• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Die rekonstituierte Lösung enthält 0,55 mg Natrium pro ml.
• +La solution reconstituée contient 0,55 mg de sodium par ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Winrevair ist, in Kombination mit einer Standardtherapie für die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), indiziert zur Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II bis III, zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verzögerung der Krankheitsprogression (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Wirksamkeit wurde in einer PAH Population einschliesslich folgender Ätiologien gezeigt: idiopathische und hereditäre PAH, PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung, medikamenten- oder toxininduzierte PAH oder PAH in Zusammenhang mit einem angeborenen Herzfehler mit reparierten Shunts (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Winrevair sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der PAH eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Empfohlene Anfangsdosierung für Erwachsene
• -Winrevair wird einmal alle 3 Wochen als subkutane (s.c.) Injektion in Abhängigkeit vom Körpergewicht verabreicht. Die Anfangsdosis von Winrevair beträgt 0,3 mg/kg (siehe Tabelle 1).
• -Vor der ersten Dosis von Winrevair sind der Hämoglobin-(Hb-)Wert und die Thrombozytenzahl zu bestimmen. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 50'000/mm3 (< 50,0 x 109/l) sollte keine Behandlung mit Winrevair initiiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsanpassung bei Erwachsenen aufgrund eines Hämoglobin-Anstiegs oder einer Verminderung der Thrombozytenzahl»). Nach Beginn der Behandlung wurden rasche Hb-Anstiege von mehr als 2 g/dl beobachtet.
• -Tabelle 1: Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,3 mg/kg
• -Gewichtsbereich des Patienten (kg) Injektionsvolumen (ml) Set Typ
• -30,0–40,8 0,2 45-mg-Set (mit 1 Durchstechflasche zu 45 mg)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Winrevair est indiqué, en association avec un traitement standard de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), dans le traitement de l'HTAP chez les adultes en classe fonctionnelle (CF) II à III de l'OMS afin d'améliorer la capacité physique et de ralentir la progression de la maladie (voir «Efficacité clinique»).
• +L'efficacité a été montrée dans une population présentant une HTAP incluant les étiologies suivantes: HTAP idiopathique, HTAP héritable, HTAP associée à une connectivite, HTAP induite par des médicaments ou des toxines ou HTAP associée à une cardiopathie congénitale avec shunts réparés (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Winrevair doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'HTAP.
• +Posologie
• +Dose initiale recommandée chez l'adulte
• +Winrevair est administré une fois toutes les 3 semaines sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.). La dose à administrer dépend du poids corporel du patient. La dose initiale de Winrevair est de 0,3 mg/kg (voir Tableau 1).
• +Le taux d'hémoglobine (Hb) et le nombre de plaquettes doivent être déterminés avant la première dose de Winrevair. Chez les patients présentant un nombre de plaquettes <50 000/mm3 (<50,0 x 109/l), il ne faut pas initier de traitement par Winrevair (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques chez l'adulte en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution du nombre de plaquettes»). Après le début du traitement, des augmentations rapides (de plus de 2 g/dl) du taux d'Hb ont été observées.
• +Tableau 1: Volume à injecter pour une dose de 0,3 mg/kg
• +Plage de poids corporel du patient (kg) Volume à injecter (ml) Type de kit
• +30,0–40,8 0,2 Kit de 45 mg (avec 1 flacon de 45 mg)
• -157,5–174,1 1,0 60-mg-Set (mit 1 Durchstechflasche zu 60 mg)
• +157,5–174,1 1,0 Kit de 60 mg (avec 1 flacon de 60 mg)
• -Empfohlene Zieldosierung für Erwachsene
• -Die Zieldosis von Winrevair beträgt 0,7 mg/kg (siehe Tabelle 2) alle 3 Wochen.
• -Vor der Erhöhung auf die Zieldosis sind der Hämoglobin-(Hb-)Wert und die Thrombozytenzahl zu bestimmen und zu überprüfen. Die Behandlung wird mit 0,7 mg/kg alle 3 Wochen fortgeführt, sofern keine Dosierungsanpassungen nötig sind (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsanpassung bei Erwachsenen aufgrund eines Hämoglobin-Anstiegs oder einer Verminderung der Thrombozytenzahl»).
• -Tabelle 2: Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,7 mg/kg
• -Gewichtsbereich des Patienten (kg) Injektionsvolumen (ml) Set Typ
• -30,0–31,7 0,4 45-mg-Set (mit 1 Durchstechflasche zu 45 mg)
• +Posologie cible recommandée chez l'adulte
• +La dose cible de Winrevair est de 0,7 mg/kg (voir Tableau 2) toutes les 3 semaines.
• +Avant d'augmenter la dose cible, il convient de déterminer et de vérifier le taux d'hémoglobine (Hb) et le nombre de plaquettes. Le traitement doit être poursuivi à la dose de 0,7 mg/kg toutes les 3 semaines, sauf si des ajustements posologiques sont nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques chez l'adulte en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution du nombre de plaquettes»).
• +Tableau 2: Volume à injecter pour une dose de 0,7 mg/kg
• +Plage de poids corporel du patient (kg) Volume à injecter (ml) Type de kit
• +30,0–31,7 0,4 Kit de 45 mg (avec 1 flacon de 45 mg)
• -67,5–74,6 1,0 60-mg-Set (mit 1 Durchstechflasche zu 60 mg)
• +67,5–74,6 1,0 Kit de 60 mg (avec 1 flacon de 60 mg)
• -89,0–96,0 1,3 90-mg-Set (mit 2 Durchstechflaschen zu 45 mg)
• +89,0–96,0 1,3 Kit de 90 mg (avec 2 flacons de 45 mg)
• -131,8–138,9 1,9 120-mg-Set (mit 2 Durchstechflaschen zu 60 mg)
• +131,8–138,9 1,9 Kit de 120 mg (avec 2 flacons de 60 mg)
• -167,5 und mehr 2,4
• +167,5 et plus 2,4
• -Dosierungsanpassungen bei Erwachsenen aufgrund eines Hämoglobin-Anstiegs oder einer Verminderung der Thrombozytenzahl
• -Es wurden Hb-Anstiege auf Werte von mehr als 2 g/dl über der oberen Normgrenze (ULN) und Verminderungen der Thrombozytenzahl auf < 50'000/mm3 (< 50,0 x 109/l) beobachtet. Die Hb-Werte und Thrombozytenzahl sind vor jeder Dosis für die ersten 5 Dosen, oder wenn die Werte nicht stabil sind länger, zu kontrollieren. Anschliessend sind die Hb-Werte und die Thrombozytenzahlen regelmässig zu kontrollieren. Bei der Entscheidung, ob eine Dosisanpassung angemessen ist, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Erythrozytose», «Schwere Thrombozytopenie»).
• -Die Behandlung ist um 3 Wochen zu verschieben, wenn eine der folgenden Situationen eintritt:
• -·Hb-Anstieg > 2,0 g/dl seit der vorherigen Dosis und Hb-Wert über der ULN
• -·Hb-Anstieg > 4,0 g/dl gegenüber dem Ausgangswert
• -·Hb-Anstieg > 2,0 g/dl über der ULN
• -·Verminderung der Thrombozytenzahl auf < 50'000/mm3 (< 50,0 x 109/l)
• -Im Fall eines Behandlungsunterbruchs von > 9 Wochen ist die Behandlung zunächst mit 0,3 mg/kg wiederaufzunehmen.
• -Versäumte Dosis, Ãœberdosierung und Unterdosierung
• -Wenn eine Dosis von Winrevair ausgelassen wurde, sollte die versäumte Dosis so schnell wie möglich verabreicht werden. Sollte die versäumte Dosis von Winrevair nicht innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Zeitpunkt verabreicht werden, ist das Dosierungsschema so anzupassen, dass das 3-wöchige Dosierungsintervall eingehalten wird. Im Fall einer Ãœber- oder Unterdosierung sollte gegebenenfalls eine erneute Schulung des Patienten bzw. der Betreuungsperson in der korrekten Verabreichung in Erwägung gezogen werden. Im Fall einer Ãœberdosierung ist der Patient auf eine Erythrozytose zu überwachen (siehe «Überdosierung»).
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Winrevair wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A bis C) nicht untersucht. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung den Metabolismus von Sotatercept beeinflusst, da Sotatercept über den zellulären Katabolismus metabolisiert wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung von Winrevair aufgrund einer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Sotatercept wurde bei PAH Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine altersspezifische Dosisanpassung von Winrevair ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Winrevair bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Winrevair sollte vor der Anwendung rekonstituiert und als subkutane Injektion im Bereich von Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), Oberarm oder Oberschenkel verabreicht werden.
• -Das Winrevair-Set ist für die Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachperson bestimmt. Patienten und Betreuungspersonen können Winrevair verabreichen, wenn sie in der Lage dazu sind und wenn sie von der medizinischen Fachperson in der Rekonstitution, Vorbereitung, Dosierung und Injektion von Winrevair geschult und im weiteren Verlauf unterstützt werden. Ausführliche Hinweise zur sachgerechten Vorbereitung und Verabreichung von Winrevair sind dem Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» und der dem Set beiliegenden Gebrauchsanweisung zu entnehmen.
