• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid.
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Losartan potassique et hydrochlorothiazide.
• +Excipients
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 83,1 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (172).
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 83,1 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (172).
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 166,2 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 166,2 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 166,2 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat, Tablettenüberzug: Hypromellose,Titandioxid (E171), Macrogol 400, rotes und gelbes Eisenoxid (172).
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 166,2 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, enrobage du comprimé hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge et jaune (172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hypertonie
• -Co-Losartan ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Hypertonie, bei denen eine Kombinationsbehandlung angemessen ist.
• -Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie
• -Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «LIFE Studie, Patienten mit schwarzer Hautfarbe»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Hypertonie
• -Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt 1 Filmtablette Co-Losartan 50 mg/12.5 mg pro Tag. Für Patienten, welche ungenügend auf Co-Losartan 50 mg/12.5 mg ansprechen, kann die Dosis auf 1 Filmtablette Co-Losartan 100 mg/25 mg einmal täglich oder auf 2 Filmtabletten Co-Losartan 50 mg/12.5 mg einmal täglich erhöht werden. Die maximale Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Losartan 100 mg/25 mg einmal täglich oder 2 Filmtabletten Co-Losartan 50 mg/12.5 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung wird im Allgemeinen innerhalb von 3 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Co-Losartan 100 mg/12.5 mg ist für Patienten vorgesehen, die bereits auf Losartan 100 mg eingestellt sind und eine zusätzliche Kontrolle des Blutdruckes benötigen.
• -Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie
• -Die normale Anfangsdosierung ist 50 mg Losartan einmal täglich. Falls die Ziel-Blutdruckwerte mit Losartan 50 mg nicht erreicht werden, dann sollte die Behandlung durch das Kombinieren von Losartan mit einer tiefen Dosierung von Hydrochlorothiazid (12,5 mg) angepasst werden. Falls nötig, kann die Dosierung dann auf 100 mg Losartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich, oder auf 100 mg Losartan/25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich erhöht werden. Co-Losartan ist eine angemessene alternative Formulierung für Patienten, die ansonsten mit Losartan und gleichzeitigem Hyrochlorothiazid behandelt würden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Volumenmangel
• -Co-Losartan sollte bei Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion nicht angewendet werden (z.B. Patienten unter Behandlung mit hohen Dosen von Diuretika).
• -Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und der Nierenfunktion (Kreatininclearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Co-Losartan nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine initiale Dosisanpassung von Co-Losartan 50/12.5 erforderlich. Co-Losartan 100/12.5 und Co-Losartan 100/25 sollten nicht als Initialtherapie bei älteren Patienten verwendet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Co-Losartan sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde.
• -Co-Losartan kann auch mit anderen Antihypertonika kombiniert werden.
• -Co-Losartan kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Co-Losartan ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten, welche eine Ãœberempfindlichkeit auf die Wirksubstanzen oder einen anderen Inhaltsstoff des Produkts aufweisen;
• -·bei Patienten mit Anurie;
• -·bei Patienten, welche eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamidderivaten aufweisen;
• -·in der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»);
• -·bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion (Kreatininclearance ≤30 ml/min);
• -·Co-Losartan ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Co-Losartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Losartan - Hydrochlorothiazid
• -Fetale Toxizität
• -Die Anwendung von Arzneimitteln, wie zum Beispiel Co-Losartan, das auf das Renin-Angiotensin-System wirkt, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Co-Losartan sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Angioödem – siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Potentielle Interaktionen von Co-Losartan mit oralen Antikoagulantien sind nicht untersucht worden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypertension artérielle
• +Co-Losartan est indiqué chez les patients hypertendus dont le cas nécessite un traitement par association médicamenteuse.
• +Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• +Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (vois sous « Propriétés/Effets », « Étude LIFE, Patients de peau noire »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Hypertension artérielle
• +La dose initiale et d'entretien habituelle est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 50 mg/12.5 mg par jour. Pour les patients ne répondant pas de manière suffisante à Co-Losartan Spirig HC 50 mg/12.5 mg, la dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100 mg/25 mg une fois par jour ou à 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50 mg/12.5 mg une fois par jour. La posologie maximale est de 1 comprimé pelliculé de Co-Losartan Spirig HC 100 mg/25 mg une fois par jour ou de 2 comprimés pelliculés de Co-Losartan Spirig HC 50 mg/12.5 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est généralement atteint en l'espace de 3 semaines après le début du traitement. Co-Losartan Spirig HC 100 mg/12.5 mg est destiné aux patients dont le traitement est déjà ajusté avec Losartan 100 mg et qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.
• +Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• +La posologie initiale normale est de 50 mg de losartan une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée ne peut pas être atteinte avec losartan 50 mg, le traitement devrait être adapté par l'association de losartan avec une dose faible d'hydrochlorothiazide (12,5 mg). Si nécessaire, la dose peut ensuite être portée à 100 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour, ou à 100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour. Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités au losartan et à l'hydrochlorothiazide en même temps.
• +Instructions posologiques particulières
• +Hypovolémie
• +Co-Losartan Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (p.ex. les patients traités avec des hautes doses de diurétiques).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +L'utilisation de Co-Losartan Spirig HC est déconseillée chez les patients souffrant d'une insuffisance grave de la fonction hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min).
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, aucune adaptation initiale de la dose de Co-Losartan Spirig HC 50/12.5 n'est nécessaire. Co-Losartan Spirig HC 100/12.5 et Co-Losartan Spirig HC 100/25 ne devraient pas être utilisés pour le traitement initial chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Co-Losartan Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
• +Co-Losartan Spirig HC peut être également pris en association avec d'autres antihypertenseurs.
• +Co-Losartan Spirig HC peut être pris avant, pendant ou après un repas.
