewendeten Dosen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Patienten wurden 24 Wochen lang oder bis zum Abbruch der Therapie behandelt. Jakavi wurde entweder als 5-mg-Tablette oder als Kapsel/Lösung zum Einnehmen für pädiatrische Patienten < 12 Jahre gegeben.
• -32 Patienten galten gemäss den institutionellen Kriterien oder, falls keine institutionellen Kriterien vorlagen, gemäss der Entscheidung des Arztes als Steroid-refraktär und durften zusätzlich zu Kortikosteroiden zuvor nicht mehr als eine zusätzliche systemische Behandlung gegen akutes GvHD erhalten haben. In der Studie REACH4 erhielten 39 Patienten (86,7 %) eine vorherige GvHD-Prophylaxe. Die am häufigsten berichteten (≥15 %) akuten GvHD-Therapien waren Methylprednisolon (insgesamt 42,2 %), Prednisolon (insgesamt 31,1 %) und Ciclosporin (insgesamt 15,6 %).
• -Zusätzlich zu Jakavi konnten die Patienten eine unterstützende Standardversorgung nach allogener Stammzelltransplantation einschliesslich Antiinfektiva und Transfusionen erhalten. Gemäss den Leitlinien der Einrichtung war die fortgesetzte Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, Calcineurininhibitoren (CNI) (Cyclosporin oder Tacrolimus) und/oder topischen Kortikosteroidtherapien erlaubt. Zu Studienbeginn erhielten alle 45 pädiatrischen Patienten systemische Kortikosteroide mit einer medianen Anfangsdosis von 2,0 mg/kg/Tag. Die mediane Kortikosteroid-Dosis, die an Tag 28 und EOT erreicht wurde, betrug 1,3 bzw. 1,1 mg/kg/Tag. 28 Patienten (62,2 %) gelang es, die systemischen Kortikosteroide bis zum EOT auszuschleichen. 40 Patienten (88,9 %) erhielten gleichzeitig Calcineurininhibitoren (CNI). Jakavi durfte nach dem Studientermin an Tag 56 ausgeschlichen werden.
• -Der Anteil der Jungen lag bei 62,2 % (n = 28) und der Mädchen bei 37,8 % (n = 17). Siebenundzwanzig Patienten (60,0 %) hatten eine zugrunde liegende maligne Erkrankung, am häufigsten eine Leukämie (26 Patienten, 57,8 %).
• -Zu Behandlungsbeginn hatten 64,4 % der Patienten eine akute GvHD vom Grad 2, 26,7 % vom Grad 3 und 8,9 % vom Grad 4.
• -Die ORR am Tag 28 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) in REACH4 betrug 84,4 % (90 %-KI: 72,8, 92,5) bei allen Patienten, mit CR bei 48,9 % der Patienten und PR bei 35,6 % der Patienten. In Bezug auf den Status vor der Behandlung betrug die ORR am Tag 28 bei steroidresistenten Patienten 90,6 %.
• -Die ORR am Tag 56 (gemessen am Anteil der Patienten, die am Tag 28 eine CR oder PR erreichten und diese am Tag 56 beibehielten) betrug 66,7 % bei allen REACH4-Patienten und 68,8 % bei steroidresistenten Patienten.
• -Die ORR aller pädiatrischen Jakavi-Patienten sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
• -Gesamtansprechrate am Tag 28 bei pädiatrischen Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit in REACH 4
• +Mécanisme d'action
• +Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 pour JAK1 de 3,3 nM et pour JAK2 de 2,8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de signalisation JAK englobent le recrutement de transducteurs de signaux et activateurs de la transcription (STAT [Signal Transducers and Activators of Transcription]) pour les récepteurs des cytokines ainsi que l'activation et la localisation consécutive des STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Une perturbation de la régulation de la voie de signalisation JAK-STAT a été associée à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.
• +Il est probable que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs constituent les facteurs déclenchants de la myélofibrose (MF) et de la polyglobulie primitive (PP). Chez les patients atteints de PP, des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) ont été retrouvées dans > 95% des cas.
• +Le ruxolitinib inhibe la voie de signalisation JAK-STAT et la prolifération cellulaire des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine mutée JAK2V617F (valeurs CI50 dans la plage 80–320 nM). Dans un modèle de souris présentant une NMP avec mutation JAK2V617F, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules présentant principalement la mutation JAK2V617F dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (p.ex. TNFalpha, IL-6) et prolongé significativement la survie des souris.
• +Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la prolifération et de l'activation de différents types de cellules immunitaires importantes pour la pathogenèse de la GvHD. Dans un modèle murin de la GvHD aiguë, l'administration orale du ruxolitinib a été associée à une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires dans des homogénats de gros intestin et à une réduction de l'infiltration des cellules immunitaires dans le gros intestin.
• +Pharmacodynamique
• +Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets en bonne santé, de patients atteints de MF et de patients atteints de PP. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés à des symptômes physiques, tels que le TNFalpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients atteints de MF après un traitement par ruxolitinib. De même, les patients atteints de PP qui présentaient également des marqueurs d'inflammation élevés au début du traitement par ruxolitinib ont vu leur taux baisser après le traitement.
