• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Teriflunomid
• -Hilfsstoffe
• -Kern: Lactosemonohydrat (74,5 mg), Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, Indigotin (E132).
• -Enthält 0,315 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tériflunomide.
• +Excipients
• +Noyau: Lactose monohydraté (74,5 mg), amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, indigotine (E132).
• +Contient du 0,315 mg du natrium per comprimé pelliculé.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Teriflunomid Devatis wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Teriflunomid Devatis sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der/die in der Behandlung der multiplen Sklerose erfahren ist.
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die für Teriflunomid Devatis empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral (Schachtel Teriflunomid Devatis). Teriflunomid Devatis kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kinder
• -Die empfohlene Dosierung von Teriflunomid Devatis bei Patienten ab 10 Jahren ist abhängig vom Körpergewicht:
• -·Kinder mit einem Körpergewicht > 40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, einmal täglich (Schachtel Teriflunomid Devatis).
• -·Kinder mit einem Körpergewicht ≤40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, jeden zweiten Tag (Schachtel Teriflunomid Devatis QOD).
• -Kinder, die ein stabiles Körpergewicht von über 40 kg erreichen, sollten auf eine 14-mg-Tablette einmal täglich umsteigen.
• -Empfohlene Vorsichtsmassnahmen
• -Vor Beginn der Behandlung müssen die Transaminase- und Bilirubin-Werte bestimmt werden. In den ersten sechs Monaten der Behandlung sollten mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen zu kontrollieren.
• -Vor Behandlungsbeginn sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• -Vor Beginn der Behandlung sollte ferner eine Untersuchung zur Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion durchgeführt werden.
• -Der Blutdruck ist vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Zu Teriflunomid Devatis wurden keine spezifischen Untersuchungen an älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen/Hypoproteinämie
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Es liegen jedoch keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor. Daher wird die Anwendung von Teriflunomid für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Teriflunomid Devatisbei Patienten unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (insbesondere Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem in der Vorgeschichte), gegenüber Leflunomid oder gegenüber einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid.
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
• -Es liegen keine Daten zu Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
• -Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz.
• -Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS.
• -Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie.
• -Schwerer aktiver Infekt bis zu seiner Klärung.
• -Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und während eines bestimmten Zeitraums nach Ende der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Mütter dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.
• -Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern unter 10 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppen keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen»). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft»).
• -Wirkungen auf die Leber
• -Bei Patienten unter Teriflunomid wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normwerts (ONW) auf, gegenüber 3,8% der Patienten in der Placebogruppe. Ein Anstieg des ONW der ALT auf das Fünffache oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Teriflunomid auf, ggü. 2,6% in der Placebogruppe.
• -Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Teriflunomid auf den Normalwert zurückgekehrt.
• -Während der Post-Marketing-Phase wurden Fälle von durch Arzneimittel induzierten Leberschädigungen beobachtet, die manchmal lebensbedrohlich waren, meist bei gleichzeitiger Einnahme von Teriflunomid in Kombination mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln.
• -In den 6 Monaten vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid Devatis müssen die Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten gemessen werden.
• -In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Medikamente zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Teriflunomid Devatis müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Ãœbelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Teriflunomid Devatis muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Teriflunomid Devatis zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (um das mehr als Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Teriflunomid Devatis wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normwerte wieder erreicht sind.
• -Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Teriflunomid Devatis das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid Devatis kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Wirkungen auf den Blutdruck
• -In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8%. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Teriflunomid Devatis eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Infektionen/Tuberkulose-Früherkennung
• -Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistischer Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Teriflunomid Devatis in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Teriflunomid Devatis einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Teriflunomid Devatis erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• -Teriflunomid Devatis wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.
• -In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Teriflunomid Devatis muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Teriflunomid bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• -Patienten mit reaktivem Befund im Tuberkulin-Test müssen vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid Devatis aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Tuberkulose eine Behandlung nach den medizinischen Standards erhalten und anschliessend sorgsam überwacht werden.
• -Hämatologische Wirkungen
• -In placebokontrollierten klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15% beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten), bei manchen Patienten ein noch stärkerer Rückgang. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung. Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2%) und der Thrombozyten (<10%) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid Devatis ein aktuelles Blutbild vorliegen und während der Behandlung mit Teriflunomid Devatis ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.
• -Neoplasmen
• -Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen. In früheren Studien zu Teriflunomid zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen, aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Teriflunomid ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.
• -Periphere Neuropathie
• -Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Teriflunomid behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Teriflunomid. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
• -Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen.
• -Sollten während der Behandlung mit Teriflunomid Devatis Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• -Akute Niereninsuffizienz
• -In placebokontrollierten Studien trat bei 10 von 844 (1,2%) mit Teriflunomid behandelten Patienten eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz auf, mit einem um 100% oder mehr erhöhten Kreatininwert gegenüber ihrem ursprünglichen Serumkreatininwert. Im Vergleich dazu zeigten sich bei keinem der 421 Patienten der Placebogruppe erhöhte Werte. Bei sieben der zehn betroffenen Patienten lag der Höchstwert der Kreatinin-Clearance bei unter 30 ml/Minute. Bei jedem der 10 Patienten war bei nachfolgenden Messungen (6 bis 48 Stunden nach dem erhöhten Kreatininwert im Blut) bei fortgesetzter Anwendung von Teriflunomid der Serumkreatininspiegel wieder normal. Die erhöhten Kreatininwerte im Blut wurden im Zeitraum von 12 Wochen bis 2 Jahren nach der ersten Dosis Teriflunomid gemessen. Von den 6 Patienten, von denen Kaliumwerte im Serum vorlagen, zeigte sich bei 3 Patienten (50%) eine Hyperkaliämie (Messwerte: 6,7, >7,3 und >7,3 mmol/l). Es wurden keine damit verbundenen Symptome berichtet.
• -Teriflunomid bewirkt eine erhöhte Harnsäure-Clearance mit einer durchschnittlichen Senkung des Harnsäurespiegels im Serum von 20-30%. Eine mögliche Erklärung für die Fälle, in denen unter Teriflunomid eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz beobachtet wurde, könnte eine Urat-Nephropathie sein. Die mit einer Urat-Nephropathie auftretenden Symptome, wie Lumbalgie oder Schmerzen im Lumbalbereich, wurden zwar nicht genannt, jedoch wurden solche Daten auch nicht systematisch erhoben. Es wurden auch keine auslösenden Faktoren wie Austrocknung, sportliche Aktivität oder eine erhöhte körperliche Aktivität in den 30 Tagen vor dem unerwünschten Ereignis genannt, allerdings wurden auch derartige Daten nicht systematisch erhoben.
• -Daher ist während der Behandlung mit Teriflunomid Devatis unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• -Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht.
• -Hyperkaliämie
• -In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0%) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2%) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Teriflunomid Devatis behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
• -Schwerwiegende Hautreaktionen
• -Unter Teriflunomid wurde über schwerwiegende, manchmal tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom sowie Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen berichtet.
• -Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Reaktionen des Atemtrakts
• -Zu Teriflunomid wurden im Zusammenhang mit seiner Anwendung nach der Markteinführung Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich akuter interstitieller Pneumonien berichtet. Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava®), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Teriflunomid Devatis erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.
• -Warfarin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Impfung
• -In zwei klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfung mit inaktivierten Neoantigenen (erste Impfung) oder Recall-Antigenen (erneute Exposition) während der Behandlung mit Teriflunomid demonstriert. Die Gabe von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann zu einem Infektionsrisiko führen und ist daher zu vermeiden.
• -Behandlung mit Immunsuppressoren oder Immunmodulatoren
• -Da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatiramerazetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
• -Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Teriflunomid Devatis auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Ãœberschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Teriflunomid Devatis).
• -Teriflunomid Devatis enthält Lactose.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Pädiatrische Population
• -In der klinischen pädiatrischen Studie wurden bei Patienten, die Teriflunomid erhielten, Fälle von Pankreatitis, einige davon akut, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Klinische Symptome waren unter anderem Abdominalschmerz, Ãœbelkeit und/oder Erbrechen. Bei diesen Patienten waren die Amylase- und Lipasewerte im Serum erhöht. Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe nachfolgender Abschnitt).