• +Contre-indications
• +Co-Losartan Spirig HC est contre-indiqué:
• +·chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des composants de la préparation;
• +·chez les patients souffrant d'anurie;
• +·chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres dérivés de sulfonamides;
• +·pendant la grossesse (voir sous «Grossesse, Allaitement»);
• +·chez les patients souffrant d'une grave insuffisance hépatique ou rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min);
• +·Co-Losartan Spirig HC est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-Å“dème héréditaire ou chez ceux ayant développé un Å“dème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +L'utilisation concomitante de Co-Losartan Spirig HC et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
• +Mises en garde et précautions
• +Losartan - hydrochlorothiazide
• +Toxicité fÅ“tale
• +Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Co-Losartan Spirig HC est associée à une réduction de la fonction rénale du fÅ“tus et à une augmentation de la morbi-mortalité fÅ“tale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fÅ“tale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Co-Losartan Spirig HC doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Hypersensibilité
• +Angio-Å“dème – voir sous «Effets Indésirables».
• +Les interactions potentielles de Co-Losartan Spirig HC avec des anticoagulants oraux n'ont pas été étudiées.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde bei einzelnen Personen über Veränderungen der Nierenfunktion einschliesslich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
• -Bei Nierenarterien-Stenosen kann das Arzneimittel möglicherweise zu einer massiven Hypotonie führen.
• -Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Arzneimittel können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Ähnliche Effekte wurden mit Losartan gemeldet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
• -Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. nach hochdosierter Diuretikabehandlung) muss mit symptomatischem Blutdruckabfall gerechnet werden. Co-Losartan sollte bei Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion nicht angewendet werden.
• -Erhöhung des Serumkaliums
• -Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das Serumkalium erhöhen können, kann zu einer Hyperkaliämie führen (siehe «Interaktionen»).
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Aufgrund pharmakokinetischer Daten konnte bei zirrhotischen Patienten eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Losartan gezeigt werden. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• -Siehe «Interaktionen».
• -Hydrochlorothiazid
• -Hypotonie und Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitsgleichgewichts
• -Wie mit jeder anderen antihypertensiven Therapie kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Während diese Nebenwirkung bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie nur selten beobachtet wurde, ist sie bei gestörter Flüssigkeits- und Elektrolytbalance wahrscheinlicher. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewichtsstörungen überwacht werden, z.B. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, welche während hinzutretendem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Bei Patienten unter diuretischer Behandlung sollten deshalb periodisch Bestimmungen der Serumelektrolyte durchgeführt werden.
• -Metabolische und endokrine Effekte
• -Thiazide können die Glucosetoleranz verschlechtern. Eine Anpassung der antidiabetischen Behandlung, inkl. Insulin, kann deshalb notwendig sein (siehe «Interaktionen»).
• -Thiazide können die renale Ausscheidung von Kalzium vermindern und zu vorübergehender und leichter Erhöhung von Serumkalzium führen. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann auf einen verborgenen Hyperparathyreoidismus hinweisen. Thiazide sollten deshalb vor Funktionsprüfungen der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.
• -Die diuretische Behandlung mit Thiaziden kann zu erhöhten Werten für Cholesterin und Triglyceride führen.
• -Thiazide können bei prädisponierten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Weil Losartan die Harnsäure senkt, vermindert die Kombination von Hydrochlorothiazid mit Losartan das Risiko einer Diuretika-induzierten Hyperurikämie.
• -Aderhauterguss (chorioidale Effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
• -Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu chorioidaler Effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokuläre Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• -Akute Atemwegstoxizität
• -Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Co-Losartan abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
• -Andere
• -Unter Behandlung mit Thiaziden können bei Patienten mit oder ohne Anamnese einer Allergie oder eines Asthmas bronchiale Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Exacerbation oder das Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Behandlung mit Thiaziden beobachtet.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
• -In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut in Form von Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinomen (SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der Entwicklung von nicht-melanozytären Malignomen der Haut beteiligt sein.
• -Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit nicht-melanozytären Malignomen der Haut in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht überprüft.
• -Neugeborene mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Co-Losartan
• -Wenn eine Oligurie oder eine Hypotonie auftritt, soll die Aufmerksamkeit der Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung zugewandt werden. Eine Austauschtransfusion oder eine Dialyse kann notwendig sein, um eine Hypotonie rückgängig zu machen und/oder eine Nierenfunktionsstörung zu substituieren.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -In klinischen Versuchen ergaben sich keine altersabhängigen Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit einer Behandlung mit Co-Losartan.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Laktose: Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• +Insuffisance rénale
• +Chez certains patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• +Lors de sténose de l'artère rénale, il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
• +D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine peuvent augmenter les valeurs d'urémie et de créatinine sérique chez les patients atteints d'une sténose de l'artère rénale, bilatérale ou sur un seul rein. Des effets semblables ont été rapportés pour le losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• +Chez les patients présentant une hypovolémie (p.ex. après un traitement par des hautes doses de diurétiques), il faut s'attendre à une chute symptomatique de la pression artérielle. Co-Losartan Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire.
• +Élévation du potassium sérique
• +L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir «Interactions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C'est pourquoi il convient d'envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l'anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone
• +Voir sous «Interactions».
• +Hydrochlorothiazide
• +Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
• +Comme pour tout autre traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Cet effet secondaire, rarement observé chez les patients hypertendus ne présentant pas de complication, est en revanche plus probable en cas de déséquilibre hydrique et électrolytique. L'apparition d'éventuels signes cliniques de troubles de l'équilibre hydro-électrolytique, p.ex. un déficit volumique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésiémie ou une hypokaliémie, pouvant apparaître durant une diarrhée ou des vomissements, doit être surveillée. C'est pourquoi des déterminations périodiques des électrolytes sériques devraient être réalisées chez les patients sous traitement diurétique.
• +Effets métaboliques et endocriniens
• +Les thiazides peuvent diminuer la tolérance au glucose. Une adaptation du traitement antidiabétique, y compris par l'insuline, peut donc être nécessaire (voir sous «Interactions»).
• +Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale du calcium et entraîner une augmentation légère et passagère du calcium sérique. Une hypercalcémie prononcée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent donc être arrêtés avant des tests de la fonction parathyroïdienne.