• +Dans une étude sur l'intervalle QT chez des sujets sains à des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, soit une dose suprathérapeutique, aucun effet sur l'allongement du QT/QTc n'a été observé sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'effet sur la repolarisation cardiaque.
• +Efficacité clinique
• +Myélofibrose (MF)
• +Deux études randomisées de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients présentant une myélofibrose primitive ou une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle. Ces deux études ont inclus des patients présentant une rate augmentée palpable d'au moins 5 cm en dessous du rebord costal et faisant partie de la catégorie 2 de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères du groupe de travail international (IWG [International Working Group]: âge > 65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, fièvre, sueurs nocturnes), anémie (hémoglobine < 10 g/dl), leucocytose (leucocytes > 25 × 109/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération des thrombocytes: en cas de numération des thrombocytes comprise entre 100 000 et 200 000/mm3, 15 mg de Jakavi deux fois par jour; en cas de numération des thrombocytes > 200 000/mm3, 20 mg de Jakavi deux fois par jour.
• +Les patients présentant une numération des thrombocytes ≤100 000/mm3 n'ont pas été inclus dans les études COMFORT.
• +Les posologies utilisées dans les études COMFORT ont été ajustées de la manière suivante, en fonction de la numération des thrombocytes: en cas de numérations des thrombocytes comprises entre 100 000 et ≤125 000/mm3, 20 mg deux fois par jour; entre 75 000 et ≤100 000/mm3,10 mg deux fois par jour et entre 50 000 et ≤75 000/mm3, 5 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude ouverte de phase 1b visant à déterminer la dose chez les patients atteints de myélofibrose primitive ou de MF secondaire à une polyglobulie primitive ou à une thrombocytémie essentielle, une dose initiale maximale sûre de 10 mg deux fois par jour pour les patients présentant une numération des thrombocytes initiale ≥50 000 et < 100 000/mm3 a été établie. L'étude a inclus 8 patients recevant une dose de 5 mg deux fois par jour et 38 patients recevant une dose de 10 mg deux fois par jour. L'étude n'était pas conçue pour examiner l'efficacité de Jakavi chez les patients atteints de MF.
• +COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo menée chez 309 patients réfractaires ou non candidats à un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesuré par IRM ou TDM.
• +Les critères d'évaluation secondaires incluaient: la durée du maintien d'une réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction ≥50% du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, mesurée à l'aide d'un formulaire d'évaluation des symptômes (MFSAF [Myelofibrosis Symptom Assessment Form] v2.0) modifié; la variation du score total de symptômes entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du MFSAF v2.0 modifié, ainsi que le taux de survie globale.
• +COMFORT-II était une étude randomisée menée en ouvert chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 entre Jakavi et le «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le bras recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont reçu de l'hydroxyurée et 16% des glucocorticoïdes. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients présentant une réduction ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par IRM ou TDM.
• +Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction ≥35% du volume de la rate par rapport à la valeur initiale et la survie globale.
• +Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients avaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (18%).
• +Soixante-seize pour cent des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. À l'inclusion dans l'étude, 37,4% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 31,6% une anémie de grade 2 et 4,5% une anémie de grade 3, tandis que dans le bras placebo l'incidence de l'anémie était de 35,8% pour le grade 1, de 35,1% pour le grade 2, de 4,6% pour le grade 3 et de 0,7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12,9% des patients du bras Jakavi et chez 13,2% des patients du bras placebo.
• +Dans COMFORT-II, 53% des patients présentaient une myélofibrose primitive. D'autres patients présentaient une myélofibrose secondaire à une polyglobulie primitive préexistante (31%) ou à une thrombocytémie essentielle (16%). À l'inclusion dans l'étude, 34,2% des patients du bras Jakavi présentaient une anémie de grade 1, 28,8% une anémie de grade 2 et 7,5% une anémie de grade 3 alors que dans le groupe «meilleur traitement disponible» (BAT [Best Available Treatment]), 37% présentaient une anémie de grade 1, 27,4% une anémie de grade 2, 13,7% une anémie de grade 3 et 1,4% une anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8,2% des patients du bras Jakavi versus 9,6% dans le bras BAT. À l'inclusion dans l'étude, 19% des patients ont été considérés comme nécessitant une transfusion. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.
• +Dans COMFORT-I, 41,9% (IC95 34,1%, 50,1%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 24 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0,7% (IC95 0%, 3,6%) dans le groupe placebo (p < 0,0001).
• +Dans COMFORT-II, 28,5% (IC95 21,3%, 36,6%) des patients du groupe Jakavi ont présenté à la semaine 48 une réduction du volume de la rate ≥35% par rapport à la valeur initiale, alors que dans le groupe sous meilleur traitement disponible une réduction du volume de la rate ≥35% a été constatée chez 0% (IC95 0%, 5,0%) (p < 0,0001) des patients. À la semaine 24, 31,9% vs 0% (p < 0,0001) des sujets ont présenté une réduction ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale a été indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie sous-jacente, le taux de réponse à 24 semaines dans COMFORT-I et COMFORT-II a été, respectivement, de 38,6% et 25,0% en cas de myélofibrose primitive, de 50,0% et 39,6% en cas de myélofibrose secondaire à une PP préexistante et de 37,1% et 40,0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante. À 48 semaines, le taux de réponse dans l'étude COMFORT-II a été de 18,4% pour la myélofibrose primitive, de 41,7% pour la myélofibrose secondaire à une PP et de 35% pour la myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante.