• -Eine Erhöhung der Kreatininphosphokinase (CPK) wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen einer möglichen Muskelschädigung (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• -Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.
• -Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3x täglich, 8 g Cholestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen anderer Arzneimittel mit Teriflunomid
• -Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern
• -Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [Pgp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Nach der Datenlage zu Untersuchungen in vitro ist Teriflunomid ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), ein Ausfluss-Transporter. Inhibitoren des BCRP (wie Ciclosporin, Eltrombopag und Gefitinib) können die Teriflunomid-Exposition erhöhen.
• -Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Ausfluss-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.
• -Antibiotika
• -Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle wie eine nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
• -Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Zyklus (siehe «Pharmakokinetik»)).
• -Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit Antibiotika, die über einen längeren Zeitraum genommen werden, die Darmflora schädigen und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirken und damit die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.
• -Daher ist bei einer längeren gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid und Antibiotika, die die Darmflora beeinflussen, Vorsicht geboten und es sollte eine Messung der Plasmakonzentrationen von Teriflunomid in Erwägung gezogen werden.
• -Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Arzneimitteln
• -Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP2C8: Repaglinid
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin
• -Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25% bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ oder die Dosierung des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• -Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP1A: Koffein
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18% bzw. 55% zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
• -Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporter 3 (OAT3)
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• -Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3)
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50% zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-Co-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Ãœberwachung zu empfehlen sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die klinischen Daten sind begrenzt. Die Daten aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Berichten zu >150 Schwangerschaften von mit Teriflunomid behandelten Patientinnen und >300 Schwangerschaften von mit Leflunomid behandelten Patientinnen deuten nicht auf eine erhöhte Zahl an kongenitalen Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Teriflunomid-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester hin, wenn auf die Teriflunomid-Exposition ein Auswaschverfahren erfolgt. Beim Menschen wurde keine bestimmte Art der kongenitalen Missbildung beobachtet. Die begrenzte Datenlage ist zurückzuführen auf die unzureichende Anzahl an gemeldeten Schwangerschaften, anhand derer Rückschlüsse gezogen werden können, auf die kurze Dauer der Arzneimittelexposition während der gemeldeten Schwangerschaften, wodurch eine umfassende Beurteilung der Risiken für den Fötus verhindert wird, auf unvollständige Berichte sowie auf die fehlende Möglichkeit zur Kontrolle der Störfaktoren (wie beispielsweise eine zugrunde liegende Erkrankung der Mutter und die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln).
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe «Pharmakokinetik»).
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Teriflunomid Devatis erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt/Ärztin und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.
• -Wenn Teriflunomid Devatis abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma weniger als 0,02 mg/l beträgt.
• -Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patientinnen erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Teriflunomid Devatis eingeleitet werden.
• -Anwendung beim Mann
• -Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• -Stillzeit
• -Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Mütter, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Teriflunomid Devatis hat keinen Einfluss bzw. einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
• -Erwachsene
• -Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten Studien (mit 415 Patienten im Placeboarm) sowie im Rahmen einer Studie mit einem Vergleichspräparat mit Wirkstoff (mit 110 Patienten in der Kontrollgruppe) während einer durchschnittlichen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15,0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Ãœbelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Ãœbelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Teriflunomid 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Zusammenfassende Auflistung der unerwünschten Reaktionen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Häufig: Grippe, Infekt der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.
• -Einzelfälle: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Heuschnupfen.
• -Einzelfälle: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Ängstlichkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7%).
• -Häufig: Parästhesie, Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom.
• -Gelegentlich: Hyperästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfälle (13,6%), Ãœbelkeit (10,7%).
• -Häufig: Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Zahnschmerzen.
• -Einzelfälle: Pankreatitis, Stomatitis, Kolitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).
• -Häufig: erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Unbekannte Häufigkeit: durch Arzneimittel induzierte Leberschädigung, akute Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13,5%)
• -Häufig: Hautrötungen, Akne.
• -Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa und Nagel-Psoriasis), Nagelerkrankungen (einschliesslich Onycholyse und Onychomadesis).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Pollakisurie (verstärkter Harndrang).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Menorrhagie.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Schmerzen.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: Posttraumatische Schmerzen.
• -Kardiovaskulär bedingter Tod
• -Unter etwa 2600 Patienten, die nach der Datenlage vor der Zulassung Teriflunomid eingenommen hatten, waren vier Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod, davon drei Fälle von plötzlichem Herztod und ein Fall von Myokardinfarkt (bei diesem Patienten war in der Vorgeschichte Hyperlipidämie und Hypertonie bekannt). Diese Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod traten im Rahmen von nicht kontrollierten Erweiterungsstudien auf, einer davon neun Jahre nach Beginn der Behandlung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Fällen von kardiovaskulärem Tod und der Behandlung mit Teriflunomid konnte nicht nachgewiesen werden.
• -Hypophosphatämie
• -In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf (≥0,6 mmol/l und < Untergrenze des Normbereichs), gegenüber 9% der Patienten in der Placebogruppe; 5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie (≥0,3 mmol/l und <0,6 mmol/l), gegenüber 1% der Patienten in der Placebogruppe. Keiner der Patienten in den beiden Behandlungsarmen wies einen Phosphorspiegel im Serum <0,3 mmol/l auf.
• -Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen, die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt werden
• -Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung (interstitielle Lungenerkrankungen).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Alopezie
• -Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare, davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebogruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebogruppe waren es 0%.
• -Wirkungen auf die Leber
• -In placebokontrollierten Studien wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• -Erhöhte ALT-Werte (auf Basis der Laborergebnisse) im Vergleich zur Baseline – Sicherheitspopulation der placebokontrollierten Studien
• - Placebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tériflunomide Devatis est indiqué pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques de 10 ans et plus présentant des formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le domaine de la sclérose en plaques.
• +Posologie
• +Adultes
• +La posologie recommandée pour Tériflunomide Devatis est de 14 mg par voie orale, une fois par jour (boîte Tériflunomide Devatis). Tériflunomide Devatis peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Enfants
• +La posologie recommandée pour Tériflunomide Devatis chez les patients âgés de 10 ans et plus dépend du poids corporel:
• +Enfants avec un poids corporel >40 kg: un comprimé de 14 mg pris par voie orale une fois par jour (boîte Tériflunomide Devatis).
• +Enfants avec un poids corporel ≤40 kg: un comprimé de 14 mg pris par voie orale tous les deux jours (boîte Tériflunomide Devatis QOD).
• +Les enfants qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg doivent passer à un comprimé de 14 mg une fois par jour.
• +Mesures de précautions recommandées
• +Les taux de transaminases et de bilirubine devraient être déterminés avant le début du traitement. Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) devrait être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6 à 8 semaines.
• +Avant le début du traitement, une numération formule sanguine complète, y compris un leucogramme avec numération leucocytaire et thrombocytaire, devrait être effectuée. Si le traitement est poursuivi, cela devrait être répété régulièrement et notamment en cas de signes ou symptômes d'infection ou de suppression de la moelle osseuse.
• +Avant le début du traitement, le dépistage d'une infection tuberculeuse latente devrait également être effectué.
• +La pression artérielle devrait être contrôlée avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Population âgée
• +Tériflunomide Devatis n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les personnes âgées (de plus de 65 ans).
• +Insuffisance rénale/Hypoprotéinémie
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par dialyse n'ont pas été évalués. Par conséquent, le tériflunomide n'est pas recommandé dans cette population.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).
• +Population pédiatrique
• +L'innocuité et l'efficacité de Tériflunomide Devatis n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 10 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique), au léflunomide, ou à l'un des excipients répertoriés dans la section «Composition».
• +Co-administration de tériflunomide et de léflunomide.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh de classe C).
• +Les patients présentant une insuffisance rénale sévère traités par dialyse n'ont pas été évalués.
• +Les patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en présence d'un syndrome néphrotique ou d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Déficit immunitaire sévère, par exemple SIDA.
• +Déficience grave de la fonction de la moelle osseuse, ou une anémie prononcée, leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie.
• +Infection active sévère jusqu'à sa résolution.
• +Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant une certaine période de temps après la fin du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec tériflunomide.
• +Le tériflunomide n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 10 ans, ou chez les patients âgés de plus de 65 ans, en raison de l'absence d'expérience clinique avec ce médicament dans ces populations de patients.