• +Un traitement diurétique avec des thiazides peut conduire à une augmentation des valeurs de cholestérol et de triglycérides.
• +Les thiazides peuvent provoquer une hyperuricémie et/ou un accès de goutte chez les patients prédisposés. Étant donné que le losartan fait baisser le taux d'acide urique, l'association losartan-hydrochlorothiazide diminue le risque d'une hyperuricémie induite par le diurétique.
• +Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
• +Les sulfonamides et leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien avec dégradation du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une perte visuelle d'apparition brutale ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures, voire les semaines qui suivent le début du traitement. En l'absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut provoquer une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intra-oculaire reste accrue, un traitement médical immédiat ou une opération chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être un antécédent d'allergie à des sulfonamides ou à la pénicilline.
• +Toxicité respiratoire aiguë
• +De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été signalés après la prise d'hydrochlorothiazide. Un Å“dème pulmonaire se développe typiquement dans les minutes ou les heures suivant la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent une dyspnée, de la fièvre, une aggravation de la fonction pulmonaire et une hypotension. En cas de suspicion de SDRA, il faut arrêter la prise de Co-Losartan Spirig HC et instaurer un traitement adapté. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont déjà connu un SDRA après la prise d'hydrochlorothiazide.
• +Autres
• +Des patients avec ou sans anamnèse d'allergie ou d'asthme bronchique peuvent manifester des réactions d'hypersensibilité lors d'un traitement avec des thiazides. Une exacerbation ou l'apparition d'un lupus érythémateux systémique a été observée sous traitement avec des thiazides.
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire
• +Dans le cadre de deux études épidémiologiques fondées sur le registre national danois du cancer, un risque accru de cancers de la peau de type non mélanocytaire sous forme de carcinome basocellulaire (CBC) et de carcinome épidermoïde (CE) a été observé lors de l'exposition à des doses cumulées croissantes d'hydrochlorothiazide. L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait constituer un mécanisme potentiel impliqué dans le développement du cancer de la peau non mélanocytaire.
• +Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité du médicament n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
• +Nouveau-nés ayant une anamnèse d'exposition à Co-Losartan Spirig HC in utero
• +En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou de la sécurité d'un traitement par Co-Losartan Spirig HC.
• +Excipients présentant un intérêt particulier
• +Lactose: les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• -In klinischen pharmakokinetischen Studien wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit folgenden Substanzen beobachtet: Hydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, [siehe unten: Hydrochlorothiazid, Alkohol, Barbiturate oder Narkotika], Ketoconazol und Erythromycin. Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20%-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18 %-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei Rifampicin und Fluconazol wurde über reduzierte Spiegel des aktiven Metaboliten berichtet. Die klinischen Folgen dieser Interaktionen wurden nicht evaluiert.
• -Wie bei anderen Arzneimitteln, welche Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Triamteren, Amilorid), Kaliumzusätzen, kaliumhaltigen Diätsalzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), zu Erhöhung der Serumkaliumspiegel führen.
• -Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die Ausscheidung von Lithium vermindert sein. Deshalb sollten die Serum-Lithiumwerte sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.
• -Potentielle Interaktionen von Losartan/Hydrochlorothiazid mit oralen Antikoagulantien wurden nicht untersucht.
• -Studien mit Losartan/Hydrochlorothiazid und Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAIDs inklusive selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, inkl. solchen unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inkl. möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
• -Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Grapefruitsaft enthält Bestandteile, die CYP 450-Enzyme hemmen und die Konzentration des aktiven Metaboliten von Co-Losartan senken können, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Verzehr von Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Co-Losartan vermieden werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die folgenden Substanzen können bei gleichzeitiger Verabreichung zu Interaktionen führen:
• -Alkohol, Barbiturate, Narkotika: Verstärkung der orthostatischen Hypotension.
• -Antidiabetika: (orale Substanzen und Insulin): Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation kann notwendig sein.
• -Andere Antihypertonika: additiver Effekt.
• -Cholestyramin und Colestipol Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionenaustauschharze verschlechtert. Einzeldosen von Cholestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Absorption um bis zu 85 bzw. 43%.
• -Corticosteroide, ACTH, oder Glycyrrhizin (in Lakritze vorhanden), Amphotericin, Carbenoxolon: Verstärkung eines Elektrolytmangels, insbesondere Hypokaliämie.
• -Katecholamine (z.B. Adrenalin): Eine Reduktion der Wirkung von Vasopressoren ist möglich, was deren Anwendung aber nicht verbietet.
• -Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin): Verstärkte Wirkung der Muskelrelaxantien ist möglich.
• -Lithium: Diuretika reduzieren die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithium-Intoxikation. Eine gleichzeitige Behandlung wird deshalb nicht empfohlen. Packungsbeilagen von Lithiumpräparaten sind vor deren Gebrauch zu konsultieren.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika inklusive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren: Die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren kann die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika vermindern.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, inkl. solchen unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inkl. möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• -Allopurinol: Erhöhung der Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.
• -Antineoplastika (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid): Verminderung der renalen Ausscheidung von Antineoplastika.
• -Amantadin: Erhöhung des Risikos unerwünschter Wirkungen von Amantadin.
• -Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Erhöhung der Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika.
• -Vitamin D: Verstärkung des Anstiegs von Serumkalzium.
• -Cyclosporin: Erhöhung des Risikos einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen.
• -Kalziumsalze: Thiazidartige Diuretika können durch Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium zu einer Hyperkalzämie führen.
• -Diazoxid: Verstärkung des hyperglykämischen Effekts von Diazoxid.
• -Interaktionen mit Arzneimittel/Laboruntersuchungen
• -Aufgrund ihrer Wirkungen auf den Calziumstoffwechsel können Thiazide die Untersuchungsmethoden für die Nebenschilddrüsen beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Co-Losartan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Co-Losartan sobald wie möglich abgesetzt werden.
• -Erstes Trimenon
• -Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Co-Losartan, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden.