• -Bei Folgeterminen sollte überprüft werden, ob der Patient oder die Betreuungsperson Winrevair korrekt vorbereiten und verabreichen kann:
• -·wenn sich die Dosis ändert oder der Patient ein anderes Set benötigt
• -·wenn sich beim Patienten eine Erythrozytose entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Erythrozytose»)
• -Auswahl des geeigneten Produkt-Sets
• -Falls ein Patient aufgrund seines Körpergewichts zwei 45-mg-Durchstechflaschen oder zwei 60-mg-Durchstechflaschen mit Lyophilisat benötigt, ist ein Set mit 2 Durchstechflaschen, statt zwei einzelner Sets mit jeweils 1 Durchstechflasche zu verwenden. Das Set mit 2-Durchstechflaschen enthält Anweisungen für das Kombinieren des Inhalts beider Durchstechflaschen, was die Abmessung der korrekten Dosis erleichtert; zudem entfällt die Mehrfachinjektion (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Erythrozytose
• -Bei Patienten, die mit Winrevair behandelt wurden, wurden Anstiege des Hb beobachtet (>2 g/dl bis <4g/dl über ULN in ~15% der Studienteilnehmer). Eine schwere Erythrozytose kann das Risiko thromboembolischer Ereignisse oder eines Hyperviskositätssyndroms erhöhen. Ãœberwachen Sie den Hb-Wert vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach in regelmässigen Abständen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsanpassungen bei Erwachsenen aufgrund eines Hämoglobin-Anstiegs oder einer Verminderung der Thrombozytenzahl» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwere Thrombozytopenie
• -Bei einigen Patienten, die Winrevair anwenden, wurde eine Verminderung der Thrombozytenzahl und eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50'000/mm3 (<50,0 x 109/l)) beobachtet. Thrombozytopenien traten häufiger bei Patienten auf, die auch eine Prostacyclin-Infusion erhielten.
• -Beginnen Sie die Behandlung nicht, wenn die Thrombozytenzahl <50'000/mm3 (<50 x 109/l) beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ãœberwachen Sie die Thrombozytenzahl vor jeder Dosis während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach in regelmässigen Abständen, um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Dosierungsanpassungen bei Erwachsenen aufgrund eines Hämoglobin-Anstiegs oder einer Verminderung der Thrombozytenzahl» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwerwiegende Blutungen
• -In klinischen Studien wurde bei 4% der Patienten unter Winrevair und bei 1% der Patienten unter Placebo über schwerwiegende Blutungsereignisse (z.B. gastrointestinale, intrakraniale Blutungen) berichtet. Patienten mit schwerwiegenden Blutungsereignissen erhielten häufiger eine Prostacyclin-Backgroundtherapie und/oder Antithrombotika oder hatten eine niedrige Thrombozytenzahl. Informieren Sie die Patienten über Anzeichen und Symptome von Blutverlust. Beurteilen und behandeln Sie Blutungen entsprechend. Verabreichen Sie Winrevair nicht, wenn der Patient ein schwerwiegendes Blutungsereignis erleidet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Thrombozytopenie» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Embryofetale Toxizität
• -Es ist möglich, dass Winrevair angesichts der Ergebnisse aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien bei Anwendung in der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fetus führt. Schwangere Frauen sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Winrevair und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»).
• -Beeinträchtigte Fertilität
• -Angesichts der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ist es möglich, dass Winrevair die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt. Die Patienten sind über die potentiellen Wirkungen auf die Fertilität aufzuklären (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität» und «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Winrevair einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Winrevair und für ≥4 Monate nach der letzten Dosis (Ende der Behandlung) eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sotatercept bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Winrevair wird während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• -Klinische Ãœberlegungen
• -Bei schwangeren Frauen mit PAH besteht das Risiko von Herzinsuffizienz, Frühgeburt sowie Tod der Mutter oder des Fetus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Sotatercept oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Stillen sollte während der Behandlung mit Winrevair unterbrochen und 4 Monate nach der letzten Behandlungsdosis wieder aufgenommen werden.
• -Fertilität
• -Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ist es möglich, dass Sotatercept die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Sotatercept hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Winrevair wurde in der pivotale Studie STELLAR untersucht, einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit 323 PAH Patienten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit»). Nach Abschluss der ersten 24-wöchigen Behandlungsphase setzten die Patienten ihre Behandlung in einer doppelblinden Langzeitstudie unter Beibehaltung ihrer aktuellen Therapie fort, bis alle Patienten die erste Behandlungsphase abgeschlossen hatten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Winrevair betrug 252 Tage. Die Gesamtinzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 4% in der Winrevair-Gruppe bzw. bei 7% in der Placebogruppe. Es gab keine spezifischen, zum Abbruch der Behandlung führenden unerwünschten Wirkungen, die in der Winrevair-Gruppe häufiger und mit einer Häufigkeit von mehr als 1% auftraten.
• -Unter den beobachteten unerwünschten Wirkungen traten schwerwiegende Ereignisse nur gelegentlich auf (< 1,0%) (siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (24,5%), Epistaxis (22,1%) und Teleangiektasie (16,6%), Diarrhoe (15,3%), Schwindel (14,7%), Ausschlag (12,3%) und Thrombozytopenie (10,4%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unter Winrevair in STELLAR berichteten unerwünschten Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Thrombozytopenie1,2
• -Häufig Erhöhtes Hämoglobin1,2
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel Kopfschmerzen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Teleangiektasie2 Ausschlag3
• -Häufig Erythem3
• -Untersuchungen Häufig Erhöhter Blutdruck2
• +Ajustements posologiques chez l'adulte en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution du nombre de plaquettes
• +Des augmentations de l'Hb supérieures à 2 g/dl au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) et des diminutions du nombre de plaquettes à un niveau <50 000/mm3 (<50,0 x 109/l) ont été observées. Il convient de contrôler les taux d'Hb et le nombre de plaquettes avant chaque dose lors de l'administration des cinq premières doses ou plus longtemps si les taux ne sont pas stables. Ensuite, il faut contrôler régulièrement les taux d'Hb et le nombre de plaquettes. Afin de pouvoir décider si un ajustement de la dose est adapté, il faut prendre en compte le rapport bénéfice-risque pour chaque patient (voir «Mises en garde et précautions», «Érythrocytose», «Thrombopénie sévère»).
• +Si l'une des situations suivantes se présente, il faut repousser le traitement de trois semaines:
• +·Augmentation de l'Hb >2,0 g/dl depuis la dose précédente et taux d'Hb supérieur à la LSN
• +·Augmentation de l'Hb >4,0 g/dl par rapport à la valeur initiale
• +·Augmentation de l'Hb >2,0 g/dl au-dessus de la LSN
• +·Diminution du nombre de plaquettes à <50 000/mm3 (<50,0 x 109/l)
• +En cas d'interruption du traitement >9 semaines, il convient de le reprendre tout d'abord à la dose de 0,3 mg/kg.
• +Oubli d'une dose, surdosage et sous-dosage
• +En cas d'oubli d'une dose de Winrevair, celle-ci doit être administrée dès que possible. Si la dose de Winrevair oubliée n'est pas administrée dans les 3 jours suivant la date prévue, ajuster le schéma posologique afin de maintenir des intervalles de 3 semaines entre les administrations. En cas de surdosage ou de sous-dosage, il faudra envisager, le cas échéant, une nouvelle formation du patient ou de son aidant ou aidante au sujet de l'administration correcte du médicament. En cas de surdosage, il faut surveiller l'apparition d'une érythrocytose chez le patient (voir «Surdosage»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Winrevair n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (classe Child-Pugh A à C). On suppose que les troubles de la fonction hépatique ne devraient pas influencer le métabolisme du sotatercept dans la mesure où il est métabolisé par catabolisme intracellulaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les troubles de la fonction rénale ne nécessitent aucun ajustement de la dose de Winrevair. Le sotatercept n'a pas été étudié chez des patients présentant une HTAP et des troubles graves de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose de Winrevair spécifique à l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Winrevair n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.
• +Mode d'administration
• +Winrevair doit être reconstitué avant utilisation et administré par injection sous-cutanée au niveau de l'abdomen (à une distance d'au moins 5 cm du nombril), du haut du bras ou de la cuisse.
• +Le kit Winrevair est destiné à être utilisé sous la supervision d'un professionnel de santé. Les patients et leurs aidants peuvent administrer Winrevair à condition d'être en mesure de le faire et de recevoir une formation sur la reconstitution, la préparation, la posologie et l'injection de Winrevair, puis l'aide d'un professionnel de santé. Des instructions détaillées sur la manière appropriée de préparer et d'administrer Winrevair sont fournies aux paragraphes «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation» et dans le Mode d'emploi du kit.
• +Lors des rendez-vous de suivi, il convient de vérifier si le patient ou son aidant peut préparer et administrer correctement Winrevair:
• +·en cas de modification de la posologie ou si le patient a besoin d'un autre kit
• +·si le patient commence à présenter une érythrocytose (voir «Mises en garde et précautions», «Érythrocytose»)
• +Choix du kit adapté de produits
• +Si, du fait de son poids corporel, un patient a besoin de deux flacons de 45 mg ou de deux flacons de 60 mg contenant la poudre lyophilisée, il faut utiliser un kit comprenant deux flacons et pas deux kits individuels comprenant chacun un flacon. Le kit comprenant 2 flacons contient des instructions pour combiner le contenu des deux flacons, ce qui permet de mesurer plus aisément la dose correcte. De plus, cela permet d'éviter de faire plusieurs injections (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de consigner le nom du produit et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Érythrocytose
• +Chez les patients traités par Winrevair, on a observé des augmentations des taux d'Hb (>2 g/dl à <4 g/dl au-dessus de la LSN chez ~15% des participants à l'étude). Une érythrocytose sévère peut faire augmenter le risque d'événements thrombo-emboliques ou d'un syndrome d'hyperviscosité. Surveillez le taux d'Hb avant chaque dose lors de l'administration des cinq premières doses ou plus longtemps si les taux ne sont pas stables, puis effectuez des contrôles à intervalles réguliers pour déterminer si un ajustement de la dose est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques chez l'adulte en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution du nombre de plaquettes» et «Effets indésirables»).