• +Mises en garde et précautions
• +Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
• +Effets hépatiques
• +Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant tériflunomide. Lors des essais contrôlés par placebo chez l'adulte, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant tériflunomide et chez 2,6% des patients sous placebo.
• +Ces augmentations se sont produites principalement au cours des 6 premiers mois de traitement. La moitié des cas sont revenus à la normale sans arrêter le traitement. Au cours des essais cliniques, l'administration de tériflunomide a été interrompue lorsque l'élévation des ALAT a dépassé de trois fois la LNS. Les taux des transaminases sériques sont revenus à la normale en deux mois environ après l'arrêt de l'administration de tériflunomide.
• +Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés dans le cadre de la post-commercialisation, mettant parfois la vie en danger, la plupart du temps lorsque le patient prenait tériflunomide en combinaison avec d'autres médicaments hépatotoxiques.
• +Les transaminases et la bilirubine doivent être dosées dans les 6 mois qui précèdent l'initiation d'un traitement par Tériflunomide Devatis.
• +Au cours des six premiers mois de traitement, le taux d'ALAT (SGPT) doit être vérifié au moins tous les mois. Par la suite, il est recommandé que le taux d'ALAT (SGPT) soit vérifié toutes les 6-8 semaines et lorsque d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques sont administrés. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées pendant un traitement par Tériflunomide Devatis chez les patients qui développent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou un ictère et/ou des urines foncées. L'administration de Tériflunomide Devatis doit être interrompue si une atteinte hépatique est suspectée; il convient d'envisager l'interruption de l'administration de Tériflunomide Devatis si des taux élevés des enzymes hépatiques (supérieurs à trois fois la LNS) sont confirmés et une procédure d'élimination devrait être initiée. Après l'arrêt du traitement par Tériflunomide Devatis, il est recommandé que les valeurs des enzymes hépatiques continuent d'être vérifiées toutes les semaines jusqu'à ce qu'elles aient retrouvé un niveau normal.
• +Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante sont susceptibles de présenter des risques accrus de développement de taux élevés des enzymes hépatiques quand ils prennent Tériflunomide Devatis. Tériflunomide Devatis est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Un traitement concomitant par le méthotrexate et/ou d'autres substances hépatotoxiques n'est pas souhaitable car cela peut augmenter le risque de réactions hépatiques sévères. En raison de la potentialisation des effets hépatotoxiques, le tériflunomide devrait être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d'alcool.
• +Effets sur la tension artérielle
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. L'hypertension a été rapportée en tant qu'effet indésirable chez 4,3% des patients traités par tériflunomide 14 mg, en comparaison à 1,8% des patients recevant le placebo. La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Si une augmentation de la pression artérielle se produit pendant le traitement avec Tériflunomide Devatis, des mesures appropriées doivent être prises.
• +Infections/dépistage de la tuberculose
• +Les médicaments avec des caractéristiques immunomodulatrices peuvent augmenter la susceptibilité aux infections (y compris aux infections opportunistes), ainsi que la gravité des infections.
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Toutefois, un cas fatal de sepsis dû à Klebsiella pneumonia est survenu chez un patient recevant le tériflunomide 14 mg depuis 1,7 ans. Dans les études cliniques de tériflunomide, un cas de réactivation d'hépatite due au cytomégalovirus a été observé. Cependant, sur la base de l'effet immunomodulateur de tériflunomide, si un patient développe une infection grave, il convient d'envisager la suspension du traitement par Tériflunomide Devatis et la réévaluation des bénéfices et des risques avant de le réintroduire. En raison de la demi-vie prolongée, une élimination accélérée par de la cholestyramine ou du charbon peut être envisagée. Les patients recevant Tériflunomide Devatis doivent être invités à signaler les symptômes d'infections à leur médecin. Les patients présentant des infections actives aiguës ou chroniques ne doivent pas commencer le traitement par Tériflunomide Devatis avant que la(les) infection(s) n'ai(en)t été traitées. Tériflunomide Devatis n'est pas recommandé en cas d'immunodéficience sévère, de maladie de la moelle osseuse ou d'infections graves, non contrôlées.
• +Dans les études cliniques, des cas de tuberculose sont survenus. Avant l'initiation du traitement avec Tériflunomide Devatis, les patients doivent faire l'objet du dépistage d'une infection tuberculeuse latente. Dans les études cliniques, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients testés positifs pour la tuberculose.
• +En raison du risque de réactivation de la tuberculose, les patients avec réactivité à la tuberculine doivent recevoir un traitement conforme aux normes médicales avant de commencer le traitement avec Tériflunomide Devatis puis être surveillés attentivement.
• +Effets hématologiques
• +Une diminution moyenne touchant la numération des globules blancs (NGB) (<15%, principalement les neutrophiles et les lymphocytes) a été observée au cours des études contrôlées par placebo menées sur tériflunomide, bien qu'une baisse plus importante ait été observée chez certains patients. La diminution des numérations moyennes s'est produite au cours des six premières semaines puis s'est stabilisée pendant la suite du traitement. L'effet sur les numérations érythrocytaires (RBC) (<2%) et plaquettaires (<10%) a été moins prononcé. Par précaution, une numération sanguine récente doit être disponible avant l'initiation d'un traitement par Tériflunomide Devatis et la numération sanguine doit être évaluée pendant le traitement par Tériflunomide Devatis.
• +Néoplasmes
• +Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs. Dans des études précédentes avec tériflunomide, il n'y avait en effet pas de nette augmentation de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec tériflunomide.
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés chez les patients traités par le tériflunomide (voir «Effets indésirables»). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par le tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Des cas de neuropathie périphérique ont également été signalés chez les patients traités par le léflunomide (Arava).
• +Chez les patients âgés de plus de 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathies périphériques.
• +Si les symptômes de neuropathie périphérique surviennent chez des patients traités par Tériflunomide Devatis, l'arrêt du traitement et une procédure d'élimination accélérée devraient être envisagés.
• +Insuffisance rénale aiguë
• +Dans les essais contrôlés par placebo, 10 des 844 (1,2%) sujets traités par le tériflunomide avaient une insuffisance rénale aiguë transitoire avec une mesure de la créatinine augmentée de 100% ou plus de leur valeur de la créatinine sérique de base, comparativement à 0 des 421 sujets traités par placebo. Sept des 10sujets avaient un nadir de la clairance de la créatinine inférieur à 30 ml/minute. Chez chacun des 10 sujets, le taux de créatinine sérique était normal à la mesure suivante (6 à 48 jours à compter de l'augmentation de la créatininémie) avec l'utilisation continue de tériflunomide. Ces mesures augmentées de la créatininémie ont eu lieu entre 12 semaines et 2 ans après la première dose de tériflunomide. Sur les 6 sujets ayant des mesures sériques du potassium disponibles, 3 (50%) ont eu une hyperkaliémie (mesures de 6,7, >7,3 et >7,3 mmol/l). Pas de symptômes associés ont été documentés.
• +Tériflunomide provoque une augmentation de la clairance rénale de l'acide urique avec des baisses moyennes de l'acide urique sérique de 20-30%. La néphropathie urique est une explication probable dans les cas d'insuffisances rénales aiguës transitoires observés avec le tériflunomide. Bien que les symptômes associés à la néphropathie urique, comme la lombalgie ou des douleurs lombaires n'aient pas été signalés, cette information n'a pas été systématiquement recueillie. Pas de facteurs incitant, tels que la déshydratation, l'exercice, ou une augmentation de l'activité physique dans les 30 jours avant l'événement indésirable n'a été signalé, mais cette information n'a pas été systématiquement recueillie.
• +Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec le tériflunomide.
• +Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire.
• +Hyperkaliémie
• +Dans les essais contrôlés par placebo, une hyperkaliémie iatrogène >7,0 mmol/l est survenue chez 8/829 (1,0%) des sujets traités par tériflunomide, comparativement à 1/414 (0,2%) des sujets traités par placebo. Deux sujets traités par tériflunomide ont eu une hyperkaliémie >7,0 mmol/l avec une insuffisance rénale aiguë. Les causes possibles dans d'autres cas ne sont pas documentées. Il faut vérifier le niveau de potassium sérique chez les patients traités par Tériflunomide Devatis présentant des symptômes d'hyperkaliémie ou d'insuffisance rénale aiguë.