• -Zweites und drittes Trimenon
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).
• -Im Falle einer Exposition mit Co-Losartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels dringend empfohlen.
• -Normalerweise sind diese unerwünschten Wirkungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimesters assoziiert. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Abnormalitäten nach antihypertensiver Therapie im ersten Trimester untersucht wurden, zeigten keine Unterschiede zwischen Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen Antihypertensiva. Das angemessene Management einer Hypertonie bei der Mutter ist während der Schwangerschaft wichtig, um die Folgen sowohl für Mutter als auch Foetus zu optimieren.
• -Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
• -Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
• -Stillzeit
• -Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Co-Losartan in der Stillzeit vorliegen und Hydrochlorothiazid in die menschliche Muttermilch übergeht, wird Co-Losartan nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien wurden unter der Kombinationsbehandlung mit Losartan Kalium und Hydrochlorothiazid keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen waren beschränkt auf Effekte, welche schon aus früheren Studien mit Losartan und/oder Hydrochlorothiazid festgestellt wurden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen unter Kombinationsbehandlung war vergleichbar mit der Placebobehandlung. Ebenso war der Prozentsatz des Behandlungsabbruchs vergleichbar mit Placebo. Unerwünschte Wirkungen waren meistens leicht und vorübergehend; ein Abbruch der Therapie war nicht notwendig.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassenund Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), Selten (≥1/10'000, <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.
• -In klinischen Studien mit Losartan Kalium/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit essentieller Hypertonie und Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse beobachtet:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Selten: Hautausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schwächegefühl, Müdigkeit.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Die weiteren folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Losartan/Hydrochlorothiazid nach Markteinführung und/oder in Klinischen Studien oder nach Markteinführung für beide Komponenten unabhängig beobachtet (es kann keine Häufigkeit für Berichte nach Markteinführung angegeben werden):
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: obere Atemwegsinfektionen.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Purpura.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Agranulozytose, Knochenmarkdepression und hämolytische Anämie, Leukopenie.
• -Anämie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurde selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan berichtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimitteln einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperkaliämie, Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Appetitverlust, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie.
• -Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Hypochlorämische Alkalose.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Ruhelosigkeit.
• -Selten: Depressionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Selten: Schwindel oder Benommenheit, Parästhesien.
• -Dysgeusie, Migräne.
• -In doppel-blinden, kontrollierten Studien bei Patienten mit essentieller Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1% der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2% in der Plazebo-Gruppe.
• -Augenerkrankungen
• -Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• -Aderhauterguss (chorioidale Effusion) (Häufigkeit unbekannt).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Hypotension, Palpitationen, Tachykardie.
• -Gelegentlich: dosisabhängige orthostatische Probleme, orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• -Selten: Herzrhythmusstörungen.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Vaskulitis, einschliesslich Henoch-Schoenlein.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Nekrotisierende Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Nasenverstopfung, Husten, Pharyngitis, Sinus-Störungen.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Dyspesie, Nausea, Erbrechen.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Pankreatitis.
• -Diarrhoe.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Hepatitis, intrahepatische Cholestase oder Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria, andere Hautausschläge.
• -Sehr selten einschliesslich Einzelfälle: Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.
• -Erythrodermie, Photosensibilität, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.
• -Arthralgie, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Glykosurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Impotenz.
• -Erektile Dysfunktion.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Brustschmerzen, Ödeme/Schwellung.
• +Dans le cadre d'études pharmacocinétiques cliniques, aucune interaction cliniquement significative avec les substances ci-après n'a été observée: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, (voir plus bas: hydrochlorothiazide, alcool, barbituriques ou narcotiques), kétoconazole et érythromycine. Le phénobarbital a, en tant qu'inducteur enzymatique, entraîné une diminution d'env. 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Pour la rifampicine et le fluconazole, des réductions du taux du métabolite actif ont été rapportées. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
• +Comme avec d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
• +Comme avec d'autres médicaments qui influencent l'excrétion de sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• +Les interactions potentielles du Co-Losartan Spirig HC avec des anticoagulants oraux n'ont pas été étudiées.
• +Des études d'interaction entre Co-Losartan Spirig HC et l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'ont pas été effectuées.
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
• +Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Il existe des données indiquant que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë). C'est pour cette raison qu'un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est pas recommandé.
• +Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit avoir lieu exclusivement sous la supervision d'un spécialiste et sous contrôle étroit de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la pression artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +Le jus de pamplemousse contient des éléments inhibant des enzymes du CYP 450 et susceptibles de diminuer la concentration du métabolite actif de Co-Losartan Spirig HC, ce qui peut amoindrir l'effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant la prise de Co-Losartan Spirig HC.
• +Hydrochlorothiazide
• +Les substances suivantes peuvent conduire à des interactions si elles sont administrées simultanément:
• +Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l'hypotension orthostatique.
• +Antidiabétiques: (substances orales et insuline): une adaptation de la dose des médicaments antidiabétiques peut être nécessaire.
• +Autres antihypertenseurs: effet additif.
• +Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par les résines échangeuses d'anions. Des doses isolées de cholestyramine et de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption gastro-intestinale dans des proportions pouvant atteindre respectivement 85% et 43%.
• +Corticostéroïdes, ACTH, ou glycyrrhizine (une substance contenue dans la réglisse), amphotéricine, carbénoxolone: renforcent la carence électrolytique, en particulier l'hypokaliémie.
• +Catécholamines (p.ex. adrénaline): une diminution de l'action des vasopresseurs est possible, ce qui n'interdit cependant pas leur utilisation.
• +Myorelaxants non dépolarisants (p.ex. tubocurarine): un renforcement de l'action de ces myorelaxants est possible.
• +Lithium: les diurétiques diminuent l'excrétion rénale du lithium et augmentent le risque d'une intoxication au lithium. Un traitement simultané est donc déconseillé. Les notices d'emballage accompagnant les préparations de lithium doivent être consultées avant l'utilisation de celles-ci.