• +Thrombopénie sévère
• +Chez certains patients utilisant Winrevair, on a observé une diminution du nombre de plaquettes et une thrombopénie sévère (nombre de plaquettes <50 000/mm3 [<50,0 x 109/l]). Les thrombopénies sont survenues plus fréquemment chez les patients recevant également une perfusion de prostacycline.
• +Ne commencez pas le traitement si le nombre de plaquettes est <50 000/mm3 (<50 x 109/l) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Surveillez le nombre de plaquettes avant chaque dose lors de l'administration des cinq premières doses ou plus longtemps si les taux ne sont pas stables, puis effectuez des contrôles à intervalles réguliers pour déterminer si un ajustement de la dose est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques chez l'adulte en raison d'une augmentation du taux d'hémoglobine ou d'une diminution du nombre de plaquettes» et «Effets indésirables»).
• +Saignements graves
• +Dans les études cliniques, des événements hémorragiques graves (p.ex. hémorragies gastro-intestinales ou intracrâniennes) ont été signalés chez 4% des patients sous Winrevair et 1% des patients sous placebo. Les patients présentant des événements hémorragiques graves étaient plus susceptibles d'être sous traitement de fond avec une prostacycline et/ou sous antithrombotiques ou d'avoir un nombre de plaquettes bas. Veuillez informer les patients au sujet des signes et des symptômes de saignements. Veuillez évaluer et traiter les saignements de manière appropriée. N'administrez pas Winrevair si le patient souffre d'un événement hémorragique grave (voir «Mises en garde et précautions/Thrombopénie sévère» et «Effets indésirables»).
• +Toxicité embryofÅ“tale
• +Compte tenu des résultats des études de reproduction chez l'animal, il est possible que Winrevair cause des dommages au fÅ“tus en cas d'utilisation lors de la grossesse. Il faut expliquer le risque pour le fÅ“tus aux femmes enceintes. Il faut donner des instructions aux femmes en âge de procréer afin qu'elles utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Winrevair et pendant au moins quatre mois après la prise de la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement», «Grossesse» et «Données précliniques/Toxicité sur la reproduction»).
• +Altération de la fertilité
• +Compte tenu des résultats des études expérimentales chez l'animal, il est possible que Winrevair altère la fertilité des femmes et des hommes. Il faut expliquer les effets potentiels sur la fertilité aux patients (voir «Grossesse, Allaitement/Fertilité» et «Données précliniques/Toxicité sur la reproduction»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été menée.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse avant le traitement par Winrevair. Pendant le traitement par Winrevair, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant ≥ quatre mois après la prise de la dernière dose (fin du traitement) (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sotatercept chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'utilisation de Winrevair n'est pas recommandée pendant la grossesse, ainsi que chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.
• +Considérations cliniques
• +Chez les femmes enceintes présentant une HTAP, il y a un risque d'insuffisance cardiaque, d'accouchement prématuré et de décès de la mère ou du fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le sotatercept ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n'est pas possible d'exclure un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson.
• +Il est recommandé d'interrompre l'allaitement au cours du traitement par Winrevair et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement.
• +Fertilité
• +Compte tenu des résultats des études expérimentales chez l'animal, il est possible que le sotatercept altère la fertilité des femmes et des hommes (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le sotatercept n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de Winrevair a été étudiée dans l'étude pivot STELLAR. Il s'agissait d'une étude contrôlée contre placebo sur le long terme et incluant 323 patients souffrant d'HTAP (voir «Propriétés/Effets/Efficacité clinique»). Après la fin de la phase de traitement de 24 semaines, les patients ont poursuivi leur traitement dans une étude à long terme en double aveugle tout en conservant leur traitement en cours et jusqu'à ce que tous les patients aient terminé la première phase de traitement. La durée médiane du traitement par Winrevair était de 252 jours. L'incidence totale des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables était de 4% dans le groupe Winrevair et de 7% dans le groupe placebo. Il n'y a pas eu d'effets indésirables spécifiques menant à l'interruption du traitement qui sont survenus plus fréquemment et à une fréquence supérieure à 1% dans le groupe Winrevair.
• +Parmi les effets indésirables observés, les événements graves sont survenus de manière occasionnelle (<1,0%) (voir «Description d'effets indésirables sélectionnés»). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les céphalées (24,5%), l'épistaxis (22,1%) et les télangiectasies (16,6%), les diarrhées (15,3%), les étourdissements (14,7%), les éruptions (12,3%) et la thrombopénie (10,4%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables associés à Winrevair qui ont été observés dans l'étude STELLAR sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Tableau 3: Effets indésirables
• +Classes de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Thrombopénie1,2
• +Fréquents Hémoglobine augmentée1,2
• +Affections du système nerveux Très fréquents Étourdissement Céphalées
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Épistaxis
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Télangiectasie2 Éruption3
• +Fréquents Érythème3
• +Investigations Fréquents Pression artérielle augmentée2
• -1 Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -2 Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -3 MedDRA High Level Terms (HLT)
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen werden an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
• -·Erythrozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Erythrozytose»)
• -·Schwere Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Thrombozytopenie»)
• -·Schwerwiegende Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwerwiegende Blutungen»)
• -·Embryofetale Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Embryofetale Toxizität»)
• -·Beeinträchtigte Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Beeinträchtigte Fertilität»)
• -Thrombozytopenie
• -Die meisten Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert) waren nicht schwerwiegend, leicht, reversibel und gingen nicht mit einem Behandlungsabbruch einher. Zu einer starken Verminderung der Thrombozytenzahl auf < 50'000/mm3 (< 50,0 x 109/l) kam es bei 1,8% der Patienten unter Winrevair.
• -Teleangiektasie
• -Teleangiektasie-Ereignisse waren nicht schwerwiegend und nahmen im Lauf der Zeit nicht an Schwere zu. Bei allen Patienten unter Winrevair betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 47,1 Wochen. Die Behandlung wurde aufgrund von Teleangiektasie bei 1% der Patienten in der Winrevair-Gruppe vs. 0% der Patienten in der Placebogruppe abgebrochen. Die Teleangiektasie war nicht mit schwerwiegenden Blutungsepisoden assoziiert.
• -Erhöhter Blutdruck
• -Ereignisse mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie, diastolischer Blutdruck erhöht, Blutdruck erhöht) waren nicht schwerwiegend und es wurden keine schweren Ereignisse gemeldet. Bei Patienten, die Winrevair erhielten, war der mittlere systolische Blutdruck nach 24 Wochen um 2,2 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4,9 mmHg gegenüber dem Ausgangswert angestiegen. Bei Patienten unter Placebo verringerte sich der mittlere systolische Blutdruck um 1,6 mmHg und der diastolische um 0,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.
• -Daten zur langfristigen Sicherheit
• -Daten zur langfristigen Sicherheit liegen aus einer klinischen Phase-II-Studie vor (PULSAR), die eine 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase und eine anschliessende 30-monatige, offene Verlängerungsphase umfasste (n = 104). Die meisten dieser Patienten nahmen im Anschluss an einer Langzeit-Folgestudie teil.
• -In PULSAR und der Langzeit-Folgestudie betrug die mittlere Dauer der Winrevair-Exposition 151 Wochen, mit einer maximalen Exposition von 218 Wochen. Das Sicherheitsprofil war generell mit dem in der pivotale Studie STELLAR beobachteten vergleichbar. Allerdings wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase von PULSAR keine Teleangiektasie gemeldet. Ãœber Teleangiektasie wurde erstmals in der offenen Verlängerungsphase berichtet, nämlich bei 27% der Patienten bei Studienabschluss, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 106 Wochen betrug.
• -Immunogenität
• -Die beobachtete Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Aufgrund von Unterschieden in den Testmethoden ist ein aussagekräftiger Vergleich der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in der unten beschriebenen Studie mit der Häufigkeit von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien nicht möglich, was auch für Studien mit Winrevair oder anderen Sotatercept Produkten gilt.
• -Während der 24-wöchigen Behandlungsphase der pivotale Studie (STELLAR) kam es bei 44/163 (27%) der mit Sotatercept behandelten Patienten zur Entwicklung von Antikörpern gegen Sotatercept. Dabei wurden 12 dieser 44 Patienten (27%) positiv auf neutralisierende Antikörper gegen Sotatercept getestet. Die Titer der gegen Sotatercept gerichteten Antikörper waren mit einem medianen Titer von 30 (Bereich < 20 bis 640) generell niedrig.
• -Während der Behandlungsdauer von 24 Wochen wurden keine klinischen Auswirkungen der gegen Sotatercept gerichteten Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Sotatercept festgestellt.