• +Réactions cutanées sévères
• +Des cas de réactions cutanées sévères, parfois fatales, y compris syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie, ont été rapportés avec le tériflunomide.
• +En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
• +Réactions respiratoires
• +Des maladies pulmonaires interstitielles, incluant des pneumonites interstitielles aiguës, ont été rapportées avec le tériflunomide dans le cadre de son utilisation après la mise sur le marché. Des maladies pulmonaires interstitielles et l'aggravation de maladies pulmonaires interstitielles préexistantes ont été aussi rapportées durant le traitement par la molécule précurseur, le léflunomide (Arava). Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent survenir à tout moment au cours du traitement sous forme aiguë avec une présentation clinique variable. Les maladies pulmonaires interstitielles peuvent être d'issue fatale. L'apparition ou l'aggravation des symptômes pulmonaires, tels que toux ou dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peut être une raison en faveur de l'arrêt du traitement et de procéder à une investigation. Si l'interruption du traitement est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée devra être envisagée.
• +Warfarine
• +Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section «Interactions»).
• +Vaccination
• +Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par le tériflunomide. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.
• +Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
• +Le léflunomide étant un composé parent du tériflunomide, la co-administration de tériflunomide et de léflunomide est contre-indiquée.
• +La co-administration avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Les études d'innocuité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré de façon concomitante avec d'autres traitements immunomodulateurs pendant une période pouvant aller jusqu'à un an (interféron bêta, acétate de glatiramer), n'ont pas révélé de problèmes particuliers. L'innocuité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.
• +Dans les cas où on décide de passer de Tériflunomide Devatis à un autre agent potentiellement hématotoxique, il serait prudent de surveiller la toxicité hématologique, en raison du chevauchement de l'exposition systémique à ces composés. L'utilisation d'une procédure d'élimination accélérée pourrait diminuer ce risque, mais il pourrait aussi en résulter un retour de la maladie (notamment si le patient avait bien répondu au traitement par Tériflunomide Devatis).
• +Tériflunomide Devatis contient du lactose.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Population pédiatrique
• +Dans l'essai clinique chez l'enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir section «Effets indésirables»). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe ci-dessous).
• +Une augmentation du taux de créatinine phosphokinase (CPK) a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée. Une corrélation avec la prise de tériflunomide ne peut toutefois pas être exclue. En cas de symptômes d'une possible atteinte musculaire (comme des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire ou des crampes), des analyses de laboratoire doivent être réalisées pour déterminer le taux de CPK et d'autres valeurs biologiques. Des contrôles supplémentaires plus réguliers de la CPK peuvent être indiqués.
• +Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée.
• +Sans l'utilisation de l'élimination accélérée, il faudra huit mois en moyenne pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance cependant, cela peut prendre jusqu'à deux ans.
• +L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de cholestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de cholestyramine trois fois par jour, 8 g de cholestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la cholestyramine agissant plus rapidement que le charbon. Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la cholestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la cholestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques d'autres substances sur le tériflunomide
• +Puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) et des transporteurs:
• +La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur du CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, ainsi que des transporteurs d'efflux que sont la glycoprotéine P [P-gp] et la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], et de tériflunomide (70 mg en administration unique) s'est traduite par une diminution d'environ 40% de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs connus du CYP et des transporteurs comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
• +Sur la base de données de recherche in vitro, le tériflunomide est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), transporteur d'efflux. Les inhibiteurs de la BCRP (comme la ciclosporine, l'eltrombopag et le gefitinib) peuvent augmenter l'exposition au tériflunomide.
• +Il n'a pas été vérifié si le tériflunomide est un substrat pour d'autres transporteurs d'efflux (comme MRP2 (ABCC2) ou BSEP (ABCB11)). Des interactions des inhibiteurs de ces transporteurs avec l'élimination du tériflunomide ne peuvent pas être exclues. De même, il n'est pas exclu non plus que le tériflunomide inhibe ces transporteurs ou qu'il influence l'élimination d'autres substances via MRP2 et BSEP.
• +Antibiotiques:
• +L'excrétion par la bile est l'une des principales voies d'élimination de tériflunomide. On ne sait pas si le tériflunomide est excrété dans la bile comme une substance non métabolisée ou sous forme de glucuronide de tériflunomide bien que cette forme n'ait pas été détectée chez l'Homme, ni dans le plasma ni dans l'urine ni dans les selles.
• +Le glucuronide de tériflunomide pourrait être hydrolysé par l'activité β-glucuronidase associée à la flore intestinale, de sorte que, une fois encore, du tériflunomide non métabolisé subit une réabsorption (cycle entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»)).
• +Si le métabolite glucuronide était présent dans la bile, l'administration concomitante de tériflunomide avec des antibiotiques pris sur une longue période, qui endommagent la flore intestinale et affectent l'activité de la β-glucuronidase, pourrait diminuer la libération de tériflunomide sous forme glucuronide, réduire ainsi le recyclage entéro-hépatique et augmenter l'excrétion de tériflunomide. En conséquence, il ne peut être exclu que la co-administration de tériflunomide avec des antibiotiques pris de façon chronique réduise l'exposition et l'efficacité du tériflunomide.
• +Par conséquent, la co-administration prolongée de tériflunomide avec des antibiotiques qui influent sur la flore intestinale devrait être entreprise avec prudence et la mesure des concentrations plasmatiques de tériflunomide devrait être envisagée.
• +Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide sur d'autres substances
• +Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP2C8: répaglinide
• +Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur modéré du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par leCYP2C8, comme le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
• +Effet du tériflunomide sur la warfarine
• +Une diminution de 25% du pic de l'INR (International Normalized Ratio) a été observée lors de la co-administration du tériflunomide avec la warfarine comparativement à la warfarine seule. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR lorsque la warfarine ou des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone sont co-administrés avec le tériflunomide (voir section «Mises engarde et précautions»).
• +Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux:
• +Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-24 moyennes de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l'AUC0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des administrations répétées de tériflunomide. Bien que l'on ne s'attende pas à ce que cette interaction du tériflunomide ait un impact défavorable sur l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type de contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
• +Effet du tériflunomide sur le substrat du CYP1A: caféine
• +Des administrations répétées de tériflunomide ont réduit la Cmax et l'AUC moyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18% et 55% respectivement, ce qui suggère que le tériflunomide pourrait être un inducteur modéré du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2(comme la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide, car ce dernier peut entraîner une baisse de l'efficacité de ces produits.
• +Effet du tériflunomide sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur 3 (OAT3):
• +Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide, ce qui suggère que le tériflunomide est un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Par conséquent, il convient d'être prudent quand le tériflunomide est co-administré avec des substrats de l'OAT3 comme le céfaclor, la pénicilline G, la ciprofloxacine, l'indométhacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate ou la zidovudine, étant donné que le tériflunomide peut entraîner une augmentation de l'exposition à ces substances.
• +Effet du tériflunomide sur la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (BCRP) et/ou sur les substrats de l'Organic Anion Transporteur polypeptide B1 et B3(OATPB1/B3):
• +Il a été observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement), après des administrations répétées de tériflunomide. Cependant, il n'y a pas eu d'impact apparent de cette augmentation de l'exposition plasmatique de rosuvastatine sur l'activité de l'HMG-CoA réductase (Hydroxyméthylglutaryl-Coenzyme A réductase). Pour la rosuvastatine, une diminution de la dose de 50% est recommandée encas de co-administration avec le tériflunomide. Pour les autres substrats de la BCRP (par exemple, méthotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et des OATP, notamment les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (par exemple, simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampine), l'administration concomitante avec le tériflunomide devrait également être menée avec prudence. Une surveillance étroite chez les patients des signes et symptômes d'une exposition excessive aux médicaments est recommandée ainsi qu'une réduction de la dose si nécessaire.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les données cliniques sont limitées. Les données provenant d'essais cliniques et de rapports de pharmacovigilance portant sur >150 grossesses de patientes traitées avec du tériflunomide et >300 grossesses de patientes traitées par léflunomide n'ont pas révélé un taux augmenté de malformations congénitales ou de fausses couches à la suite d'une exposition à la tériflunomide au début du premier trimestre lorsqu'elle est suivie d'une procédure d'élimination accélérée. Aucun type particulier de malformation congénitale n'a été observé chez l'humain. Les limites de ces données sont dues au nombre insuffisant de grossesses déclarées sur lesquelles tirer des conclusions, la courte durée d'exposition aux médicaments durant les grossesses signalées ce qui empêche une évaluation complète des risques pour le foetus, des rapports incomplets, et l'incapacité de contrôler les facteurs confondants (comme par exemple une maladie maternelle sous-jacente et la prise concomitante de médicament).