• +Antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2: l'administration d'antirhumatismaux non-stéroïdiens, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, peut diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.
• +Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (p.ex. patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Allopurinol: augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Cytostatiques (p.ex. méthotrexate, cyclophosphamide): diminution de l'excrétion rénale des cytostatiques.
• +Amantadine: augmentation du risque d'effets indésirables de l'amantadine.
• +Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazide.
• +Vitamine D: renforcement de l'augmentation du calcium sérique.
• +Ciclosporine: augmentation du risque d'une hyperuricémie et de ses complications (goutte).
• +Sels calciques: les diurétiques de type thiazide peuvent provoquer une hypercalcémie par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.
• +Diazoxide: renforcement de l'effet hyperglycémique du diazoxide.
• +Interactions médicamenteuses/Examens de laboratoire
• +En raison de leur action sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influer sur les méthodes d'analyse de la fonction des glandes parathyroïdes (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Co-Losartan Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse (voir sous «Contre-indications»). L'administration de Co-Losartan Spirig HC doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.
• +Premier trimestre
• +On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les enfants ayant une anamnèse d'exposition à Co-Losartan Spirig HC in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie.
• +Deuxième et troisième trimestres
• +On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fÅ“totoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +En cas d'exposition à Co-Losartan Spirig HC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est vivement recommandé de contrôler la fonction rénale et le crâne par des examens échographiques.
• +Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fÅ“tales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fÅ“tus.
• +L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide peut provoquer une perturbation de la circulation fÅ“to-placentaire et entraîner chez le nouveau-né des effets indésirables tels qu'un ictère, un dérèglement de l'équilibre électrolytique et une thrombocytopénie.
• +Compte tenu des risques d'un volume plasmatique réduit et d'une ischémie placentaire sans effets bénéfiques sur l'évolution de la maladie, l'administration d'hydrochlorothiazide doit être évitée en cas d'Å“dèmes gestationnels, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie.
• +Allaitement
• +Vu l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de Co-Losartan Spirig HC dans la période d'allaitement et le fait que l'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel, Co-Losartan Spirig HC est déconseillé. Il est préférable d'utiliser un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme qui allaite, surtout dans le cas d'un enfant nouveau-né ou prématuré.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lorsque le patient prend part au trafic routier ou conduit des machines, la prudence est de rigueur.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les études cliniques sur le traitement avec le losartan potassique en association avec l'hydrochlorothiazide n'ont révélé aucun effet indésirable nouveau. Les effets indésirables ont été limités à ceux déjà constatés au cours des études précédentes sur le losartan et/ou l'hydrochlorothiazide. La fréquence des événements indésirables sous association des deux médicaments a été comparable à celle enregistrée sous placebo. De même, le pourcentage des arrêts de traitement a été comparable à celui observé pour le placebo. Dans la plupart des cas, les effets indésirables ont été légers et passagers et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris des cas isolés rapportés.
• +Au cours d'études cliniques avec le losartan potassique/hydrochlorothiazide chez des patients atteints d'hypertension essentielle et d'hypertension avec hypertrophie du ventricule gauche, les effets indésirables ci-après ont été observés:
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: étourdissements.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertige.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: éruption cutanée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: sensation de faiblesse, fatigue.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les autres effets indésirables ci-après ont été observés pour Losartan/hydrochlorothiazide après l'introduction sur le marché et/ou dans des études cliniques, ou observés pour les monosubstances indépendamment l'une de l'autre après l'introduction sur le marché (les catégories de fréquence ne peuvent pas être indiquées pour les rapports post-commercialisation):
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incl. kystes et polypes)
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome épidermoïde [CE]).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: purpura.
• +Très rares, y compris les cas isolés: agranulocytose, myélodépression et anémie hémolytique, leucopénie.
• +Anémie, thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares, y compris les cas isolés: réactions d'hypersensibilité.
• +De rares cas de réactions anaphylactiques, d'angio-Å“dèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angio-Å“dème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperkaliémie, hypokaliémie.
• +Occasionnels: perte d'appétit, hyperuricémie, hyponatrémie, hypomagnésémie.
• +Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, aggravation d'un état métabolique diabétique.
• +Très rares, y compris les cas isolés: alcalose hypochlorémique.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie, agitation.
• +Rares: dépressions.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées.
• +Rares: vertiges ou étourdissements, paresthésies.
• +Dysgueusie, migraine.
• +Au cours d'études contrôlées, menées en double aveugle chez des patients atteints d'hypertension artérielle essentielle, des céphalées ont été observées chez 14,1% des patients traités avec le losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• +Affections oculaires
• +Troubles de la vision, surtout dans les premières semaines du traitement.
• +Épanchement choroïdien (fréquence inconnue).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: hypotension artérielle, palpitations, tachycardie.
• +Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose, hypotension orthostatique, pouvant être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• +Rares: arythmies cardiaques.
• +Affections vasculaires
• +Rares: vascularite y compris de Henoch-Schoenlein.
• +Très rares, y compris les cas isolés: vascularite nécrosante.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: nez bouché, toux, pharyngite, troubles des sinus.
• +Très rares, y compris les cas isolés: troubles respiratoires y compris pneumopathie et Å“dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, vomissements.
• +Rares: troubles abdominaux, constipation, troubles gastro-intestinaux.
• +Très rares, y compris les cas isolés: pancréatite.
• +Diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: hépatite, cholestase intra-hépatique ou ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: urticaire, autres éruptions cutanées.
• +Très rares, y compris les cas isolés: épidermolyse aiguë toxique, réactions rappelant un lupus érythémateux et réactivation d'un lupus érythémateux.
• +Érythrodermie, photosensibilité, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.
• +Arthralgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: glycosurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: impuissance.
• +Dysfonction érectile.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: douleurs thoraciques, Å“dèmes/tuméfaction.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Anstieg der ALT, Proteinurie.