• +Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89% et de 87%, respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines a été de 52% dans COMFORT-II.
• +Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le risque de mortalité globale a été plus faible pour le ruxolitinib après une durée médiane de suivi d'environ 3 ans: HR 0,69 (IC à 95% 0,46–1,029; p = 0,067) et HR 0,48 (IC à 95% 0,28–0,95; p = 0,009).
• +À la fin de l'étude COMFORT-I, une réduction de 30,7% du risque de mortalité globale a pu être maintenue après une durée médiane de suivi de 61,7 mois (HR 0,693; IC à 95%: 0,503–0,956, p = 0,025). À la fin de l'étude COMFORT-II également, la réduction du risque de mortalité globale après une durée médiane de suivi de 55,9 mois était cohérente avec celle observée dans COMFORT-I (HR 0,67, IC à 95%: 0,44–1,02, p = 0,062).
• +La durée médiane de survie globale n'a pas encore été atteinte dans le bras Jakavi. Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QdV). Une amélioration de l'histologie de la moelle osseuse dans la myélofibrose n'a pas été documentée.
• +Polyglobulie primitive (PP)
• +Une étude de phase 3 randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE) a été réalisée auprès de 222 patients atteints de PP qui étaient résistants ou intolérants à un traitement par hydroxyurée. Parmi ces patients, 110 ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 dans le bras BAT (meilleur traitement disponible). La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été ajustées individuellement selon la tolérance et l'efficacité, la dose maximale étant de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible a été choisi individuellement par le médecin de l'étude parmi l'hydroxyurée (59,5%), l'interféron/interféron pégylé (11,7%), l'anagrélide (7,2%), le pipobroman (1,8%) et la surveillance (15,3%).
• +L'âge médian était de 60 ans (tranche d'âge: de 33 à 90 ans). Chez les patients du bras ruxolitinib, le diagnostic de PP datait de 8,2 ans, comme valeur médiane, et la durée médiane du traitement préalable par hydroxyurée était d'environ 3 ans. La plupart des patients (> 80%) avaient eu au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la visite préliminaire.
• +Le critère d'évaluation principal composite était la proportion de patients chez lesquels il n'y avait aucune indication pour une phlébotomie 32 semaines après le début de l'étude (valeur contrôle de l'hématocrite [hct]) et qui présentaient simultanément une réduction du volume de la rate ≥35%. Une indication pour une phlébotomie était définie par un hct confirmé > 45% qui était supérieur d'au moins 3% à l'hct mesuré au début de l'étude ou un hct confirmé > 48%, selon la valeur qui était la plus faible. Les principaux critères secondaires étaient la proportion de patients qui ont atteint le critère d'évaluation principal et qui étaient encore sans progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.
• +L'étude a atteint son objectif principal et, dans le groupe Jakavi, une proportion plus élevée de patients a atteint le critère d'évaluation principal composite ainsi que chacune de ses composantes individuelles. Sous Jakavi, significativement plus de patients (23%) ont obtenu une réponse primaire que lors de l'utilisation du meilleur traitement disponible (BAT) (0,9%) (p < 0,0001). La valeur contrôle de l'hématrocrite a été atteinte par 60% des patients dans le bras Jakavi et 18,75% des patients dans le bras BAT, et une réduction du volume de la rate ≥35% a été observée chez 40% des patients du bras Jakavi ainsi que chez 0,9% des patients du bras BAT. La probabilité que la réponse primaire à Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 92%.
• +De même, les deux principaux critères secondaires ont été atteints: la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète a été de 23,6% sous Jakavi et de 8,0% sous BAT (p = 0,0013), et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 a été de 20% sous Jakavi et de 0,9% sous BAT (p < 0,0001). La probabilité que la rémission hématologique complète sous Jakavi soit maintenue pendant au moins 80 semaines depuis le moment de la réponse a été de 69%.
• +La charge symptomatique a été évaluée à l'aide d'un carnet patient électronique pour le relevé du score total des symptômes (TSS [Total Symptom Score]) à l'évaluation des symptômes du néoplasme myéloprolifératif (MPN-SAF [Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form]), comportant 14 questions. À la semaine 32, respectivement 49% et 64% des patients traités par ruxolitinib avaient obtenu une réduction du TSS-14 et du TSS-5 ≥50%, comparé à seulement 5% et 11%, respectivement, des patients qui recevaient le meilleur traitement disponible (BAT).
• +Des analyses supplémentaires de l'étude RESPONSE à la semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation ont évalué le maintien de la réponse.
• +Sur les 25 patients ayant présenté une réponse primaire à la semaine 32, 3 patients ont montré une progression de la maladie à la semaine 80 et 6 patients à la semaine 256. La probabilité qu'une réponse se maintienne de la semaine 32 à la semaine 80 ou à la semaine 256 a été de 92% et de 74%, respectivement.