• +Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination accélérée; voir «Pharmacocinétique»).
• +Avant de débuter un traitement par le tériflunomide il faut s'assurer que la patiente ne soit pas enceinte. Il est recommandé que les femmes en âge de procréer ne reçoivent Tériflunomide Devatis qu'après confirmation qu'elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.
• +Si Tériflunomide Devatis est interrompu, les femmes doivent poursuivre une méthode de contraception jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques en tériflunomide soient inférieures à 0,02 mg/l.
• +Les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes doivent être informées qu'une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée pour réduire rapidement les concentrations plasmatiques en tériflunomide. Sans la procédure d'élimination accélérée, il faut en moyenne huit mois pour atteindre des concentrations plasmatiques inférieures à 0,02 mg/l. En raison des variations individuelles de la clairance du médicament, les concentrations plasmatiques en tériflunomide peuvent devoir être vérifiées jusqu'à deux ans après l'arrêt du traitement. L'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt de Tériflunomide Devatis.
• +Utilisation chez les hommes
• +Le risque de toxicité embryo-foetale d'origine masculine à cause du traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. On estime que l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité est 100 fois plus faible que l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre après une administration orale de 14 mg de tériflunomide.
• +Allaitement
• +Les études animales ont montré une excrétion du tériflunomide dans le lait. En revanche, on ignore si ce produit est excrété dans le lait humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison de graves réactions indésirables potentielles chez les nourrissons, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu'elles sont traitées par le tériflunomide.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Tériflunomide Devatis n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans le cas d'effets indésirables tels que des vertiges qui ont été rapportés avec le léflunomide (la molécule mère), la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement peut être altérée. Dans de tels cas, les patients doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil d'innocuité
• +Adultes
• +Un total de 525 patients a été exposé au tériflunomide 14 mg une fois par jour pendant une durée médiane d'environ deux ans au cours de deux études cliniques contrôlées par placebo (415 patients) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients) menées chez des patients atteint d'une forme récurrente de SEP (RMS).
• +L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide (7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• +Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels(≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); inconnus (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• +Liste récapitulative des réactions indésirables
• +Infections et infestations (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquents: grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite, sinusite, pharyngite, cystite, gastroentérite virale, herpès labial, infection dentaire, laryngite, pied d'athlète.
• +Fréquence inconnue: infections sévères y compris les sepsis.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: allergie saisonnière.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie et l'angioedème.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: anxiété.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (15,7%).
• +Fréquents: paresthésie, sciatique, syndrome du canal carpien.
• +Occasionnels: hyperesthésie, névralgie, neuropathie périphérique.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (13,6%), nausées (10,7%).
• +Fréquents: douleurs abdominales hautes, vomissements, douleurs dentaires.
• +Fréquence inconnue: pancréatite, stomatite, colite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (15,0%).
• +Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue: lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite aiguë.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (13,5%).
• +Fréquents: éruption cutanée, acné.
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie), psoriasis (incluant psoriasis pustuleux et psoriasis unguéal), maladies des ongles (incluant onycholyse et onychomadèse).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs musculo-squelettiques, myalgies, arthralgies.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: ménorragie.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: douleur.
• +Investigations
• +Fréquents: perte de poids, diminution du nombre des neutrophiles (voir «Mises en garde et précautions»), diminution du nombre des leucocytes (voir «Mises en garde et précautions»), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnels: douleur post-traumatique.
• +Décès d'origine cardiovasculaire
• +Quatre décès d'origine cardiovasculaire, y compris trois morts subites et un infarctus du myocarde chez un patient ayant des antécédents d'hyperlipidémie et d'hypertension, ont été rapportés chez environ 2600 patients exposés au tériflunomide dans la phase de précommercialisation. Ces décès d'origine cardiovasculaire sont survenus au cours des études d'extension non contrôlées, un à neuf ans après le début du traitement. La relation entre le tériflunomide et les décès d'origine cardiovasculaire n'a pas été établie.
• +Hypophosphatémie
• +Dans les essais cliniques, 18% des sujets traités par tériflunomide ont eu une hypophosphatémie légère (≥0,6 mmol/l et < limite inférieure de la normale), comparativement à 9% des sujets du groupe placebo; 5% des sujets traités par tériflunomide avait une hypophosphatémie modérée (≥0,3 mmol/l et <0,6mmol/l), comparativement à 1% des sujets traités par placebo. Aucun sujet dans les deux groupes de traitement n'a eu un taux de phosphore sérique <0,3mmol/l.
• +Les effets indésirables graves mentionnés dans la section «Mises en garde et précautions»
• +Réactions hépatiques, effets sur la tension artérielle, infections, effets hématologiques, réactions cutanées, neuropathie périphérique, insuffisance rénale aiguë, hyperkaliémie, effets respiratoires (maladies pulmonaires interstitielles).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Alopécie
• +Une alopécie a été rapportée, sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la densité de la chevelure, d'une perte de cheveux, associés ou non à des modifications de la texture des cheveux, chez 15,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide contre 4,3% des patients traités par le placebo. Dans la plupart des cas le phénomène était diffus ou généralisé à tout le cuir chevelu (aucune perte complète des cheveux n'a été rapportée) avec une probabilité d'apparition élevée au cours des six premiers mois et une résolution spontanée en cours de traitement pour certains patients. Le taux d'arrêt du traitement en raison de l'alopécie a été de 1,5% dans le groupe tériflunomide 14 mg et de 0% dans le groupe placebo.
• +Effets hépatiques
• +Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• +ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales – Population de sécurité d'emploi des études contrôlées contre placebo
• + Placebo (N=997) Tériflunomide 14 mg (N=1002)
• ->3 ULN (6,6%) 80/999 (8,0%)
• +>3 LSN (6,6%) 80/999 (8,0%)
• ->5 ULN (3,7%) 31/999 (3,1%)
• +>5 LSN (3,7%) 31/999 (3,1%)
• ->10 ULN (1,6%) 9/999 (0,9%)
• ->20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
• -ALT >3 ULN und Gesamtbilirubin >2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)
• +>10 LSN (1,6%) 9/999 (0,9%)
• +>20 LSN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%)
• +ALAT >3 LSN et Bilirubine totale >2 LSN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)
• -In den mit Teriflunomid behandelten Gruppen wurden häufiger leicht erhöhte Transaminasenwerte und ALT-Werte unter oder gleich 3 x ULN beobachtet als in der Placebogruppe. Die Häufigkeit erhöhter Transaminasen von über 3 x ULN war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Diese erhöhten Transaminasenwerte traten in der Regel im Laufe der ersten sechs Behandlungsmonate auf und waren nach Absetzen der Behandlung reversibel und erreichten nach mehreren Monaten bis mehreren Jahren wieder den Normalzustand.
• -Wirkungen auf den Blutdruck
• -In placebokontrollierten Studien wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• -·Der systolische Blutdruck war bei 19,9% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 15,5% der Patienten der Fall war.
• -·Der systolische Blutdruck war bei 3,8% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >160 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 2,0 % der Patienten der Fall war.
• -·Der diastolische Blutdruck war bei 21,4% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >90 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 13,6% der Patienten der Fall war.
• -Infektionen
• -In den placebokontrollierten Studien wurde unter Teriflunomid 14 mg (2,7%) gegenüber der Placebogruppe (2,2%) keine Erhöhung der Anzahl schwerwiegender Infektionen festgestellt. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2% der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
• -Hämatologische Wirkungen
• -In den placebokontrollierten Studien wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Anzahl der weissen Blutkörperchen < 15% im Vergleich zur Baseline beobachtet, der im Wesentlichen die Neutrophilen und die Lymphozyten betraf. Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Im Durchschnitt trat der Rückgang der weissen Blutkörperchen in den ersten sechs Wochen auf und stabilisierte sich im Lauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15% im Vergleich zur Baseline). Die Wirkung auf die Anzahl der roten Blutkörperchen (<2%) und der Blutplättchen (<10%) war weniger ausgeprägt.