• -Ältere Patienten
• -Abgesehen von Blutungsereignissen (eine zusammengefasste Gruppe von unerwünschten Ereignissen von klinischem Interesse) gab es zwischen den Untergruppen von Patienten < 65 bzw. ≥65 Jahren keine Unterschiede in der Sicherheit. Blutungsereignisse traten in der älteren Winrevair-Untergruppe häufiger auf; jedoch gab es zwischen den verschiedenen Altersuntergruppen kein nennenswertes Ungleichgewicht in Bezug auf bestimmte Blutungsereignisse.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei gesunden Probanden führte die Gabe von Winrevair in einer Dosis von 1 mg/kg zu einem mit Hypertonie assoziierten Hb-Anstieg; beides besserte sich nach Phlebotomie. Im Fall einer Ãœberdosierung sollte der Patient engmaschig auf einen Anstieg des Hämoglobins und des Blutdrucks überwacht und ggf. unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Winrevair ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Voir «Mises en garde et précautions»
• +2 Voir «Description d'effets indésirables sélectionnés»
• +3 Termes de haut niveau de MedDRA (HLT, High Level Terms)
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Les réactions indésirables cliniquement significatives suivantes sont décrites à un autre endroit de l'information professionnelle:
• +·Érythrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Érythrocytose»)
• +·Thrombopénie sévère (voir «Mises en garde et précautions/Thrombopénie sévère»)
• +·Saignements graves (voir «Mises en garde et précautions/Saignements graves»)
• +·Toxicité embryo-fÅ“tale (voir «Mises en garde et précautions/Toxicité embryo-fÅ“tale»)
• +·Altération de la fertilité (voir «Mises en garde et précautions/Altération de la fertilité»)
• +Thrombopénie
• +La plupart des événements de thrombopénie (thrombopénie et numération plaquettaire diminuée) étaient non graves, légers, réversibles et ne s'accompagnaient pas d'une interruption du traitement. Une forte diminution du nombre de plaquettes (<50'000/mm3 [<50,0 x 109/l]) est survenue chez 1,8% des patients sous Winrevair.
• +Télangiectasie
• +Les événements de télangiectasie étaient non graves et leur gravité n'a pas augmenté au fil du temps. Chez tous les patients sous Winrevair, la durée médiane jusqu'à leur survenue était de 47,1 semaines. Une interruption du traitement due à une télangiectasie a eu lieu chez 1% des patients du groupe Winrevair et 0% des patients du groupe placebo. La télangiectasie n'a pas été associée à des épisodes hémorragiques graves.
• +Pression artérielle augmentée
• +Les événements de pression artérielle augmentée (hypertension, pression artérielle diastolique augmentée, pression artérielle augmentée) n'étaient pas graves et aucun événement sévère n'a été signalé. Chez les patients ayant reçu Winrevair, la pression artérielle systolique moyenne au bout de 24 semaines avait augmenté de 2,2 mmHg et la pression artérielle diastolique de 4,9 mmHg par rapport à la valeur initiale. Chez les patients sous placebo, la pression artérielle systolique moyenne avait diminué de 1,6 mmHg et la pression artérielle diastolique de 0,6 mmHg par rapport à la valeur initiale.
• +Données de sécurité à long terme
• +Les données de sécurité à long terme sont issues d'une étude clinique de phase II (PULSAR), qui comprenait une phase de traitement en double aveugle et contrôlée contre placebo de 24 semaines, puis une phase de prolongation en ouvert de 30 mois (n = 104). Pour la plupart, ces patients ont ensuite participé à une étude de suivi à long terme.
• +Dans l'étude PULSAR et dans l'étude de suivi à long terme, la durée moyenne de l'exposition à Winrevair était de 151 semaines et l'exposition maximale de 218 semaines. Le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé dans l'étude pivot STELLAR. Toutefois, dans la phase de traitement de PULSAR en double aveugle et contrôlée contre placebo, aucune télangiectasie n'a été signalée. La télangiectasie a été signalée pour la première fois lors de la phase de prolongation en ouvert, et ce chez 27% des patients à l'issue de l'étude. Ainsi, la durée médiane jusqu'à sa survenue était de 106 semaines.
• +Immunogénicité
• +La fréquence d'anticorps anti-médicament observée dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Du fait des différences entre les méthodes de test, il est impossible de comparer de manière pertinente la fréquence des anticorps anti-médicaments dans l'étude décrite ci-dessous et la fréquence des anticorps anti-médicaments dans d'autres études. Cela est aussi valable pour les études sur Winrevair ou d'autres produits contenant du sotatercept.
• +Lors de la phase de traitement de 24 semaines de l'étude pivot (STELLAR), 44/163 (27%) patients traités par sotatercept ont développé des anticorps contre ce médicament. Sur ces 44 patients, 12 (27%) ont obtenu un résultat positif au test des anticorps neutralisants contre le sotatercept. Le titre médian des anticorps dirigés contre le sotatercept était de 30 (intervalle <20 à 640), c'est-à-dire qu'il était généralement faible.
• +Pendant la phase de traitement de 24 semaines, aucun effet clinique des anticorps dirigés contre le sotatercept n'a été constaté sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'efficacité du sotatercept.
• +Patients âgés
• +Hormis pour les événements hémorragiques (un groupe combiné d'événements indésirables d'intérêt clinique), il n'y a pas eu de différences concernant la sécurité entre les patients <65 ans et les patients ≥65 ans. Les événements hémorragiques étaient plus fréquents sous Winrevair dans le sous-groupe plus âgé. Toutefois, il n'y avait pas de déséquilibre notable par rapport à certains événements hémorragiques entre les différents sous-groupes d'âge.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Chez les sujets sains, l'administration de Winrevair à la dose de 1 mg/kg a entraîné une augmentation d'Hb associée à une hypertension; ces deux phénomènes se sont améliorés après une phlébotomie. En cas de surdosage, il convient de surveiller étroitement le patient à la recherche d'une augmentation du taux d'hémoglobine et de la pression artérielle et, le cas échéant, de mettre en place des mesures de soutien. Winrevair n'est pas dialysable par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sotatercept, ein rekombinantes Fusionsprotein des Activin-Rezeptors Typ IIA-Fc (ActRIIA-Fc), ist ein Activin-Signalinhibitor, der an Activin A und andere Liganden der TGF-β-Superfamilie bindet. Dadurch verbessert Sotatercept das Gleichgewicht zwischen der proproliferativen (ActRIIA/Smad2/3-vermittelten) und der antiproliferativen (BMPRII/Smad1/5/8-vermittelten) Signalübertragung, um die Gefässproliferation zu modulieren.
• -Pharmakodynamik
• -In einer klinischen Phase-II-Studie wurde der pulmonale Gefässwiderstand (PVR) bei PAH Patienten nach einer 24-wöchigen Behandlung mit Sotatercept beurteilt. Die Abnahme des PVR gegenüber dem Ausgangswert war in den Gruppen mit 0,7 mg/kg und 0,3 mg/kg Sotatercept signifikant grösser als in der Placebogruppe. Der placebobereinigte mittlere Unterschied (least square, LS) gegenüber dem Ausgangswert betrug -269,4 dyn•s/cm5 (95%-KI: -365,8; -173,0) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg Sotatercept und -151,1 dyn•s/cm5 (95%-KI: -249,6; -52,6) in der Gruppe mit 0,3 mg/kg Sotatercept. In STELLAR war die Abnahme des PVR gegenüber dem Ausgangswert in der Gruppe mit 0,7 mg/kg Sotatercept ebenfalls signifikant grösser als in der Placebogruppe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In PAH Rattenmodellen verringerte ein Sotatercept-Analogon die Expression von proinflammatorischen Markern an der Pulmonalarterienwand, reduzierte die Rekrutierung von Leukozyten, hemmte die Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen und förderte die Apoptose in den erkrankten Gefässen. Diese zellulären Veränderungen gingen mit dünneren Gefässwänden, einer Umkehrung des arteriellen und rechtsventrikulären Remodellings und einer verbesserten Hämodynamik einher.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Winrevair wurde in der Studie STELLAR bei erwachsenen Patienten mit PAH beurteilt. STELLAR war eine globale, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Parallelgruppenstudie, in der 323 Patienten mit PAH (WHO-Gruppe 1, Funktionsklasse II oder III) randomisiert im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Winrevair (Zieldosis 0,7 mg/kg) (n = 163) oder Placebo (n = 160) subkutan einmal alle 3 Wochen erhielten.
• -Die demographischen und klinischen Baseline-Charakteristika waren in der Winrevair- und der Placebogruppe generell vergleichbar. Studienteilnehmende waren Erwachsene mit einem medianen Alter von 48,0 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre); das mediane Gewicht betrug 68 kg (Bereich: 38,0 bis 141,3 kg); 89,2% waren weiss und 79,3% waren nicht hispanisch oder lateinamerikanisch; 79,3% waren weiblich. Die häufigsten PAH Ätiologien waren: idiopathische PAH (58,5%), hereditäre PAH (18,3%) und PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen (14,9 %). Die mediane Zeit zwischen PAH Diagnose und Screening betrug 8,76 Jahre. Die meisten Teilnehmenden erhielten entweder eine dreifache (61,3%) oder eine zweifache (34,7%) PAH Backgroundtherapie, und mehr als ein Drittel (39,9%) erhielten Prostacyclin-Infusionen. Der Anteil von Teilnehmenden mit PAH der WHO-Funktionsklasse II (48,6%) bzw. WHO-Funktionsklasse III (51,4%) war in beiden Gruppen ähnlich. Von der Teilnahme an der STELLAR-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit diagnostizierter PAH in Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), PAH in Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Schistosomiasis-assoziierter PAH und pulmonaler venookklusiver Erkrankung.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. In der Winrevair-Behandlungsgruppe betrug die placebobereinigte Veränderung der 6MWD in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert im Median 40,8 Meter (95%-KI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Der Median der placebobereinigten Veränderungen der 6MWD in Woche 24 wurde auch in Subgruppen beurteilt (siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (Meter) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert in Subgruppen
• +Mécanisme d'action
• +Le sotatercept, protéine de fusion recombinante du récepteur de l'activine de type IIA-Fc (ActRIIA-Fc), est un inhibiteur de la voie de signalisation de l'activine, qui se lie à l'activine A et d'autres ligands de la superfamille des TGF-β. En conséquence, le sotatercept améliore l'équilibre entre la signalisation pro-proliférative (médiée par ActRIIA/Smad2/3) et antiproliférative (médiée par BMPRII/Smad1/5/8) pour moduler la prolifération vasculaire.