• +Une deuxième étude de phase 3b randomisée, ouverte, contrôlée contre un traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PP qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'hydroxyurée, mais pas de splénomégalie palpable. Soixante-quatorze patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 75 patients dans le bras BAT. La dose initiale et les ajustements posologiques de Jakavi et du BAT sélectionné par l'investigateur étaient les mêmes que pour l'étude RESPONSE. Les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient comparables au début de l'étude dans les deux bras de traitement et semblables à celles de la population des patients inclus dans l'étude RESPONSE. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients atteignant la valeur contrôle de l'hématocrite à la semaine 28 (pas d'indication pour une phlébotomie). Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients qui présentaient une rémission hématologique complète à la semaine 28.
• +RESPONSE 2 a atteint son objectif principal puisque la proportion de patients du groupe Jakavi ayant atteint le critère d'évaluation principal a été supérieure à celle du bras BAT (62,2% vs 18,7%, p < 0,0001). Le principal critère d'évaluation secondaire a également été atteint puisqu'une rémission hématologique complète a été observée chez une proportion de patients du bras Jakavi (23,0%) significativement supérieure à celle du groupe BAT (5,3%, p = 0,0019). À la semaine 28, la proportion de patients ayant obtenu une réduction de la charge symptomatique ≥50% selon le score total des symptômes du MPN-SAF a été de 45,3% dans le bras Jakavi et de 22,7% dans le bras BAT.
• +Maladie du greffon contre l'hôte aiguë (aGvHD)
• +Une étude multicentrique ouverte, à bras unique (REACH1) a examiné Jakavi pour le traitement de patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères du consortium international sur la GvHD aiguë du Mont Sinaï (MAGIC [Mount Sinai Acute GVHD International Consortium])) survenant après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Jakavi a été administré à la dose de 5 mg deux fois par jour. En l'absence de toxicité, cette dose a pu être augmentée à 10 mg deux fois par jour après trois jours. Au total, 61% des patients sont passés à la dose de 10 mg deux fois par jour, et 28% ont reçu également 10 mg deux fois par jour comme dernière dose avant la diminution progressive de la dose ou l'arrêt du traitement.
• +L'étude incluait 49 patients atteints d'aGvHD réfractaire aux corticoïdes. L'âge médian de ces patients était de 57 ans (tranche d'âge: de 18 à 72 ans) et 53% étaient de sexe féminin. Au début de l'étude, 27% présentaient une aGvHD de grade 2, 55% de grade 3 et 18% de grade 4; 84% présentaient une aGvHD viscérale. La durée médiane de la corticothérapie antérieure au début de l'étude était de 15 jours (plage: 3–106 jours).
• +L'efficacité de Jakavi a été évaluée au moyen du taux de réponse global (TRG) au jour 28 (réponse complète, très bonne réponse partielle ou réponse partielle selon les critères du centre de recherche international sur la greffe de sang et de moelle (CIBMTR [Center for International Blood and Marrow Transplant Research])) et de la durée de la réponse. Le TRG au jour 28 a été de 57,1% (IC à 95%: 42,2, 71,2); 30,6% des patients ont obtenu une réponse complète, 4,1% une très bonne réponse partielle et 22,4% une réponse partielle.
• +La durée médiane de la réponse a été de 16 jours (IC à 95%: 9, 83), calculée à partir de la réponse au jour 28 jusqu'à la progression de la maladie, un nouveau traitement de secours pour l'aGvHD ou le décès toutes causes confondues (une progression étant définie comme une aggravation d'un grade dans un organe sans amélioration dans un autre organe par rapport à l'évaluation précédente de la réponse).
• +Les résultats d'une autre étude clinique (REACH2), dans laquelle 309 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'une GvHD aiguë réfractaire aux corticoïdes de grade 2 à 4 (critères MAGIC) ont été randomisés selon un schéma d'étude ouvert selon un ratio de 1:1 entre Jakavi et le BAT, ont été cohérents avec les résultats de l'étude REACH1.
• +Maladie du greffon contre l'hôte aiguë chez les patients pédiatriques
• +Dans REACH4, 45 patients pédiatriques âgés de ≥2 ans à < 18 ans et atteints d'une GvHD aiguë de grade II-IV ont été traités par Jakavi en plus de corticostéroïdes. Les patients ont été répartis dans les groupes suivants en fonction de leur âge:
• +Groupe 1 (âgés de ≥12 ans à < 18 ans, N = 18)
• +Groupe 2 (âgés de ≥6 ans à < 12 ans, N = 12)
• +Groupe 3 (âgés de ≥2 ans à < 6 ans, N = 15)
• +Les doses utilisées dans chaque groupe sont mentionnées dans le tableau qui suit. Les patients ont été traités pendant 24 semaines ou jusqu'à arrêt du traitement. Jakavi a été administré sous forme de comprimés de 5 mg ou de gélule/solution buvable pour patients pédiatriques de < 12 ans.