• -Periphere Neuropathie
• -In placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten, die mit Teriflunomid behandelt wurden, mehr Fälle von peripherer Neuropathie, einschliesslich Neuropathie und Mononeuropathie (z.B. Karpaltunnelsyndrom), berichtet als in der Placebo-Gruppe. In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9% der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4% der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Auch wenn Teriflunomid das Risiko einer malignen Erkrankung in klinischen Studien nicht zu erhöhen scheint, führen andere das Immunsystem beeinflussende Arzneimittel zu einer Erhöhung dieses Risikos, insbesondere des Risikos für lymphoproliferative Erkrankungen (Klasseneffekt).
• -Schwere Hautreaktionen
• -Unter Teriflunomid wurde seit der Markteinführung über Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmenۛ»).
• -Asthenie
• -In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebogruppe 2,0%, unter Teriflunomid 7 mg 1,6% und unter Teriflunomid 14 mg 2,2%.
• -Pädiatrische Population
• -Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) in der Doppelblindphase bei 1,8% (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Ãœbelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der pädiatrischen Population häufiger berichtet als bei Erwachsenen:
• -·Alopezie wurde bei 22,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -·Infektionen wurden bei 66,1% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• -·Eine Erhöhung der CPK-Spiegel wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang.
• -·Eine Parästhesie wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -·Abdominalschmerz wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Ãœberdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung oder Toxizität werden Cholestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
• +Effets sur la pression artérielle
• +Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo:
• +·La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo;
• +·La pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo;
• +·La pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
• +Infections
• +Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• +Effets hématologiques
• +Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
• +Neuropathie périphérique
• +Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
• +Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
• +Réactions cutanées sévères
• +Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Asthénie
• +Au cours des études contrôlées versus placebo, la fréquence des asthénies était de respectivement 2,0%, 1,6% et 2,2% dans les groupes placebo, tériflunomide 7mg et tériflunomide 14 mg.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité d'emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique (166 patients: 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L'un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par tériflunomide dans la phase en ouvert de l'étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l'un ayant été signalé comme un évènement grave, l'autre étant un évènement non grave d'intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d'amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Mises en garde et précautions») et d'un traitement adapté.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte:
• +·Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par tériflunomide contre 12,3 % des patients traités par placebo.
• +·Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par tériflunomide contre 45,6 % des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d'infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
• +·Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée.
• +·Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
• +·Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune expérience concernant le surdosage ou l'intoxication par le tériflunomide chez les êtres humains. L'administration chez des sujets adultes sains de 70 mg par jour de tériflunomide pendant 14 jours a été bien tolérée.
• +En cas de surdosage ou de toxicité, la cholestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die denovo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die denovo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• -Pharmakodynamik
• -Immunsystem
• -Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• -Potenzielle Verlängerung der QT-Zeit
• -Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady-State kein Potenzial zur Verlängerung der QTcF-Zeit im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90%. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• -Wirkung auf die tubulären Funktionen der Niere
• -In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30% im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10% im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erwachsene
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• -Studie EFC6049/TEMSO
• -Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie) der Studie EFC6049/TEMSO
• - Teriflunomid 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Teriflunomid 14 mg ggü. Placebo
• -Klinische Endpunkte
• -Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (KI 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Patienten ohne Schub bis zur 108. Woche (in %) 56,5% 45,6% HRc (KI 95%): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• -Wahrscheinlichkeit der Progression der Behinderung bis zur 108. Woche 20,2% 27,3% HRc (KI 95%): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• -Bewertungskriterium MRT
• -Krankheitsbelastung (ml) (CDM) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95%): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• -Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT in der 108. Woche 0,261 1,331 RRa (KI 95%): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• -Volumen der hypointensen T1-Läsionen (ml)
• -Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert Durchschnittliche Entwicklung (SD) LS bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,331 (1,012) 0,066 (0,009) 0,533 (1,063) 0,096 (0,009) LSd durchschnittlicher Unterschied (SE) im Vergleich zu Placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• -* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt. a Relatives Risiko b p-Wert c Hazard Ratio d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares) SD: Standardabweichung (Standard Deviation) KI: Konfidenzintervall
• +Mécanisme d’action
• +Le tériflunomide est un agent immunomodulateur ayant des propriétés anti-inflammatoires, qui inhibe sélectivement et réversiblement une enzyme mitochondriale, la dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH), nécessaire à la synthèse de novo de la pyrimidine. Par conséquent, le tériflunomide bloque l'activation et la prolifération des lymphocytes stimulés qui ont besoin de la synthèse de novo de la pyrimidine pour se développer. Les cellules en division lente ou en repos qui dépendent de la voie de recyclage pour la synthèse de la pyrimidine ne sont pas affectées par le tériflunomide. Le mécanisme exact par lequel le tériflunomide exerce ses effets thérapeutiques en cas de SEP n'est pas complètement élucidé, il pourrait comporter une réduction du nombre de lymphocytes activés dans le système nerveux central (SNC). Il est probable que le tériflunomide diminue en périphérie le nombre de lymphocytes activés disponibles pour migrer vers le SNC.
• +Pharmacodynamique
• +Système immunitaire
• +Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: au cours des études contrôlées par placebo, le tériflunomide 14 mg une fois par jour a conduit à une légère réduction moyenne de la numération lymphocytaire, de moins de 0,3× 109/l, qui s'est produite au cours des trois premiers mois de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la fin de celui-ci.
• +Prolongation potentielle de l'intervalle QT
• +Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT, contrôlée par placebo, menée chez des sujets sains, le tériflunomide à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre n'a pas présenté de potentiel de prolongation de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La différence la plus importante appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo a été de 3,45 ms, avec 6,45 ms comme limite supérieure de l'IC à 90%. De plus, aucune valeur de l'intervalle QTcF n'a été ≥480 ms et aucune modification par rapport à la valeur initiale n'a été >60 ms.
• +Effet sur les fonctions tubulaires rénales
• +Au cours des études contrôlées par placebo, des diminutions moyennes des concentrations sériques en acide urique de l'ordre de 20 à 30% ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au placebo. Les diminutions moyennes des concentrations sériques en phosphore ont été d'environ 10% dans le groupe tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à une augmentation de l'excrétion tubulaire rénale et non à des modifications des fonctions glomérulaires.
• +Efficacité clinique
• +Adultes
• +L'efficacité de tériflunomide a été démontrée dans l'étude EFC6049/TEMSO qui a évalué des administrations quotidiennes de tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison avec le placebo chez des patients atteints de SEP récurrente et dans une étude de phase III (TOPIC) contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SEP à un stade précoce (i.e. avec un 1er évènement clinique).
• +Étude EFC6049/TEMSO
• +Au total, 1088 patients atteints de SEP récurrente ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n= 366) ou 14 mg (n= 359) de tériflunomide ou un placebo (n=363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient fait l'objet d'un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald) et présentaient une évolution clinique récidivante, avec ou sans progression; ils avaient fait au moins une rechute au cours de l'année précédant l'essai ou au moins deux rechutes au cours des deux années précédant l'essai. A l'inclusion, les patients présentaient un score de cotation du handicap (EDSS) ≤5,5. L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. Les résultats de l'étude sont présentés au Tableau 1.
• +Tableau 1 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC6049/TEMSO
• + Tériflunomide 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Tériflunomide 14 mg versus Placebo
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Taux de rechute annualisé: ajusté(critère principal) 0,369 0,539 RRa (KI 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• +Pourcentage de patients sans rechute à la semaine 108 56,5% 45,6% HRc (KI 95%): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• +Probabilité de progression du handicap à la semaine 108 20,2% 27,3% HRc (KI 95%): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• +Critère d'évaluation IRM
• +Charge de morbidité (ml) (CDM) Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95%): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• +Nombre de lésionsT1 prenant le Gadolinium à l'examen IRM à la semaine 108 0,261 1,331 RRa (KI 95%): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• +Volume des lésions hypo-intenses T1 (ml)
• +Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd différence moyenne (SE) par rapport au placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• +Evolution moyenne (ET) LS par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +* Un patient randomisé au tériflunomide 14 mg n'a pas été traité a risque relatif b valeur de p c rapport de risque (Hazard Ratio) d moindre carré (Least-Squares) ET: Ecart Type IC: Intervalle de Confiance
• -Die Ergebnisse der Langzeitnachbeobachtung aus der Sicherheitsstudie TEMSO (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) erbrachten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbefunde.