• +Pharmacodynamique
• +Une étude clinique de phase II a évalué les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) chez des patients atteints d'HTAP après 24 semaines de traitement par le sotatercept. La diminution des RVP par rapport à l'inclusion était significativement plus importante dans les groupes sotatercept 0,7 mg/kg et 0,3 mg/kg que dans le groupe placebo. La différence moyenne des moindres carrés (MC) ajustée au placebo par rapport à l'inclusion était de -269,4 dynes•s/cm5 (IC à 95%: -365,8; -173,0) pour le groupe sotatercept 0,7 mg/kg et de -151,1 dynes•s/cm5 (IC à 95%: -249,6; -52,6) pour le groupe sotatercept 0,3 mg/kg. Dans l'étude STELLAR, la diminution des RVP par rapport à l'inclusion était également significativement plus importante dans le groupe sotatercept 0,7 mg/kg que dans le groupe placebo (voir «Efficacité clinique»).
• +Dans des modèles d'HTAP chez le rat, un analogue du sotatercept a réduit l'expression des marqueurs pro-inflammatoires au niveau de la paroi artérielle pulmonaire, a réduit le recrutement de leucocytes, a inhibé la prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses et a favorisé leur apoptose dans le système vasculaire affecté. Ces modifications cellulaires étaient associées à un amincissement de la paroi des vaisseaux, à une inversion du remodelage artériel et ventriculaire droit et à une amélioration de l'hémodynamique.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Winrevair a été évaluée chez des patients adultes atteints d'HTAP dans l'étude STELLAR. STELLAR était une étude clinique mondiale, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique et en groupes parallèles, dans laquelle 323 adultes atteints d'HTAP (groupe 1 de l'OMS, classe fonctionnelle II ou III) ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir Winrevair (dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 163) ou le placebo (n = 160) administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines.
• +Les caractéristiques initiales démographiques et cliniques étaient généralement comparables entre le groupe Winrevair et le groupe placebo. Les personnes participant à l'étude étaient des adultes d'un âge médian de 48,0 ans (intervalle:18 à 82 ans); leur poids médian était de 68 kg (intervalle: 38,0 à 141,3 kg); 89,2% de ces personnes étaient blanches et 79,3% n'étaient ni hispaniques, ni latino-américaines; 79,3% étaient des femmes. Les étiologies les plus fréquentes de l'HTAP étaient: HTAP idiopathique (58,5%), HTAP héritable (18,3%) et HTAP associée à une connectivite (14,9%). La durée médiane entre le diagnostic d'HTAP et la sélection était de 8,76 ans. La plupart des participants recevaient un traitement de fond en trithérapie (61,3%) ou en bithérapie (34,7%). Plus d'un tiers (39,9%) recevaient des perfusions de prostacycline. Le pourcentage de participants ayant une HTAP et se trouvant en classe fonctionnelle II de l'OMS (48,6%) ou en classe fonctionnelle III de l'OMS (51,4%) était similaire dans les deux groupes. L'étude STELLAR a exclu les patients avec un diagnostic d'HTAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'HTAP associée à une hypertension portale, d'HTAP associée à une schistosomiase et de maladie veino-occlusive pulmonaire.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la comparaison entre la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWD) à l'inclusion et à la semaine 24. Dans le groupe traité par Winrevair, la variation médiane de la distance parcourue au 6MWD ajustée au placebo entre l'inclusion et la semaine 24 était de 40,8 mètres (IC à 95%: 27,5; 54,1; p<0,001). La variation médiane de la distance parcourue au 6MWD ajustée au placebo entre l'inclusion et la semaine 24 a également été évaluée dans des sous-groupes (voir Figure 1).
• +Figure 1: Variation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (en mètres) entre l'inclusion et la semaine 24 dans les sous-groupes
• -AHF = angeborener Herzfehler
• -* Hodges-Lehmann-Schätzer des Location Shift gegenüber Placebo (Median aller gepaarten Unterschiede). ASE = asymptotischer Standardfehler. Bei Teilnehmenden, die verstarben, wurde der Veränderung der 6MWD in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert ein Wert von bis zu -2000 Metern zugeordnet, um den schlechtesten Rang zu erhalten. Bei Teilnehmenden mit fehlenden Daten aufgrund einer nicht tödlichen klinischen Verschlechterung wurde für die Veränderung der 6MWD in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert ein Wert von bis zu -1000 Metern imputiert, um den zweitschlechtesten Rang zu erhalten.
• -Die klinische Verbesserung war ein vordefinierter Endpunkt, der anhand des Anteils der Patienten gemessen wurde, die in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt alle drei der folgenden Kriterien erfüllten: Verbesserung der 6MWD (Zunahme um ≥30 m), Verbesserung des N-terminalen pro-B-Typ-natriuretischen Peptids (NT-proBNP) (Abnahme des NT-proBNP um ≥30% oder Aufrechterhaltung/Erreichen eines NT-proBNP-Spiegels < 300 ng/l) und Verbesserung der WHO-Funktionsklasse oder Erhaltung der WHO-Funktionsklasse II. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde gemessen als Zeit bis zum Tod oder bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses einer klinischen Verschlechterung. Zu den Ereignissen einer klinischen Verschlechterung zählten eine Listung zur Lungen- und/oder Herztransplantation infolge einer Verschlechterung, die Notwendigkeit der Einleitung einer Rescue-Therapie mit einer zugelassenen PAH Backgroundtherapie oder die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung der Prostacyclin-Infusionen um ≥10%, die Notwendigkeit einer Vorhofseptostomie, eine Hospitalisierung wegen einer sich verschlechternden PAH (≥24 Stunden) oder eine Verschlechterung der PAH (Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse und Abnahme der 6MWD um ≥15%, wobei beide Ereignisse gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten eintreten können). Ereignisse einer klinischen Verschlechterung sowie Todesfälle wurden erfasst, bis der letzte Patient die Visite in Woche 24 absolviert hatte (Daten bis zum data cutoff; mediane Dauer der Exposition 33,6 Wochen).
• -Bei den mit Winrevair behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den Patienten der Placebogruppe zu einer statistisch signifikanten klinischen Verbesserung, einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse und zu einem verzögerten Fortschreiten der Erkrankung, einschliesslich eines geringeren Risikos von Tod und Hospitalisierung (siehe Tabelle 4 und Abbildung 2).
• -In Woche 24 zeigten 38,9% der Patienten unter Sotatercept eine Verbesserung der MCI gegenüber 10,1% in der Placebogruppe (p<0,001). Der mediane Behandlungsunterschied im PVR zwischen der Sotatercept- und der Placebogruppe betrug -234,6 dyn*s/cm5 (95% KI: -288,4, -180,8; p<0,001). Der mediane Behandlungsunterschied im NT-proBNP zwischen der Sotatercept- und der Placebogruppe betrug -441,6 pg/ml (95% KI: -573,54, -309,61; p<0,001). Eine Verbesserung der Funktionsklasse gegenüber dem Ausgangswert trat bei 29% der Patienten in der Sotatercept-Gruppe gegenüber 13,8% in der Placebogruppe auf (p<0,001).
• -Tabelle 4: Tod oder Ereignisse einer klinischen Verschlechterung
• +CPC = cardiopathie congénitale
• +* Estimation du changement de localisation de Hodges-Lehmann par rapport au placebo (médiane de toutes les différences appariées). ASE= asymptomatic standard error (erreur type asymptomatique). Pour les participants qui sont décédés, une valeur allant jusqu’à -2000 mètres a été attribuée à la variation de la distance parcourue au 6MWD à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, afin d’obtenir le plus mauvais rang. Pour les participants dont les données sont manquantes en raison d’une aggravation clinique non fatale, une valeur allant jusqu’à -1000 mètres a été attribuée à la variation de la distance parcourue au 6MWD à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, afin d’obtenir le deuxième plus mauvais rang.
• +L'amélioration clinique était un critère d'évaluation prédéfini, qui a été mesuré grâce au pourcentage de patients qui remplissaient les trois critères suivants à la semaine 24 par rapport à la situation initiale: amélioration de la distance parcourue au 6MWD (augmentation ≥30 m), amélioration du taux de peptides natriurétiques de type pro-B N-terminal (NT-proBNP) (réduction du NT-proBNP de ≥30% ou maintien/atteinte d'un taux de NT-proBNP <300 ng/l, et amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS ou maintien en classe fonctionnelle II. La progression de la maladie a été mesurée en tant que délai jusqu'au décès ou jusqu'à la survenue du premier événement d'aggravation clinique. Événements d'aggravation clinique: inscription sur liste d'attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation, nécessité de débuter un traitement de secours par un traitement de référence de l'HTAP approuvé ou nécessité d'augmenter la dose de la perfusion de prostacycline de ≥10%, nécessité d'une septostomie atriale, hospitalisation liée à une aggravation de l'HTAP (≥24 h), ou aggravation de l'HTAP (dégradation de la classe fonctionnelle de l'OMS et diminution de la distance parcourue au 6MWD de ≥15% par rapport à l'inclusion, ces deux événements pouvant se produire simultanément ou à des moments différents). Les événements d'aggravation clinique et les cas de décès ont été recensés jusqu'à ce que le dernier patient termine les visites en semaines 24 (données obtenues jusqu'à la date limite; durée médiane d'exposition de 33,6 semaines).
• +Chez les patients traités par Winrevair, par rapport aux patients du groupe placebo, on a observé une amélioration clinique statistiquement significative, une amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS et une progression retardée de la maladie comprenant un risque moindre de décès et d'hospitalisation (voir Tableau 4 et Figure 2).