• +Selon les critères institutionnels ou, en l'absence de critères institutionnels, selon la décision du médecin, 32 patients ont été considérés comme réfractaires aux stéroïdes et ne devaient pas avoir reçu plus d'un autre traitement systémique antérieur contre la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Dans l'étude REACH4, 39 patients (86,7%) ont reçu une prophylaxie antérieure de la GvHD. Les traitements de la GvHD aiguë les plus fréquemment rapportés (≥15%) étaient la méthylprednisolone (au total 42,2%), la prednisolone (au total 31,1%) et la ciclosporine (au total 15,6%).
• +En plus de Jakavi, les patients pouvaient recevoir des soins standard de soutien après la greffe allogénique de cellules souches, notamment des anti-infectieux et des transfusions. En fonction des directives de l'établissement, la poursuite de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques, d'inhibiteurs de la calcineurine (ICN) (ciclosporine ou tacrolimus) et/ou des corticothérapies topiques a été autorisée. Au début de l'étude, les 45 patients pédiatriques ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose initiale médiane de 2,0 mg/kg/jour. La dose médiane de corticostéroïde administrée au jour 28 et à la FdT, était respectivement de 1,3 et 1,1 mg/kg/jour. 28 patients (62,2%) ont réussi à diminuer progressivement les corticostéroïdes systémiques jusqu'à la FdT. 40 patients (88,9%) ont reçu concomitamment des inhibiteurs de la calcineurine (ICN). Jakavi pouvait être diminué progressivement après la visite à partir du jour 56.
• +La proportion de garçons était de 62,2% (n = 28) et de filles de 37,8% (n = 17). Vingt-sept patients (60,0%) étaient atteints d'une maladie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8%).
• +Au début du traitement, 64,4% des patients avaient une GvHD aiguë de grade 2, 26,7% de grade 3 et 8,9% de grade 4.
• +Le TRG au jour 28 (critère d'évaluation principal de l'efficacité) dans REACH4 s'élevait à 84,4% (IC à 90%: 72,8, 92,5) pour tous les patients, avec une RC chez 48,9% des patients et une RP chez 35,6% des patients. En ce qui concerne le statut avant le traitement, le TRG s'élevait au jour 28 à 90,6% chez les patients résistant aux stéroïdes.
• +Le TRG au jour 56 (mesuré sur la proportion de patients qui avaient atteint une RC ou une RP au jour 28, qui s'était maintenue jusqu'au jour 56) s'élevait à 66,7% pour tous les patients de REACH4 et à 68,8% pour les patients résistant aux stéroïdes.
• +Le TRG de tous les patients pédiatriques sous Jakavi est présenté dans le tableau ci-dessous.
• +Taux de réponse globale au jour 28 chez les patients pédiatriques atteints de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë dans REACH4
• - ≥12 J. − < 18 J. Jakavi 10 mg zweimal täglich n (%) ≥6 J. − < 12 J. Jakavi 5 mg zweimal täglich n (%) ≥2 J. − < 6 J. Jakavi 4 mg/m2 zweimal täglich n (%) Alle Patienten n (%)
• + ≥12 ans–< 18 ans Jakavi 10 mg 2 x/jour n (%) ≥6 ans–< 12 ans Jakavi 5 mg 2 x/jour n (%) ≥2 ans–< 6 ans Jakavi 4 mg/m2 2 x/jour n (%) Tous les patients n (%)
• -ORR Tag 28 15 (83,3) 10 (83,3) 13 (86,7) 38 (84,4)
• -ORR 90 %-KI (62,3, 95,3) (56,2, 97,0) (63,7, 97,6) (72,8, 92,5)
• -CR 8 (44,4) 4 (33,3) 10 (66,7) 22 (48,9)
• -PR 7 (38,9) 6 (50,0) 3 (20,0) 16 (35,6)
• +TRG jour 28 15 (83,3) 10 (83,3) 13 (86,7) 38 (84,4)
• +TRG IC à 90% (62,3, 95,3) (56,2, 97,0) (63,7, 97,6) (72,8, 92,5)
• +RC 8 (44,4) 4 (33,3) 10 (66,7) 22 (48,9)
• +RP 7 (38,9) 6 (50,0) 3 (20,0) 16 (35,6)
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Ruxolitinib gehört gemäss dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem zu den Klasse-1-Molekülen mit hoher Permeabilität, hoher Löslichkeit und schnellen Auflösungseigenschaften. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Anwendung schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) ungefähr 1 Stunde nach Dosierung erreicht werden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Die mittlere Ruxolitinib Cmax und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 bis 200 mg. Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ruxolitinib nach Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit. Nach Dosierung mit einer fettreichen Mahlzeit war die mittlere Cmax mässig verringert (24%), während die mittlere AUC fast unverändert blieb (Anstieg von 4%).
• +Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte environ 1 heure après la prise.
• +La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La Cmax moyenne et l'exposition totale (ASC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses allant de 5 à 200 mg. Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observé en cas de prise avec un repas riche en graisses. À la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la Cmax moyenne a été modérément abaissée (24%), alors que l'ASC moyenne est restée presque inchangée (augmentation de 4%).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) (VD,ss) beträgt 72 l mit einer interindividuellen Variabilität von 29.4% bei MF-Patienten und 75 l mit einer interindividuellen Variabilität von 22.6% bei PV-Patienten. Das mittlere VD,ss bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD beträgt 67.5 Liter.