• -Studie EFC6260/TOPIC
• -Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Ein erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• -Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• -Die Ergebnisse der TOPIC-Studie haben die Wirksamkeit von Teriflunomid bei Patienten mit schubförmiger MS (einschliesslich schubförmiger MS im Frühstadium mit einem ersten klinischen Ereignis und MRT-Läsionen) bestätigt.
• -Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n=61) oder 14 mg (n=57) Teriflunomid oder Placebo (n= 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebogruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).
• -Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• -Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den 2 der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• -Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n=109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• -Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p=0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p=0,04) (Tabelle 2).
• -Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p=0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• -Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie)-Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• - Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57)
• -Klinische Endpunkte
• -Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs in Woche 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• -Hazard Ratio (KI 95%) 0,66 (0,39; 1,11)^
• -Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu hoher MRT-Aktivität Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität in Woche 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• -Hazard Ratio (KI 95%) 0,57 (0,37; 0,87)*
• -MRT Endpunkte
• -Angepasste Zahl neuer T2-Läsionen oder grösser werdender Läsionen Schätzung (KI 95%) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• -Relatives Risiko (KI 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• -Angepasste Zahl Gd-anreichernder T1-Läsionen Schätzung (KI 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• -Relatives Risiko (KI 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• +Les résultats de suivi à long terme de l'étude de sécurité TEMSO (durée médiane globale du traitement d'environ 5 ans, durée maximale de traitement d'environ 8,5 ans) n'ont pas révélé de résultats d'innocuité nouveaux ou inattendus.
• +Étude EFC6260/TOPIC
• +L'étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu'à 108 semaines chez des patients atteint de SEP débutante (i.e. avec un 1er évènement clinique). Un premier épisode neurologique est apparu chez les patients dans les 90 jours de randomisation, avec deux lésions T2 ou plus, d'au moins 3 mm de diamètre, caractéristiques de la SEP. Le critère primaire était le délai de survenue d'un second évènement clinique (rechute).
• +Au total, 618 patients ont été randomisés pour recevoir du tériflunomide 7 mg (n= 205) ou 14 mg (n= 216) ou le placebo (n= 197). L'âge moyen de la population étudiée était de 32,1 ans. Le risque d'apparition d'un second évènement clinique sur 2 ans ou d'une nouvelle lésion IRM (nouvelle lésion T1 rehaussée au Gd ou nouvelle lésion T2) était significativement réduit dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison au placebo.
• +Les résultats de l'étude TOPIC ont confirmé l'efficacité du tériflunomide chez les patients atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1er évènement clinique et des lésions IRM).
• +L'activité du tériflunomide évaluée par IRM a également été montrée au cours d'une étude de phase 2. Un total de 179 patients a reçu 7 mg (n= 61) ou14 mg (n= 57) de tériflunomide ou un placebo (n= 61) pendant 36 semaines. Le nombre moyen de lésions actives uniques par examen IRM cérébral pendant la période de traitement de 36 semaines a été inférieur chez les patients traités avec le tériflunomide 14 mg (0,98) par rapport au placebo (2,69),la différence étant statistiquement significative (p= 0,0052).
• +L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la posologie recommandée de 44 μg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés au cours d'une étude (TENERE) dont la durée minimum de traitement était de 48 semaines (114 semaines au maximum). Le risque d'échec (rechute confirmée ou interruption permanente du traitement selon l'événement qui survient le premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été statistiquement supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal: le pourcentage des patients présentant un échec du traitement à la semaine 96, estimé à l'aide de la méthode Kaplan-Meier a été de 41,1% versus 44,4% (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a, p= 0,5953).
• +Enfants (10 à 17 ans)
• +L'étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à17 ans atteints de SEP récurrente. Elle a évalué des doses quotidiennes uniques de tériflunomide (ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une période allant jusqu'à 96 semaines, suivie d'une étude ouverte. Tous les patients avaient connu au moins une rechute sur un an ou au moins deux rechutes sur deux ans avant l'étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées lors du dépistage et toutes les24 semaines jusqu'à la fin de l'étude, ainsi que lors de visites non programmées en cas de suspicion de rechute. Les patients présentant une rechute clinique ou une activité IRM élevée d'au moins 5 nouvelles lésions T2 ou des lésions en expansion sur 2 imageries consécutives ont été transférés avant la durée totale de 96 semaines à l'étude ouverte pour garantir un traitement actif. Le principal critère d'évaluation était le délai avant la première rechute clinique après la randomisation. Le délai avant la première rechute clinique confirmée ou une activité IRM élevée a été prédéfini comme une analyse de sensibilité parce que cela comprend à la fois les conditions cliniques et IRM determinant pour le passage à l'étude ouverte.
• +Au total, 166 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir le tériflunomide (n=109) ou le placebo (n=57). À l'entrée, les patients de l'étude avaient un score EDSS ≤5.5; l'âge moyen était de 14,6 ans; le poids moyen était de 58,1 kg; la durée moyenne de la maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an; et la moyenne des lésions augmentant le Gd-T1 par IRM était de 3,9 lésions au départ. Tous les patients présentaient une SEP récurrente et rémittente avec un score EDSS médian de 1,5 au départ. La durée moyenne du traitement a été de 362 jours sous placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement ouvert en raison de la forte activité de l'IRM a été plus fréquent que prévu, et plus fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26% sur le placebo, 13% sur le tériflunomide).
• +La tériflunomide a réduit le risque de rechute clinique de 34% par rapport au placebo, sans atteindre la signification statistique (p = 0,29) (tableau 2). Dans l'analyse de sensibilité prédéfinie, le tériflunomide a démontré une réduction statistiquement significative du risque combiné de rechute clinique ou d'activité IRM élevée de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04) (tableau 2).
• +Le tériflunomide a réduit de manière significative le nombre de nouvelles lésions T2 et de lésions en expansion de 55% (p=0,0006), et le nombre de lésionsT1 augmentant le gadolinium de 75% (p <0,0001) (tableau 2).
• +Tableau 2 – Résultats cliniques et IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de l'étude EFC 11759/TERIKIDS
• + Tériflunomide (N=109) Placebo (N=57)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Délai avant la première rechute clinique confirmée Probabilité (95%CI) de rechute confirmée à la semaine 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• +Hazard Ratio (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
• +Délai avant la première rechute clinique confirmée ou activité IRM élevée Probabilité (95%CI) de rechute confirmée ou d'activité IRM élevée à la semaine 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• +Hazard Ratio (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)*
• +Critère d'évaluation IRM
• +Nombre ajusté de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies Estimation (IC 95%) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• +Risque relatif (IC à 95 %) 0,45 (0,29; 0,71)**
• +Nombre corrigé de lésions aggravant la GD T1 Estimation (IC 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• +Risque relatif (IC à 95 %) 0,25 (0,13; 0,51)***
• -^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -Pharmakokinetik
• +^ p≥0,05 par rapport au placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001
• +Pharmacocinétique
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100%).
• -Mahlzeiten haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.
• -Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• -Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg * h/ml.
• +Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximums survient entre 1 et 4 heures après l'administration répétée d'une dose de tériflunomide par voie orale, avec une biodisponibilité élevée (~100%).
• +La nourriture n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du tériflunomide.
• +Après la prise orale d'une dose unique de 14 mg chez des sujets sains, on a mesuré des concentrations plasmatiques maximales de tériflunomide de 1,66 à 2,25 μg/ml et une AUC0-72 h de 74,5 à 102 μg*h/ml.
• +À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c'est-à-dire ~100 jours (3,5mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, (CV %)) de 45,3 (64,9) μg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS (CV%)) de 1070 (65,9) μg*h/ml.