• +En semaine 24, 38,9% des patients sous sotatercept ont présenté une amélioration du MCI contre 10,1% dans le groupe placebo (p<0,001). La différence médiane de traitement des RVP entre le groupe sotatercept et le groupe placebo était de -234,6 dynes*s/cm5 (IC à 95%: -288,4; -180,8; p<0,001). La différence médiane de traitement des NT-proBNP entre le groupe sotatercept et le groupe placebo était de -441,6 pg/ml (IC à 95%: -573,54; -309,61; p<0,001). Une amélioration de la classe fonctionnelle par rapport à la valeur initiale est survenue chez 29% des patients du groupe sotatercept contre 13,8% dans le groupe placebo (p<0,001).
• +Tableau 4: Décès ou événements d'aggravation clinique
• -Gesamtanzahl der Patienten, die verstarben oder mindestens ein Ereignis einer klinischen Verschlechterung erlitten, n (%) 42 (26,3) 9 (5,5)
• -Bewertung von Tod oder erstem Auftreten von Ereignissen einer klinischen Verschlechterung*, n (%)
• -Tod 6 (3,8) 2 (1,2)
• -Verschlechterungsbedingte Listung zur Lungen- und/oder Herztransplantation 1 (0,6) 1 (0,6)
• -Notwendigkeit der Einleitung einer Rescue-Therapie mit einer zugelassenen PAH Therapie oder Notwendigkeit einer Dosiserhöhung der Prostacyclin-Infusionen um ≥10 % 17 (10,6) 2 (1,2)
• -Notwendigkeit einer Vorhofseptostomie 0 (0,0) 0 (0,0)
• -PAH spezifische Hospitalisierung (≥24 Stunden) 7 (4,4) 0 (0,0)
• -Verschlechterung der PAH† 15 (9,4) 4 (2,5)
• -* Bei einem Patienten können für das erste Ereignis einer klinischen Verschlechterung mehr als eine Bewertung dokumentiert sein. Bei 3 Patienten unter Placebo und 0 Patienten unter Sotatercept wurden für ihr erstes Ereignis einer klinischen Verschlechterung mehr als eine Bewertung dokumentiert. † Verschlechterung der PAH ist definiert als Auftreten beider folgender Ereignisse zu einem beliebigen Zeitpunkt, auch wenn diese zu verschiedenen Zeiten auftraten, verglichen mit den Ausgangswerten: (a) Verschlechterung der WHO-Funktionsklasse (II zu III, III zu IV, II zu IV usw.); und (b) Abnahme der 6MWD um ≥15% (bestätigt durch zwei 6-Minuten-Gehtests im Abstand von mindestens 4 Stunden, aber höchstens einer Woche). N = Anzahl Patienten in der FAS-Population; n = Anzahl Patienten in der Kategorie. Prozentanteile berechnet als (n/N)•100.
• +Nombre total de patients qui sont décédés ou qui ont souffert d'au moins un événement d'aggravation clinique, n (%) 42 (26,3) 9 (5,5)
• +Évaluation du décès ou de la survenue du premier événement d'aggravation clinique*, n (%)
• +Décès 6 (3,8) 2 (1,2)
• +Inscription sur liste d'attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation 1 (0,6) 1 (0,6)
• +Nécessité de débuter un traitement de secours par un traitement de référence de l'HTAP approuvé ou nécessité d'augmenter la dose de la perfusion de prostacycline de ≥10% 17 (10,6) 2 (1,2)
• +Nécessité d'une septostomie atriale 0 (0,0) 0 (0,0)
• +Hospitalisation spécifiquement liée à l'HTAP (≥24 h) 7 (4,4) 0 (0,0)
• +Aggravation de l'HTAP† 15 (9,4) 4 (2,5)
• +* Pour un même patient, plus d'une évaluation peut être documentée pour le premier événement d'aggravation clinique. Chez 3 patients sous placebo et 0 patient sous sotatercept, plus d'une évaluation a été documentée pour leur premier événement d'aggravation clinique. † La détérioration de l'HTAP est définie par la survenue des deux événements suivants à tout moment, même s'ils se sont produits à des moments différents, par rapport à leurs valeurs à l'inclusion: (a) aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS (II à III, III à IV, II à IV, etc.); et (b) diminution de la distance parcourue au 6MWD de ≥15% (confirmée par deux tests de marche de 6 minutes à au moins 4 heures d'intervalle, mais sans dépasser une semaine). N = nombre de patients dans la population FAS; n = nombre de patients dans la catégorie. Les pourcentages sont calculés sous forme de (n/N)•100.
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Tod oder bis zum ersten Auftreten von Ereignissen einer klinischen Verschlechterung
• +Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu'au décès ou jusqu'à la survenue du premier événement d'aggravation clinique
• -n = Anzahl subjects at risk
• -Pharmakokinetik
• -Bei PAH Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte (%CV) der AUC im Steady State und der maximalen Konzentration (Cmax) im Steady State bei einer Dosis von 0,7 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) 171,3 μg•d/ml (34,2 %) bzw. 9,7 μg/ml (30 %CV). AUC und Cmax von Sotatercept steigen nach Gabe von subkutanen Einzeldosen zwischen 0.1 mg/kg und 1.0 mg/kg dosisproportional an. Der Steady State wird bei mehrfacher Q3W-Gabe nach ungefähr 15 Wochen erreicht. Das Akkumulationsverhältnis für die AUC von Sotatercept beträgt ungefähr 2,2.
• +n = nombre de sujets à risque
• +Pharmacocinétique
• +Chez les patients atteints d'HTAP, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV %]) de l'AUC à l'état d'équilibre et de la concentration maximale (Cmax) à l'état d'équilibre, à la dose de 0,7 mg/kg toutes les 3 semaines (Q3S), était respectivement de 171,3 μg•d/ml (34,2%) et 9,7 μg/ml (CV de 30%). Après l'administration de doses uniques de 0,1 mg/kg à 1,0 mg/kg par voie sous-cutanée, l'AUC et la Cmax du sotatercept augmentent de manière proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre est atteint après environ 15 semaines en cas d'administrations multiples Q3S. Le rapport d'accumulation de l'AUC du sotatercept est d'environ 2,2.
• -Bei der subkutanen Formulierung beläuft sich die absolute Bioverfügbarkeit auf etwa 66 %. Die maximale Sotatercept Konzentration wurde nach mehrfachen subkutanen Dosen (0,1 mg/kg alle 4 Wochen) bei postmenopausalen Frauen nach einer medianen Zeit (Tmax) von ungefähr 7 Tagen erreicht (Bereich 2 bis 8 Tage).
• +La formulation sous-cutanée a une biodisponibilité absolue d'environ 66%. La concentration maximale du sotatercept est atteinte en un temps médian (Tmax) d'environ 7 jours (intervalle de 2 à 8 jours) après des doses sous-cutanées multiples (0,1 mg/kg toutes les 4 semaines) chez les femmes ménopausées.
• -Das zentrale Distributionsvolumen (%CV) von Sotatercept liegt bei ungefähr 3,6 l (24,7 %). Das periphere Distributionsvolumen (%CV) beläuft sich auf ungefähr 1,7 l (73,3 %).
• -Metabolismus
• -Sotatercept wird über allgemeine Protein-Abbauprozesse katabolisiert.
• -Elimination
• -Die Clearance von Sotatercept beträgt ungefähr 0,18 l/Tag. Der geometrische Mittelwert der terminalen Halbwertszeit (%CV) liegt bei ungefähr 21 Tagen (33,8 %).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) von Sotatercept auf Grundlage von Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.
• -Die Clearance (CL) und das zentrale Distributionsvolumen (Vc) von Sotatercept stiegen mit zunehmendem Körpergewicht an. Das empfohlene gewichtsabhängige Dosierungsschema führt zu einer konsistenten Sotatercept-Exposition, unabhängig vom Körpergewicht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung (ermittelt anhand der Child-Pugh-Klassifikation) den Metabolismus von Sotatercept beeinflusst, da Sotatercept über den zellulären Katabolismus metabolisiert wird. Sotatercept wurde bei PAH Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A bis C) nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die PK von Sotatercept war bei PAH Patienten mit gering- bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) vergleichbar. Die PK von Sotatercept war auch bei Patienten ohne PAH mit terminaler Niereninsuffizienz (ESKD) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich.
• -Winrevair ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen. Sotatercept wurde bei PAH Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Ratten und Affen dauerten die längsten subkutanen Toxizitätsstudien 3 Monate bzw. 9 Monate. Bei Ratten, denen über einen Zeitraum von 3 Monaten einmal wöchentlich Dosen von 0,3; 3 und 30 mg/kg verabreicht wurden, traten unerwünschte Ereignisse wie Degeneration der Ductuli efferentes/Hoden, Kongestion/Nekrose der Nebennieren sowie membranoproliferative Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren auf. Die Veränderungen in Nebennieren und Nieren waren nach einer 1-monatigen Erholungsphase teilweise reversibel. Bei Affen, denen eine Dosis von 1; 2,6 und 10 mg/kg einmal alle 4 Wochen und von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen verabreicht wurde, beinhalteten die unerwünschten Veränderungen Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren. Die Veränderungen in den Nieren bei Affen waren nach einer 3-monatigen Erholungsphase teilweise reversibel. Bei Affen waren bei der klinischen Exposition entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus vorhanden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei Ratten und Affen betrug die Sotatercept-Exposition das ≤2- fache der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Mit Sotatercept wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder Mutagenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten wurde Sotatercept einmal wöchentlich in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg subkutan verabreicht, beginnend 2 Wochen vor der Paarung und bis zum Tag 7 der Trächtigkeit. Bei Dosen von ≥15 mg/kg (Expositionen ab dem 9-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) sanken die Trächtigkeitsraten, und es kam zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste sowie zu einer Grössenabnahme der Lebendwürfe. Eine verlängerte Zyklusdauer trat nur bei 50 mg/kg auf (entspricht dem 21-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
• -In einer Studie zur Fertilität bei männlichen Ratten wurde Sotatercept 13 Wochen lang einmal wöchentlich in Dosen von 0,3; 3 und 30 mg/kg subkutan verabreicht (beginnend 10 Wochen vor der Paarung). Eine Teilgruppe der Tiere wurde nach einer 13-wöchigen Erholungsphase untersucht. Bei einer Dosis von ≥0,3 mg/kg (entspricht dem 0,5-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC) traten irreversible histologische Veränderungen in den Ductuli efferentes, Hoden und Nebenhoden auf. Eine reversible Verminderung der Fertilität wurde bei einer Dosis von 30 mg/kg beobachtet (entspricht dem 20-Fachen der MRHD, basierend auf der geschätzten AUC).