• -Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Ruxolitinib beträgt die Bindung an Plasmaproteine (zumeist an Albumin) in vitro ungefähr 97%. Eine Gesamtkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirnschranke nicht überwindet.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus erfolgt in der Leber. Im Plasma ist Ruxolitinib die vorherrschende Substanz mit 60%, zwei aktive hydroxylierte Metaboliten machen 25% und 11% der AUC der Ausgangsverbindung und weitere Metabolite wurden mit jeweils weniger als 10% identifiziert. Auf diese Metaboliten entfällt die Hälfte bis zu einem Fünftel der JAK-zugehörigen pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% via Fäzes ausgeschieden wurde. Unveränderter Wirkstoff machte weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Bei PV-Patienten betrug die Clearance 12.7 l/Std. bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Geschlecht, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit bei diesem Patientenkollektiv zu erkennen.
• -Die Clearance bei MF-Patienten betrug 17.7 l/Std. bei Frauen und 22.1 l/Std. bei Männern mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 39%.
• -Die Clearance betrug 10,4 l/h bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit akutem GvHD, wobei die Variabilität zwischen den Studienteilnehmern 48,7% betrug.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -In den Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurde eine Dosisproportionalität nachgewiesen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwacher, mässiger und schwerwiegender Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Ruxolitinib (nach Gabe von 25 mg), verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion um 87%, 28% beziehungsweise 65% erhöht. Basierend auf den Child-Pugh-Werten war kein klarer Zusammenhang mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung ersichtlich. Die terminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollen verlängert (4.1-5.0 Stunden gegenüber 2.8 Stunden).
• -Leichte, mittlere oder schwere hepatische Beeinträchtigung (NCI Kriterien) bei Patienten mit GvHD zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Parameter im pharmakokinetischen Populationsmodell.
• -GvHD-Patienten mit Leberbeteiligung: Es wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib basierend auf Leber-aGvHD vom Grad 1, 2 oder 3 beobachtet.
• -Bei Patienten mit Leber-aGvHD vom Grad 4 wurde eine geringere scheinbare Clearance von Ruxolitinib beobachtet im Vergleich zu Patienten ohne Leber-aGvHD.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahmen mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu, und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
• -Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rasse
• -Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet.
• -Populations-Pharmakokinetik
• -In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich. Bei Patienten mit PV und GvHD Patienten wurde kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten festgestellt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Jakavi bei pädiatrischen Patienten mit MF und PV < 18 Jahre wurde nicht untersucht.
• -Wie bei erwachsenen Patienten mit GvHD wurde Ruxolitinib auch bei pädiatrischen Patienten mit GvHD nach oraler Anwendung schnell absorbiert. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (VD,ss) bei pädiatrischen Patienten mit GvHD und einer Körperoberfläche (BSA) unter 1 liegt bei etwa 30 l. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei pädiatrischen Patienten mit GvHD nahm die Clearance von Ruxolitinib mit abnehmender BSA ab. Bei pädiatrischen Patienten mit akutem GvHD und mit einer BSA unter 1 lag die Clearance zwischen 6,5 und 7 l/h. Nach Korrektur des BSA-Effekts hatten andere demographische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Ruxolitinib-Exposition.
• -Die Dosierung von 5 mg zweimal täglich bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren und von 4 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren ergab eine Exposition, die mit der einer Dosis von 5 mg zweimal täglich bei Erwachsenen mit akutem GvHD vergleichbar ist.
• -Ruxolitinib wurde bei pädiatrischen Patienten mit GvHD unter 2 Jahren nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse effect level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
• -Die Verabreichung von Ruxolitinib an Jungratten führte zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Abmessungen der Knochen. Ruxolitinib wurde einmal täglich mittels einer Schlundsonde verabreicht, und zwar entweder in Dosen von 1.5 bis 75 mg/kg/Tag von Tag 7 (entspricht dem Neugeborenenalter beim Menschen) bis Tag 63 post partum (pp) oder von 15 mg/kg/Tag von Tag 14 (entspricht dem Alter von 1 Jahr beim Menschen) bis Tag 63 pp/kg/Tag oder von 5, 15 und 60 mg/kg/Tag von Tag 21 (entspricht dem Alter von 2 bis 3 Jahren beim Menschen) bis Tag 63 pp. Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (1200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) führten in den Fällen, in denen die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, zu Frakturen und einer vorzeitigen Beendigung der Gruppen. Wenn die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, wurde bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag (≥140 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) eine Verminderung des Knochenwachstums festgestellt, und wenn die Behandlung an Tag 14 oder an Tag 21 begonnen hatte, war dies bei Dosen ≥15 mg/kg/Tag (≥200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) der Fall. Die Auswirkungen waren im Allgemeinen umso schwerwiegender, je früher im postnatalen Zeitraum die Verabreichung eingeleitet wurde. Abgesehen von den Auswirkungen auf die Knochenentwicklung, war das Toxizitätsprofil bei Jungratten vergleichbar mit dem bei erwachsenen Ratten. Es können keine verlässlichen Aussagen zu Sicherheitsabständen gemacht werden, da Expositionsdaten bislang nur von erwachsenen Menschen vorliegen.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Fertilitätsstudie wurde Ruxolitinib männlichen Ratten vor und während der Paarung und weiblichen Ratten vor der Paarung und bis zum Tag der Einnistung des Embryos (Implantation) (Trächtigkeitstag 7) verabreicht. Ruxolitinib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfunktion. Bei weiblichen Ratten führten jedoch Dosen von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Abgang des Embryos nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa 34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich.