• -Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99%), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• -Metabolismus
• -Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für den Metabolismus von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es ist nicht bekannt, welche Enzyme am Teriflunomid-Stoffwechsel beteiligt sind.
• -Elimination
• -Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert und schliesslich durch direkte Sekretion in den Gastrointestinaltrakt und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Ausflusstransporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Cholestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Auswaschverfahren: Cholestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.
• -Merkmale spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht und ältere Patienten
• -Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern unter 10 Jahren oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23% geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31%).
• -Pädiatrische Population
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≤40 kg, die jeden zweiten Tag mit Teriflunomid 14 mg (basierend auf Simulationen) oder einmal pro Tag mit Teriflunomid 7 mg (basierend auf begrenzten klinischen Daten und Simulationen) behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die einmal am Tag mit 14 mg behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine leichte oder mittelschwere Leberinsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine schwere Niereninsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholten Dosen
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle/der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die Wirkungsweise der Basissubstanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigten beim Tier Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.
• -Mutagenität
• -Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluoromethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• -Kanzerogenität
• -Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5%) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen.
• -In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.
• -Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• -Ferner wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn Teriflunomid an Rattenweibchen während der Gestationsphase oder während der Laktationsphase verabreicht wurde.
• -Wenn Teriflunomid Rattenweibchen während der Gestationsphase oder Laktationsphase in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, wurden bei den Nachkommen Anomalien der Augen und der Haut, Missbildungen der Gliedmassen und postnataler Tod beobachtet.
• -Toxizität bei Jungtieren
• -Jungen Ratten wurde nach dem Abstillen 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den mesenterialen und mandibularen Lymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), probablement à l'albumine et il est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est faible (11 l) après une administration intraveineuse (i.v.) unique. Le tériflunomide subit un cycle entéro-hépatique.
• +Métabolisme
• +Le tériflunomide est modérément métabolisé et c'est le seul composé détecté dans le plasma. La principale voie de biotransformation du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation ne constituant qu'une voie mineure. Les voies secondaires sont l'oxydation, la N-acétylation et la sulfoconjugaison. La glucuronidation du tériflunomide ne peut pas être exclue.
• +On ignore quelles sont les enzymes impliquées dans le métabolisme du tériflunomide.
• +Élimination
• +Le tériflunomide est éliminé (a) par sécrétion dans la bile sous forme inchangée ou probablement sous forme de glucuronide et éventuellement par la sécrétion directe dans le tractus gastrointestinal, et (b) par excrétion rénale de ses métabolites.
• +Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la cholestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• +Procédure d'élimination accélérée: cholestyramine et charbon actif
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration d'une dose unique de 7 mg et 14 mg de tériflunomide.
• +Caractéristiques des groupes spécifiques de patients
• +Sexe et personnes âgées
• +La pharmacocinétique du tériflunomide chez les enfants de moins de 10 ans ou les personnes âgées (>65 ans) n'a pas été étudiée.
• +Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez les sujets sains et ceux atteints de SEP, sur la base de l'analyse PopPK: âge, poids, sexe(chez les femmes, la clairance était 23% plus faible que chez les hommes) et concentrations en albumine et bilirubine. Néanmoins, leur impact sur l'exposition au tériflunomide demeure limité (≤31%).
• +Pédiatrie
• +Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel >40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide une fois par jour, les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec le même schéma posologique.
• +Chez les patients pédiatriques avec un poids corporel ≤40 kg traités avec 14 mg de teriflunomide tous les deux jours (sur la base de simulations) ou 7 mg une fois par jour (sur la base de données cliniques et de simulations limitées), les expositions à l'état d'équilibre se situaient dans la fourchette observée chez les patients adultes traités avec 14 mg une fois par jour.
• +Insuffisance hépatique
• +Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).
• +Insuffisance rénale
• +Une insuffisance rénale grave n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est prévu chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administrations répétées
• +Des administrations orales répétées de tériflunomide à des souris, des rats et des chiens pendant trois, six et douze mois respectivement ont révélé que les principales cibles de la toxicité étaient la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité orale/le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. La preuve d'un effet oxydatif sur les érythrocytes a également été observée. Une anémie, une diminution des numérations plaquettaires et des effets sur le système immunitaire, dont leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, ont été liés aux effets sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La majorité de ces effets reflète le mode d'action de base du composé (inhibition des cellules en division). Les animaux sont plus sensibles à la pharmacologie et, par conséquent, à la toxicité du tériflunomide que les êtres humains. Par conséquent, une toxicité a été observée chez les animaux à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
• +Mutagénicité
• +Le tériflunomide n'a pas été mutagène in vitro ou clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a été considérée comme étant un effet indirect lié au déséquilibre du pool des nucléotides résultant de la pharmacologie de l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a provoqué une mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Aucune preuve de carcinogénicité n'a été observée au cours des deux années d'analyses biologiques menées chez les rats et les souris.
• +Toxicité de reproduction
• +La fertilité n'a pas été affectée chez les rats malgré les effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, dont une diminution de la numération des spermatozoïdes (-12.5%). Le tériflunomide a été embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des doses comprises dans la marge thérapeutique humaine.
• +Lorsque le tériflunomide a été administré à des rates gravides pendant toute la période de l'organogenèse, une incidence élevée de malformations fÅ“tales (principalement craniofaciale, axiale et des défauts squelettiques appendiculaires) et la mort in-utero ont été observés à des doses non associées à une toxicité maternelle. L'administration de tériflunomide à des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse a entraîné une incidence élevée de malformation du foetus (principalement craniofaciale, axiale et défauts squelettiques appendiculaire) et la mort in-utero à des doses associées à une toxicité maternelle minime.
• +Des effets indésirables sur la descendance ont également été observés quand le tériflunomide avait été administré à des rates en période de gestation ou de lactation.
• +Dans les études où le tériflunomide a été administré à des rats pendant la gestation et la lactation, des anomalies de croissance, des anomalies des yeux et de la peau, des malformations des membres et le décès postnatal ont été observés dans la descendance à des doses non associées à une toxicité maternelle.
• +Toxicité juvénile
• +Le tériflunomide (0,3, 3 ou 6 mg/kg/jour) a été administré par voie orale à de jeunes rats pendant 7 semaines, du sevrage à la maturité sexuelle. Il n'y a eu aucun effet négatif sur la croissance, le développement physique ou neurologique, l'apprentissage et la mémoire, l'activité locomotrice, le développement sexuel ou la fertilité. Des effets sur les paramètres d'hématologie et de chimie clinique ont été observés à ≥3 mg/kg/jour. Une diminution de la réponse immunitaire à l'hémocyanine de patelle en trou de serrure (KLH), une forte diminution des concentrations d'IgM et d'IgG, et une augmentation marquée du nombre de lymphocytes B ont également été observées à ≥3 mg/kg/jour. Des changements microscopiques sont survenus dans la rate (augmentation de l'hémopoïèse et réduction très mineure de l'hyperplasie lymphoïde), les ganglions mésentériques et mandibulaires et les plaques de Peyer (réduction mineure des follicules germinatifs) à ≥3 mg/kg/jour. À la fin de la période de récupération de 8 semaines, tous les résultats se sont partiellement ou totalement inversés. Les effets étaient généralement similaires aux études précédentes menées sur des rats adultes, à une exception près. L'augmentation des cellules B observée chez les rats juvéniles n'a pas été observée chez les rats adultes. L'importance de cette différence est inconnue. L'exposition plasmatique à la dose sans effet nocif observé chez les rats juvéniles (0,3 mg/kg/jour) était inférieure à celle des enfants humains à la dose maximale recommandée pour l'homme (DMRH).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée après la mention «EXP» figurant sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver ne dépassant pas 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Teriflunomid Devatis Filmtabletten zu 14 mg (für die tägliche Verabreichung): 28 und 84 [B].
• -Teriflunomid Devatis QOD Filmtabletten zu 14 mg ( für die Verabreichung jeden zweiten Tag): 28 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Tériflunomide Devatis comprimés pelliculés à 14 mg (pour administration quotidienne) : 28 et 84 [B].
• +Tériflunomide Devatis QOD comprimés pelliculés (pour administration tous les deux jours) : 28 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2021.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2021.