• -Leberfunktionsstörungen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und nicht-melanozytären Malignomen der Haut beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Ãœberdosierung mit Losartan/Hydrochlorothiazid. Die Therapie mit Co-Losartan sollte abgebrochen werden und der Patient genau beobachtet werden. Falls die Einnahme kürzlich stattgefunden hat, soll eine Emesis erwirkt werden und Flüssigkeitsverlust, Elektrolytstörungen, Leberkoma und Hypotonie durch geeignete Massnahmen korrigiert werden.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation du taux d'ALAT, protéinurie.
• +Insuffisance hépatique.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CBC et CE): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et des cancers de la peau de type non mélanocytaire a été observée (voir aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de Co-Losartan Spirig HC. Le traitement avec Co-Losartan Spirig HC doit être arrêté et le patient devra être attentivement surveillé. Au cas où la dose excessive a été prise depuis peu, induire le vomissement et corriger pertes de liquide, déséquilibres électrolytiques, coma hépatique et hypotension par des mesures appropriées.
• -Beim Menschen sind nur beschränkte Angaben zur Ãœberdosierung bekannt. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Ãœberdosierung müssten Blutdruckabfall und Tachykardie sein. Bradykardie könnte infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall müsste eine entsprechende, kreislaufstützende Behandlung erfolgen.
• -Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die wichtigsten Symptome und Befunde, welche auf eine Ãœberdosierung hinweisen, sind Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydration als Folge einer exzessiven Diurese. Wenn gleichzeitig Digitalis eingenommen wird, kann die Hypokaliämie kardiale Rhythmusstörungen verstärken.
• -Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l'être humain sont limitées. Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation devrait être administré.
• +Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Hydrochlorothiazide
• +Les principaux symptômes et les résultats d'analyse qui permettent de conclure à un surdosage sont des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation, consécutifs à une diurèse excessive. S'il y a prise simultanée de digitaliques, l'hypokaliémie peut renforcer les arythmies cardiaques.
• +On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide est éliminé par hémodialyse
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• +Mécanisme d'action
• -Losartan ist ein oraler Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II bindet sich an den AT1-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben zu finden ist (z.B. glatte Gefässmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), wo es verschiedene wichtige biologische Wirkungen einschliesslich Gefässverengung und Freigabe von Aldosteron auslöst. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen. Gemäss pharmakologischen und biologischen Versuchen bindet es sich selektiv an den AT1-Rezeptor. Sowohl in vitro wie in vivo blockieren Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit (E-3174) alle physiologisch bedeutsamen Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.
• -Hydrochlorothiazid
• -Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Bei normalen Blutdruckwerten führen Thiazide nicht zu einer Blutdrucksenkung.
• -Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertonikum. Es wirkt auf die Reabsorption der Elektrolyte im distalen Nierentubulus. Hydrochlorothiazid erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleichem Ausmass. Die Natriurese kann von einem leichten Kalium- und Bikarbonatverlust begleitet sein.
• -Die Diurese beginnt innerhalb von 2 Stunden nach oraler Einnahme, zeigt ein Maximum nach etwa 4 Stunden und dauert ca. 6-12 Stunden an.
• -Losartan-Hydrochlorothiazid
• -Die beiden Komponenten von Co-Losartan haben einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung, welche grösser ist als jene einer einzelnen Komponente. Es wird vermutet, dass dieser Effekt das Resultat einer komplementären Wirkung der beiden Substanzen ist. Als Folge des diuretischen Effektes erhöht Hydrochlorothiazid die Aktivität von Plasma-Renin, die Sekretion von Aldosteron sowie die Plasmaspiegel von Angiotensin II und senkt das Serumkalium. Durch Verabreichung von Losartan werden alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II blockiert. Zusätzlich könnte der Diuretika-induzierte Kaliumverlust durch Hemmung von Aldosteron vermindert werden.
• -Pharmakodynamik
• -Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren hinweist.
• -Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7%, Placebo 1,9%) nicht auf Losartan zurückzuführen.
• -Es wurde gezeigt, dass Losartan einen leichten und vorübergehenden urikosurischen Effekt hat. Unter Hydrochlorothiazid wurde ein mässiger Anstieg der Harnsäure beobachtet. Die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid vermindert tendenziell die Diuretika-induzierte Hyperurikämie.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Losartan bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5-6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70-80% der Wirkung nach 5-6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.
• -Bei nicht-diabetischen Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie, vermindert Losartan statistisch signifikant die Proteinurie, die fraktionale Ausscheidung von Albumin und IgG. Losartan erhält die glomeruläre Filtration aufrecht und reduziert die Filtrationsfraktion. Losartan bewirkte eine leichte Senkung der Harnsäurespiegel, auch während der Langzeittherapie.
• -Bei Patienten mit Links-Herzinsuffizienz bewirkten Dosen von 25 bis 50 mg Losartan positive haemodynamische und neurohormonale Reaktionen, wie die Erhöhung des Herzindex und die Verminderung des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefässwiderstandes, des durchschnittlichen arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und der Blutspiegel von Aldosteron bzw. Noradrenalin. Bei diesen herzinsuffizienten Patienten war das Auftreten einer Hypotonie dosisabhängig.
• -Losartan ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Bei Schwarzen jedoch war Losartan weniger wirksam als bei Kaukasiern.
• -Die Erfahrung mit Losartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit) ist begrenzt.
• -Wird Co-Losartan zusammen mit Diuretika vom Thiazidtyp verabreicht, so kann eine additive Wirkung auf die Blutdrucksenkung erwartet werden.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95%-KI: 5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die antihypertensive Wirkung von Co-Losartan bleibt während 24 Stunden erhalten. In klinischen Studien über mindestens ein Jahr blieb die antihypertensive Wirkung erhalten. Trotz einer signifikanten Senkung des Blutdrucks führte die Behandlung mit Losartan/Hydrochlorothiazid nicht zu klinisch fassbaren Effekten auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach zwölfwöchiger Therapie mit Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg, am Ende des Dosierungsintervalls, eine Senkung des im Sitzen gemessenen diastolischen Blutdrucks um durchschnittlich bis zu 13,2 mm Hg nachgewiesen.