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität wurden trächtige Tiere während der Organogenese subkutan mit Sotatercept behandelt. Ratten wurden an den Trächtigkeitstagen 6 und 13 mit einer Dosis von 5, 15 oder 50 mg/kg und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 und 14 mit einer Dosis von 0,5; 1,5 oder 5 mg/kg Sotatercept behandelt. Bei beiden Spezies waren eine verringerte Anzahl lebender Feten und ein verringertes Fetalgewicht, eine verzögerte Ossifikation sowie eine Zunahme von Resorptionen und Postimplantationsverlusten zu verzeichnen. Bei Ratten und Kaninchen wurden diese Effekte bei Expositionen (basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) beobachtet, die etwa dem 4- bzw. 0,6-Fachen der MRHD entsprachen. Ausschliesslich bei Ratten traten bei einer Exposition in Höhe des 15-Fachen der Humanexposition der MRHD-Skelettveränderungen auf (erhöhte Anzahl überzähliger Rippen und Veränderung der Anzahl von Brust- oder Lendenwirbeln).
• -In einer Studie mit Ratten zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde Sotatercept subkutan in Dosen von 1,5 und 5 mg/kg an den Trächtigkeitstagen 6 und 13 oder in Dosen von 1,5; 5 oder 10 mg/kg während der Laktation an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht. Bei Jungtieren der ersten Filialgeneration (F1) von Muttertieren, die während der Trächtigkeit behandelt wurden (geschätzte Exposition bis zum 2-Fachen der MRHD), traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei F1-Jungtieren von Muttertieren, die während der Laktation behandelt wurden, korrelierte die Abnahme des Gewichts der Jungtiere bei einer geschätzten Exposition (basierend auf der AUC) ab dem 2-Fachen der MRHD mit einer Verzögerung der Geschlechtsreife.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unmittelbar bzw. nicht später als 4 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden.
• -Bei nicht unmittelbarer Verwendung liegen Aufbrauchfristen und Lagerungsbedingungen vor Verwendung in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Aufmachung als Set
• -Ausführliche Hinweise für die sachgerechte Vorbereitung und Verabreichung von Winrevair entnehmen Sie bitte der Gebrauchsanweisung.
• -Hinweise für die Rekonstitution
• -·Nehmen Sie das Injektionsset aus dem Kühlschrank und warten Sie 15 Minuten, damit die vorgefüllte(n) Spritze(n) und das Arzneimittel vor der Vorbereitung Raumtemperatur annehmen können.
• -·Prüfen Sie die Durchstechflasche, um sicherzustellen, dass das Produkt nicht abgelaufen ist. Das Pulver sollte weiss bis gebrochen weiss sein und kann wie ein ganzer oder ein zerbrochener Kuchen aussehen.
• -·Nehmen Sie die Verschlusskappe der Winrevair-Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver ab und reinigen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.
• -·Setzen Sie den Durchstechflaschen Adapter auf die Durchstechflasche.
• -·Überprüfen Sie visuell die vorgefüllte Spritze auf Beschädigungen oder undichte Stellen und das darin befindliche sterile Wasser, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikel vorhanden sind.
• -·Brechen Sie den Verschluss der vorgefüllten Spritze ab und verbinden Sie die Spritze mit dem Durchstechflaschen Adapter.
• -·Injizieren Sie das sterile Wasser vollständig aus der befestigten Spritze in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver. Dadurch ergibt sich eine endgültige Konzentration von 50 mg/ml. Die Durchstechflaschen enthalten eine überschüssiges Volumen an Sotatercept, damit nach Rekonstitution mit 1 ml bzw. 1,3 ml die nominal entnehmbare Menge 45 mg/0,9 ml bzw. 60 mg/1,2 ml beträgt.
• -·Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Arzneimittelpulver zu rekonstituieren. NICHT schütteln oder heftig bewegen.
• -·Lassen Sie die Durchstechflasche bis zu 3 Minuten stehen, damit die Bläschen verschwinden.
• -·Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung visuell. Wenn Winrevair richtig gemischt wurde, sollte es klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein und weder Klumpen noch Pulver enthalten.
• -·Drehen Sie die Spritze vom Durchstechflaschen Adapter ab und werfen Sie die leere Spritze in einen durchstichsicheren Abfallbehälter.
• -·Wurde ein Set mit 2 Durchstechflaschen verordnet, wiederholen Sie die Schritte in diesem Abschnitt mit der zweiten Durchstechflasche.
• -·Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung so schnell wie möglich, spätestens aber innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstitution.
• -Vorbereitung der Spritze
• -·Wischen Sie den Durchstechflaschen Adapter mit einem Alkoholtupfer ab.
• -·Nehmen Sie die Dosierspritze aus der Verpackung und befestigen Sie die Spritze am Durchstechflaschen Adapter.
• -·Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie das entsprechende Injektionsvolumen, basierend auf dem Gewicht des Patienten.
• -·Wenn aufgrund der Dosismenge zwei Durchstechflaschen verwendet werden müssen, entnehmen Sie den gesamten Inhalt der ersten Durchstechflasche und überführen Sie diesen langsam und vollständig in die zweite Durchstechflasche.
• -·Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie die erforderliche Menge des Arzneimittels.
• -·Falls erforderlich, drücken Sie den Kolben hinein, um überschüssiges Arzneimittel oder Luft aus der Spritze zu entfernen.
• -·Trennen Sie die Spritze von der Durchstechflasche und setzen Sie die Nadel auf.
• -Hinweise für die Verabreichung
• -Winrevair ist zur subkutanen Injektion bestimmt.
• -·Wählen Sie die Injektionsstelle im Bereich von Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), Oberschenkel oder Oberarm und reinigen Sie sie mit einem Alkoholtupfer. Wählen Sie für jede Injektion einen neuen Bereich, der nicht vernarbt oder gereizt ist und keinen Bluterguss aufweist.
• -·Erfolgt die Verabreichung durch den Patienten oder die Betreuungsperson, soll nur der Bauch oder Oberschenkel als Injektionsstelle gewählt werden (siehe Gebrauchsanweisung).
• -·Nehmen Sie die subkutane Injektion vor.
• -·Entsorgen Sie die leere Spritze in einem durchstichsicheren Abfallbehälter. Die Spritze nicht wiederverwenden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution centrale (CV %) du sotatercept est d'environ 3,6 l (24,7%). Le volume de distribution périphérique (CV %) est d'environ 1,7 l (73,3%).
• +Métabolisme
• +Le sotatercept est catabolisé par des processus généraux de dégradation des protéines.
• +Élimination
• +La clairance du sotatercept est d'environ 0,18 l/jour. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale (CV %) est d'environ 21 jours (33,8%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique (PK) du sotatercept n'a été observée en fonction de l'âge (18 à 81 ans), du sexe ou de l'origine ethnique.
• +La clairance (CL) et le volume de distribution centrale (Vc) du sotatercept ont augmenté avec le poids corporel. Le schéma posologique recommandé en fonction du poids entraîne des expositions cohérentes du sotatercept, quel que soit le poids corporel.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les troubles de la fonction hépatique (déterminés par la classification de Child-Pugh) ne devraient pas influencer le métabolisme du sotatercept puisqu'il est métabolisé par catabolisme intracellulaire. Le sotatercept n'a pas été étudié chez les patients atteints d'HTAP présentant des troubles de la fonction hépatique (classe Child-Pugh A à C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +La PK du sotatercept était comparable chez les patients atteints d'HTAP présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (DFGe compris entre 30 et 89 ml/min/1,73 m2) et ceux ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). De plus, la PK du sotatercept était comparable entre les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sans HTAP et les patients présentant une fonction rénale normale.
• +Winrevair n'est pas dialysable par hémodialyse. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Le sotatercept n'a pas été étudié chez les patients atteints d'HTAP présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2).
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Chez les rats et les singes, les études de toxicité par voie sous-cutanée les plus longues ont duré respectivement 3 mois et 9 mois. Chez les rats recevant des doses hebdomadaires de 0,3, 3 et 30 mg/kg pendant 3 mois, les effets indésirables observés étaient une dégénérescence du canal déférent/testiculaire, une congestion/nécrose de la glande surrénale ainsi qu'une glomérulonéphrite membranoproliférative et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications surrénales et rénales étaient partiellement réversibles après une période de récupération d'un mois. Chez des singes recevant des doses de 1, 2,6 et 10 mg/kg une fois toutes les 4 semaines et de 10 mg/kg une fois toutes les 2 semaines, les effets toxiques comprenaient une glomérulonéphrite et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications rénales chez les singes étaient partiellement réversibles après une période de récupération de 3 mois. Chez les singes, des infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde sont apparus en cas d'exposition clinique. À la dose sans effet nocif observé (NOAEL) chez les rats et les singes, les expositions au sotatercept étaient ≤2 fois l'exposition clinique à la dose humaine maximale recommandée (MRHD).