• -Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral in Dosen von 15, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen verabreicht. Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte Fehlbildungen. Allerdings wurde bei Ratten bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts um etwa 9% festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich entspricht. Bei Kaninchen wurden bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag ein um etwa 8% geringeres Gewicht des Fetus und erhöhte späte Resorptionen festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 0.07-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde trächtigen Tieren von der Einnistung bis zur Laktation Ruxolitinib in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten ausgewerteten Dosis (das 0.3-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg zweimal täglich) gab es bei den Jungtieren keine behandlungsbedingten adversen Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes oder bezüglich des mütterlichen und embryofetalen Ãœberlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter.
• -Bei laktierenden Ratten, denen am Tag 10 (postnatal) eine Einzeldosis von 30 mg/kg verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Ruxolitinib in der Milch innerhalb von 24 Stunden 13-mal höher als im mütterlichen Plasma.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -Tabletten
• -In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Lösung zum Einnehmen
• -Nicht über 25° C lagern, nicht einfrieren. Nach Anbruch der Flasche ist die Lösung 60 Tage haltbar.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (steady state) (VD,ss) est de 725 l avec une variabilité interindividuelle de 29,4% chez les patients atteints de MF et de 75 l avec une variabilité interindividuelle de 22,6% chez les patients atteints de PP. Le VD,ss moyen chez les patients adolescents et adultes atteints d'une GvHD aiguë se situe à 67,5 litres.
• +En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme s'effectue dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance présente (60%). Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'ASC de la molécule initiale, et d'autres métabolites ont été identifiés dans des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites contribuent à hauteur de la moitié à un cinquième à l'activité pharmacologique de la substance mère sur les JAK.
• +Élimination
• +L'élimination a principalement lieu par métabolisme, 74% de la radioactivité étant excrétée dans les urines et 22% dans les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale excrétée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Chez les patients atteints de PP, la clairance est de 12,7 l/heure, avec une variabilité interindividuelle de 42%, et aucun lien entre la clairance orale et le sexe, l'âge ou l'origine ethnique n'a été mis en évidence dans ce groupe de patients.
• +La clairance chez les patients atteints de MF est de 17,7 l/heure chez les femmes et de 22,1 l/heure chez les hommes avec une variabilité de 39% entre les sujets testés.
• +La clairance se situe à 10,4 l/h chez les patients adultes et adolescents atteints de GvHD aiguë, la variabilité entre les participants à l'étude étant de 48,7%.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Des études avec des doses uniques et des doses répétées ont mis en évidence une relation dose-proportionnelle.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'ASC moyenne du ruxolitinib (après administration d'une dose de 25 mg) a été augmentée respectivement de 87%, 28% et 65% par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale a été allongée par rapport à celle des sujets sains (4,1–5,0 heures versus 2,8 heures).
• +Une atteinte hépatique légère, modérée ou sévère (critères NCI) chez les patients atteints de GvHD n'a démontré aucune influence significative sur les paramètres dans le modèle de population pharmacocinétique.
• +Chez les patients atteints de GvHD avec atteinte hépatique, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ruxolitinib en cas d'aGvHD hépatique de grade 1, 2 ou 3 n'a été observé.
• +Chez les patients atteints d'aGvHD hépatique de grade 4, une clairance apparente plus faible du ruxolitinib a été observée par rapport aux patients sans aGvHD hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites actifs du ruxolitinib ont augmenté avec le grade de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet a été maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.
• +Influence de l'âge, du sexe ou de la race
• +Sur la base d'études réalisées chez des sujets sains, aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été observée en fonction du sexe ou de la race.
• +Pharmacocinétique de population
• +Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations de patients atteints de MF n'a mis en évidence aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients. Chez les patients atteints de PP et les patients atteints de GvHD, aucune relation entre la clairance orale, l'âge ou l'origine ethnique des patients n'a pu être établie.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Jakavi n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints de MF ou de PP et âgés de < 18 ans.
• +Comme pour les patients adultes atteints de GvHD, le ruxolitinib a également été absorbé rapidement chez les patients pédiatriques atteints de GvHD après administration orale. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VD,ss) chez les patients pédiatriques atteints de GvHD et ayant une surface corporelle (SC) inférieure à 1 était d'environ 30 l. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez les patients pédiatriques atteints de GvHD, la clairance du ruxolitinib a diminué avec la réduction de la SC. Chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë et ayant une SC inférieure à 1, la clairance était comprise entre 6,5 et 7 l/h. Après correction de l'effet de la SC, d'autres facteurs démographiques, tels que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au ruxolitinib.
• +L'administration de 5 mg deux fois par jour à des enfants âgés de 6 à 11 ans et de 4 mg/m² deux fois par jour à des enfants âgés de 2 à 5 ans a conduit à une exposition comparable à celle d'une dose de 5 mg deux fois par jour chez les adultes atteints de GvHD aiguë.