• -In einer Studie, in welcher die Kombination von Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg mit der Kombination von Captopril 50 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg bei jüngeren (<65 Jahre) und älteren (≥65 Jahre) Patienten mit Hypertonie untersucht wurde, konnte kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungs- und Altersgruppen nachgewiesen werden.
• -LIFE Studie
• -Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multinationale, randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13%) einen Diabetes mellitus, 1326 (14%) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17%) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8%) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.
• -Ziel dieser Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24h nach Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mm Hg) nicht erreicht wurde, wurde zusätzlich Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z.B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf 25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder beta-Blocker) zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen. Mit dem Ziel, den Blutdruck zu kontrollieren, erhielten die Patienten in beiden Armen der LIFE-Studie zusätzlich Hydrochlorothiazid während der meisten Zeit, in der sie auch mit Studienmedikation behandelt wurden (73,9% bzw. 72,4% der Tage in der Losartan bzw. Atenolol-Gruppe).
• -In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf vergleichbare Werte gesenkt und ein vergleichbar grosser Anteil der Patienten erreichte den Zielblutdruck. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
• -Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13% (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt führte (siehe Graphik 1).
• -Die statistische Signifikanz wurde in der Reduktion des Schlaganfalls gezeigt, während die kardiovaskuläre Mortalität und Myokard-Infarkt-Endpunkte keine statistische Signifikanz hatten.
• +Losartan est un antagoniste oral du récepteur de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (p.ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cÅ“ur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu'in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas connu. Chez les sujets normotendus, les thiazides n'entraînent pas de diminution de la pression artérielle.
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L'hydrochlorothiazide augmente l'excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d'une légère perte en potassium et en bicarbonates.
• +La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise par voie orale, atteint un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6-12 heures environ.
• +Losartan-hydrochlorothiazide
• +Les deux composants de Co-Losartan Spirig HC ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d'une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l'effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité de la rénine plasmatique, la sécrétion d'aldostérone et les taux plasmatiques d'angiotensine II, et diminue le potassium sérique. L'administration de losartan bloque toutes les actions de l'angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l'aldostérone.
• +Pharmacodynamique
• +Lors de l'administration du losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; toutefois il ne se lie pas à – ou ne bloque pas – d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II) qui dégrade la bradykinine n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'Å“dèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• +On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l'acide urique a été observée sous hydrochlorothiazide. L'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à diminuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.
• +Efficacité clinique
• +Dans les études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan à des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée, a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans des études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie et l'excrétion fractionnelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
• +Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
• +Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L'efficacité du losartan était cependant plus faible chez les patients de couleur de peau noire que chez les Caucasiens.
• +L'expérience dont on dispose dans l'utilisation de losartan/hydrochlorothiazide chez les patients atteints d'autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
• +Lorsque Co-Losartan Spirig HC est administré en association avec des diurétiques du type thiazide, on peut s'attendre à un effet additif sur la baisse de la pression artérielle.
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71 553 cas de CBC et de 8629 cas de CE, appariés respectivement à 1 430 883 et 172 462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63 067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques («risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25 000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100 000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet antihypertenseur de Co-Losartan Spirig HC est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s'étendant sur une année au moins. En dépit d'une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan/Hydrochlorthiaziden'a pas entraîné d'effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé à la fin de l'intervalle de prise une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise, au terme d'un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
• +Dans une étude où l'on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/ hydrochlorothiazide 12,5 mg et captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n'a pu mettre en évidence aucune différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d'âge.
• +Étude LIFE
• +L'étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne: 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• +L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alphabloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée. L'objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l'étude LIFE ont reçu en plus de l'hydrochlorothiazide durant la majeure partie de la période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d'étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
• +Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13% (p=0,021) pour le critère d'évaluation principal combiné (voir le graphique 1).
• +La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.
• -Graphik 1) Kaplan-Meier-Kurven des primären kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt in den mit Losartan und mit Atenolol behandelten Gruppen, adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und den Grad der EKG-dokumentierten Linksherzhypertrophie.
• -Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um 25% (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht signifkant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung hinauszugehen (siehe Tabelle unten).
• -Life Studien Endpunkte
• -Ergebnis Losartan (N=4605) n (%) Rate* Atenolol (N=4588) n (%) Rate* Risikoreduktion** p-Wert
• -Primärer kombinierter Endpunkt 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• -Komponenten des primären kombinierten Endpunkts
• -Kardiovaskuläre Mortalität 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• -Schlaganfall 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• -Myokardinfarkt 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• -* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung. ** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen der LVH.
• +Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré de l'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• +Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p=0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation principal combiné semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).
• +Critères d'évaluation de l'étude LIFE
• +Résultat Losartan (N=4605) n (%) Taux* Aténolol (N=4588) n (%) Taux* Réduction du risque** Valeur p
• +Critère d'évaluation combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• +Composantes du critère d'évaluation combiné principal
• +Mortalité cardiovasculaire 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• +Accident vasculaire cérébral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• +Infarctus du myocarde 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• +* Par 1000 années-patients de suivi ** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.
• -Andere klinische Endpunkte der LIFE Studie waren: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Angina pectoris, koronare oder periphere Revaskularisierungsmassnahmen, sowie Reanimation nach Herzstillstand. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit dieser Endpunkte zwischen den Behandlungsgruppen auf. Mit Losartan behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Atenolol behandelten Patienten eine signifikant grössere Reduktion der LVH-Werte im EKG.
• -Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24% Risikoreduktion (p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25% Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet. Bei Bluthochdruck-Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie ist Co-Losartan eine angemessene alternative Formulierung für Patienten, die ansonsten gleichzeitig mit Losartan und Hydrochlorothiazid einmal täglich behandelt würden zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.
• -Unterschiede betreffend Hautfarbe
• -Die in der LIFE Studie beobachteten vorteilhaften Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gelten nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, obwohl beide Therapeutika den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe effektiv senkten.