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été réalisée sur le sotatercept.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée une fois par semaine à des doses de 5, 15 et 50 mg/kg, en commençant 2 semaines avant l'accouplement jusqu'au jour 7 de la gestation. Aux doses ≥15 mg/kg (exposition ≥9 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée), les taux de gestation étaient diminués et des augmentations des pertes pré-implantatoires et post-implantatoires, ainsi que des réductions de la taille des portées vivantes, ont été observées. L'augmentation de la durée du cycle a été observée à la dose de 50 mg/kg uniquement (21 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée).
• +Dans une étude de fertilité chez les rats, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée une fois par semaine à des doses de 0,3, 3 et 30 mg/kg pendant 13 semaines (en commençant 10 semaines avant l'accouplement). Un sous-groupe d'animaux a été examiné après une période de récupération de 13 semaines. À une dose ≥0,3 mg/kg (0,5 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée), des modifications histologiques irréversibles ont été observées au niveau des canaux déférents, des testicules et des épididymes. Une diminution réversible de la fertilité a été observée à la dose de 30 mg/kg (20 fois la MRHD, sur la base de l'AUC estimée).
• +Dans les études de toxicité sur le développement embryo-fÅ“tal, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée à des animaux gravides pendant la période d'organogenèse. Le sotatercept a été administré à des rates aux jours 6 et 13 de la gestation à des doses de 5, 15 ou 50 mg/kg et à des lapines aux jours 7 et 14 de la gestation à des doses de 0,5, 1,5 ou 5 mg/kg. Les effets observés chez les deux espèces ont été notamment des réductions des nombres de fÅ“tus vivants et des poids corporels des fÅ“tus, des retards d'ossification et des augmentations des résorptions et des pertes post-implantatoires. Chez les rates et les lapines, ces effets ont été observés à des expositions (sur la base de l'aire sous la courbe [AUC]) d'environ 4 fois et 0,6 fois la MRHD respectivement. Chez les rates uniquement, des variations squelettiques (augmentation du nombre de côtes surnuméraires et modifications du nombre de vertèbres thoraciques ou lombaires) sont survenues à une exposition 15 fois supérieure à l'exposition humaine à la MRHD.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez les rates, le sotatercept a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 1,5 et 5 mg/kg aux jours 6 et 13 de la gestation ou à des doses de 1,5, 5 ou 10 mg/kg pendant l'allaitement aux jours 1, 8 et 15. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les petits de la première génération (F1) dont les mères étaient traitées par le sotatercept pendant la gestation à des expositions estimées jusqu'à 2 fois la MRHD. Chez les petits F1 dont les mères étaient traitées pendant l'allaitement, les diminutions du poids des petits étaient corrélées à des retards de maturation sexuelle à des expositions estimées (sur la base de l'AUC) à ≥2 fois la MRHD.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement ou dans un délai de 4 heures après reconstitution.
• +Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2–8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Pour connaître les conditions de conservation après la reconstitution du médicament, voir «Stabilité».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Présentation sous forme de kit
• +Veuillez consulter le mode d'emploi pour obtenir des conseils détaillés sur la manière appropriée de préparer et d'administrer Winrevair.
• +Remarques concernant la reconstitution
• +·Sortez le kit d'injection du réfrigérateur et attendez 15 minutes pour que la ou les seringues préremplies et le médicament arrivent à température ambiante avant la préparation.
• +·Sur le flacon, vérifiez que le produit n'est pas périmé. La poudre doit être blanche à blanc cassé et peut ressembler à un bloc entier ou en morceaux.
• +·Retirez le capuchon du flacon de Winrevair contenant la poudre lyophilisée et nettoyez le bouchon en caoutchouc avec un tampon alcoolisé.
• +·Placez l'adaptateur pour flacons sur le flacon.
• +·Vérifiez si la seringue préremplie est endommagée ou présente des fuites et qu'il n'y a pas de particules visibles dans l'eau stérile qu'elle contient.
• +·Cassez le bouchon de la seringue préremplie et connectez la seringue à l'adaptateur pour flacons.
• +·Injectez toute l'eau stérile de la seringue fixée au flacon dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. La concentration finale obtenue est de 50 mg/ml. Les flacons contiennent un volume excédentaire de sotatercept pour obtenir, après reconstitution avec 1 ml ou 1,3 ml, un volume nominal prélevable de 45 mg/0,9 ml ou de 60 mg/1,2 ml.
• +·Agitez délicatement le flacon pour reconstituer le médicament en poudre. NE secouez PAS le flacon et NE le bougez PAS violemment.
• +·Laissez reposer le flacon pendant 3 minutes jusqu'à ce que les bulles disparaissent.
• +·Effectuez une inspection visuelle de la solution reconstituée. Si Winrevair a bien été mélangé, la solution doit être limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune-brunâtre et ne contenir ni grumeaux ni poudre.
• +·Retirez la seringue de l'adaptateur pour flacons et jetez la seringue vide dans un conteneur pour objets pointus et tranchants.
• +·Si un kit contenant deux flacons a été prescrit, répétez les étapes de ce paragraphe avec le deuxième flacon.
• +·Utilisez la solution reconstituée le plus rapidement possible, aux plus tard 4 heures après la reconstitution.
• +Préparation de la seringue
• +·Essuyez l'adaptateur pour flacons avec un tampon alcoolisé.
• +·Retirez la seringue doseuse de son emballage et fixez la seringue à l'adaptateur pour flacons.
• +·Retournez la seringue et le flacon et prélevez le volume d'injection correspondant en fonction du poids du patient.
• +·Si deux flacons doivent être utilisés pour atteindre la dose nécessaire, prélevez tout le contenu du premier flacon et transférez-le complètement et lentement dans le deuxième flacon.
• +·Retournez la seringue et le flacon à l'envers et prélevez la quantité nécessaire de médicament.
• +·Si nécessaire, enfoncez le piston pour retirer l'excès de médicament ou l'air de la seringue.
• +·Séparez la seringue du flacon et mettez l'aiguille en place.
• +Remarques concernant l'administration
• +Winrevair s'administre par injection sous-cutanée.
• +·Choisissez un site d'injection situé sur le ventre (à au moins 5 cm du nombril), sur la cuisse ou sur le haut du bras et nettoyez-le avec un tampon alcoolisé. Pour chaque injection, choisissez une nouvelle zone, qui ne comporte pas de cicatrice, d'irritation ou d'hématome.
• +·Si c'est le patient ou son aidant qui procède à l'administration, seuls le ventre et la cuisse doivent être utilisés comme sites d'injection (voir le mode d'emploi).
• +·Effectuez l'injection sous-cutanée.
• +·Jetez la seringue vide dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Ne réutilisez pas la seringue.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk und einer Aluminiumversiegelung mit einer limettengrünen Flip-off-Kappe aus Polypropylen sowie vorgefüllter Spritze (Spritzenkörper aus Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Stopfen aus Brombutyl-Kautschuk) mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke (WFI) für Sets mit 45 mg/Durchstechflasche bzw. mit 1,3 ml WFI für Sets mit 60 mg/Durchstechflasche.
• -Winrevair 45 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
• -·Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 vorgefüllten Spritze mit Lösungsmittel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen Adapter (13 mm), 1 Injektionsnadel und 4 Alkoholtupfern. [B]
• -·Packung mit 2 Durchstechflaschen mit Pulver, 2 vorgefüllten Spritzen mit Lösungsmittel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen Adaptern (13 mm), 1 Injektionsnadel und 8 Alkoholtupfern. [B]
• -Winrevair 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
• -·Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 vorgefüllten Spritze mit Lösungsmittel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen Adapter (13 mm), 1 Injektionsnadel und 4 Alkoholtupfern. [B]
• -·Packung mit 2 Durchstechflaschen mit Pulver, 2 vorgefüllten Spritzen mit Lösungsmittel, 1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen Adaptern (13 mm), 1 Injektionsnadel und 8 Alkoholtupfern. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• -Stand der Information
• -August 2024
• +Présentation
• +Flacon en verre de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium munie d'un capuchon flip-off de couleur citron vert en polypropylène et seringue préremplie (corps de la seringue en verre de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle) avec 1 ml d'eau pour préparations injectables pour les kits contenant 45 mg/flacon ou 1,3 ml d'eau pour préparations injectables pour les kits contenant 60 mg/flacon.
• +Winrevair 45 mg Poudre et solvant pour préparation d'une solution injectable
• +·Emballage contenant 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 ml), 1 adaptateur pour flacons (13 mm), 1 aiguille d'injection et 4 tampons alcoolisés. [B]
• +·Emballage contenant 2 flacons de poudre, 2 seringues préremplies de solvant, 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 ml), 2 adaptateurs pour flacons (13 mm), 1 aiguille d'injection et 8 tampons alcoolisés. [B]
• +Winrevair 60 mg Poudre et solvant pour préparation d'une solution injectable
• +·Emballage contenant 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 ml), 1 adaptateur pour flacons (13 mm), 1 aiguille d'injection et 4 tampons alcoolisés. [B]
• +·Emballage contenant 2 flacons de poudre, 2 seringues préremplies de solvant, 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 ml), 2 adaptateurs pour flacons (13 mm), 1 aiguille d'injection et 8 tampons alcoolisés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2024