• +Le ruxolitinib n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de GvHD âgés de moins de 2 ans.
• +Données précliniques
• +Le ruxolitinib a été évalué dans le cadre d'études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction, ainsi que lors d'une étude de carcinogénicité. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des études de toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie réalisée chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque, et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les études réalisées chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la Cmax non liée) des concentrations non nocives (nonadverse effect level) ont été respectivement 15,7 fois et 10,4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. Aucun effet du ruxolitinib n'a été constaté lors d'une analyse des effets neuropharmacologiques.
• +L'administration de ruxolitinib à de jeunes rats a eu des effets sur la croissance et les dimensions des os. Le ruxolitinib a été administré une fois par jour au moyen d'une sonde Å“sophagienne, à des doses de 1,5 à 75 mg/kg par jour du jour 7 (correspondant à l'âge du nouveau-né chez l'homme) au jour 63 post-partum (pp) ou à une dose de 15 mg/kg/jour du jour 14 (correspondant à l'âge de 1 an chez l'homme) au jour 63 pp ou de 5, 15 et 60 mg/kg/jour du jour 21 (correspondant à un âge de 2 à 3 ans chez l'homme) au jour 63 pp. Des doses ≥30 mg/kg/jour (1200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) ont entraîné des fractures et un arrêt prématuré des groupes dans les cas où le traitement avait été commencé le jour 7 pp. Lorsque le traitement avait commencé le jour 7 pp, une réduction de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥5 mg/kg/jour (≥140 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre) et, lorsque le traitement avait commencé le jour 14 ou le jour 21, cette réduction de la croissance osseuse a été observée aux doses ≥15 mg/kg/jour (≥200 ng*h/ml sur la base de l'ASC du principe actif libre). Les effets ont été généralement d'autant plus graves que l'administration a été débutée tôt au cours de la période postnatale. En dehors des effets sur le développement osseux, le profil de toxicité a été comparable chez les jeunes rats et chez les rats adultes. Aucune recommandation fiable relative à des marges de sécurité ne peut être émise, car les données d'exposition disponibles à ce jour concernent l'être humain adulte uniquement.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'a été carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans une étude de fertilité chez le rat, le ruxolitinib a été administré à des mâles avant et pendant l'accouplement et à des femelles avant l'accouplement et jusqu'au jour de la nidification des embryons (implantation) (jour de gestation 7). Le ruxolitinib n'a eu aucune influence sur la fertilité ou la fonction de reproduction des mâles et femelles à des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour. Chez les rates, des doses supérieures ou égales à 30 mg/kg/jour ont toutefois entraîné une augmentation de la perte de l'embryon après implantation. L'exposition (ASC) à une dose de 30 mg/kg/jour correspond à environ 34% de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour.
• +Le ruxolitinib a été administré par voie orale à des rates ou à des lapines gravides pendant l'organogenèse, à des doses de 15, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les rates et de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour chez les lapines. Aucun signe de malformation liée au traitement n'a été observé. Cependant, chez les rates, à la dose la plus élevée et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fÅ“tal de 9% environ a été constatée. Cette dose conduit à une exposition (ASC) correspondant approximativement au double de l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour. Chez les lapines, à la dose maximale et maternotoxique de 60 mg/kg/jour, une diminution du poids fÅ“tal de 8% environ et une augmentation des retards d'absorption ont été constatées. Cette dose correspond à environ 0,07 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée.
• +Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez des rates, des rates gravides ont reçu, de l'implantation jusqu'à l'allaitement, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. À la dose la plus élevée évaluée (correspondant à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose maximale recommandée de 25 mg deux fois par jour), aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les jeunes sur l'indice de fertilité, ni sur la survie maternelle et embryo-fÅ“tale, la croissance et les différents paramètres du développement.
• +Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose unique de 30 mg/kg au jour 10 (postnatal), l'exposition au ruxolitinib dans le lait a été en 24 heures 13 fois supérieure à l'exposition dans le plasma maternel.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
• +Comprimés
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et à température ambiante (15–25 °C).
• +Solution buvable
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, ne pas congeler. À utiliser dans les 60 jours après ouverture du flacon.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten zu 5 mg: 56, 3x56. [A]
• -Tabletten zu 10 mg: 56, 3x56. [A]
• -Tabletten zu 15 mg: 56, 3x56. [A]
• -Tabletten zu 20 mg: 56, 3x56. [A]
• -Lösung zum Einnehmen: 1 Flasche zu 60 ml (5 mg/ml), 2 Applikationsspritzen, 1 Flaschenadapter [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Dezember 2024
• +Présentation
• +Comprimés de 5 mg: 56, 3 × 56. [A]
• +Comprimés de 10 mg: 56, 3 × 56. [A]
• +Comprimés de 15 mg: 56, 3 × 56. [A]
• +Comprimés de 20 mg: 56, 3 × 56. [A]
• +Solution buvable: 1 flacon de 60 ml (5 mg/ml), 2 seringues d'administration, 1 adaptateur de flacon [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2024