• -Dagegen senkte Losartan in der LIFE Studie im Vergleich zu Atenolol das Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei nicht-schwarzen Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (n=8660) signifikant (p=0,003) in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt.
• -Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03) schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6% der Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten Patienten (11%, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan behandelten Patienten (17%, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).
• -In der LIFE Studie war eine signifikant geringere Häufigkeit der Therapieabbrüche auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen unter Losartan im Vergleich zu Atenolol nachweisbar.
• -Pharmakokinetik
• +D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l'HVG dans l'ECG.
• +L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Co-Losartan Spirig HC est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps avec le losartan et l'hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.
• +Différences concernant la couleur de peau
• +Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
• +En revanche, au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez les patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal composite (décès d'origine cardiovasculaire, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde).
• +Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n=533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
• +Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l'aténolol.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und unterliegt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid-Tabletten beträgt ungefähr 70%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12,5, 25, 50 und 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
• +Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage, au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3-4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a pas constaté de variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• +Hydrochlorothiazide
• +La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. À l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• -Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99% an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut/Hirn-Schranke und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
• -Hydrochlorothiazid ist zu etwa 40-70% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen wird auf 5-6 l/kg geschätzt.
• -Metabolismus
• +Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide traverse le placenta, mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique; il passe dans le lait maternel.
• +L'hydrochlorothiazide est lié pour environ 40-70% aux protéines du plasma. Le volume de distribution apparent est estimé à 5-6 l/kg.
• +Métabolisme
• -Ungefähr 14% einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1% der Patienten wurde aufgrund einer genetisch bestimmten Enzympolymorphie eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1% der Dosis im Vergleich zu 14% der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.
• -Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, so zwei Hauptmetaboliten durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein weiterer Metabolit, ein N-2 Tetrazole Glucuronid.
• -Elimination
• +Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'un polymorphisme génétique concernant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
• +Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.
• +Élimination
• -Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert, ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.
• -Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6-9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.
• -Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35% der Radioaktivität im Urin und 58% im Stuhl wiedergefunden.
• -Hydrochlorothiazid
• -In Studien mit Bestimmung der Plasmaspiegel über mindestens 24 Stunden wurden Plasma-Halbwertszeiten zwischen 5,6 und 14,8 Stunden gemessen. Mindestens 61% einer oralen Dosis wird innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden, 95% davon in unveränderter Form und etwa 4% als Hydrolysat des 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamids. Bis zu 24% einer oralen Dosis können in den Fäzes gefunden und eine unbedeutende Menge über die Galle ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Losartan-Hydrochlorothiazid
• -Die AUC für Losartan (aber nicht für den aktiven Metaboliten von Losartan) und Hydrochlorothiazid ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht.
• +La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une évolution linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• +L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• +Hydrochlorothiazide
• +Des études comprenant la mesure des taux plasmatiques sur au moins 24 heures ont révélé des demi-vies plasmatiques se situant entre 5,6 et 14,8 heures. Sur une dose administrée oralement, une part d'au moins 61% est éliminée dans les 24 heures par les reins, dont 95% sous forme inchangée et 4% sous forme d'hydrolysat 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfonamide. Jusqu'à 24% d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les selles et une quantité insignifiante est excrétée par voie biliaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Losartan-hydrochlorothiazide
• +Pour le losartan (mais non pour le métabolite actif du losartan) et pour l'hydrochlorothiazide, l'aire sous la courbe (AUC) est plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger alkoholischer Leberzirrhose waren nach peroraler Einnahme die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu jungen, gesunden Männern 5-, bzw. 1,7-fach erhöht.
• -Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Studien einschliesslich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potenzial einer Kombination von Losartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer mit Ratten und Hunden bewertet. Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch den Bestandteil Losartan bewirkt. Die Verabreichung der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination führte zu einer Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).
• -Kein Hinweis auf Teratogenität ergab sich bei Ratten oder Kaninchen bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid. Bei Ratten wurde fetale Toxizität, erkennbar an einem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F1-Generation, beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation Losartan-Hydrochlorothiazid verabreicht wurde.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -69745 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Co-Losartan 50/12.5 mg: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten [B]
• -Co-Losartan 100/12.5 mg: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten [B]
• -Co-Losartan 100/25 mg: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Januar 2023
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
• +Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Hydrochlorothiazide
• +Chez les patients âgés, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre de l'hydrochlorothiazide est plus élevée et la clairance systémique considérablement ralentie par rapport aux patients jeunes.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les pics plasmatiques moyens et les valeurs d'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne d'élimination est presque doublée.
• +Données précliniques
• +Les études précliniques – y compris les études conventionnelles concernant la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérigène – n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Le potentiel toxique d'une association de losartan et d'hydrochlorothiazide en administration orale a été évalué chez des rats et des chiens dans des études de toxicité chronique d'une durée allant jusqu'à six mois. Les altérations observées sous l'association losartan-hydrochlorothiazide dans le cadre de ces études étaient dues essentiellement au losartan. L'administration de l'association losartan-hydrochlorothiazide a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (taux de globules rouges, hémoglobine, hématocrite), une augmentation du taux sérique d'azote uréique, une réduction de la masse cardiaque (sans corrélat histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies).
• +Aucun indice de tératogénicité n'a été trouvé chez le rat ou le lapin après l'administration de losartan-hydrochlorothiazide. Chez le rat, une toxicité fÅ“tale se manifestant par une fréquence légèrement accrue de côtes surnuméraires dans la génération F1 a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Ainsi qu'on l'a également constaté dans des études sur le losartan seul, une administration de losartan-hydrochlorothiazide à des rates en phase tardive de gestation et/ou allaitantes a été associée à des effets indésirables chez les fÅ“tus et les animaux nouveau-nés, notamment une toxicité rénale ou la mort du fÅ“tus.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C, conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +69745 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Co-Losartan 50/12.5 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• +Co-Losartan 100/12.5 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• +Co-Losartan 100/25 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2023