• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Teprotumumab.
• -Teprotumumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird.
• -Hilfsstoffe
• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 20 (E 432), Trehalose-Dihydrat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Téprotumumab.
• +Le téprotumumab est un anticorps monoclonal IgG1 purement humain, produit à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
• +Excipients
• +L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, polysorbate 20 (E 432), tréhalose dihydraté.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TEPEZZA ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver TED (Thyroid Eye Disease; schilddrüsenbedingte Augenerkrankung) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -TEPEZZA muss unter ärztlicher Aufsicht durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden, das Zugriff auf geeignete medizinische Notfallmassnahmen hat, um infusionsbedingte Reaktionen zu behandeln.
• -Dosierung
• -TEPEZZA wird basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht des Patienten dosiert. Die empfohlene Dosis TEPEZZA beträgt 10 mg/kg Körpergewicht für die Initialdosis. Hiernach werden 20 mg/kg Körpergewicht für 7 weitere Dosen einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.
• -Bei den ersten 2 Infusionen wird die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion über mindestens 90 Minuten verabreicht. Wenn diese gut vertragen werden, können die Infusionen 3 bis 8 alle drei Wochen über 60 Minuten verabreicht werden. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen normalerweise innerhalb von 8 Behandlungsdosen erreicht wird. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen innerhalb des ersten Behandlungszyklus mit 8 Dosen kann ein weiterer Behandlungszyklus mit 8 Dosen in Betracht gezogen werden. Es wurde keine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von TEPEZZA über den zweiten Behandlungszyklus hinaus durchgeführt.
• -Empfohlene Prämedikation
• -Wenn bei Patienten während der ersten 2 Infusionen von TEPEZZA sofort Ãœberempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Antipyretikum, Kortikosteroid und/oder eine langsamere Infusionsrate bei der Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Nach Anwendung von TEPEZZA bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer mässig bis schwer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von TEPEZZA ist nicht bekannt. Nach Anwendung von TEPEZZA bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden jedoch keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TEPEZZA bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -·TEPEZZA muss als intravenöse Infusion mittels einer Infusionspumpe verabreicht werden.
• -·Vor der Infusion:
• -·TEPEZZA muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.
• -·Vor der Infusion muss die rekonstituierte TEPEZZA-Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke weiter verdünnt werden.
• -·TEPEZZA darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.
• -·TEPEZZA darf nicht als intravenöse Druckinfusion oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -·Bei den ersten 2 Infusionen wird die verdünnte Lösung intravenös über mindestens 90 Minuten verabreicht. Wenn diese gut vertragen werden, kann die Mindestdauer bei den nachfolgenden Infusionen auf 60 Minuten reduziert werden.
• -·Wenn diese nicht gut vertragen werden, ist die Mindestdauer von 90 Minuten bei den nachfolgenden Infusionen beizubehalten und die Infusionsrate zu reduzieren, und für die nachfolgenden Infusionen wird eine Prämedikation empfohlen.
• -Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rückverfolgbarkeit
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer bei der Anwendung eindeutig dokumentiert werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -TEPEZZA kann zu Infusionsreaktionen führen. Infusionsreaktionen wurden bei etwa 4 % der mit TEPEZZA behandelten Patienten gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind anzuweisen, sich an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen auftreten. Dazu gehören unter anderem vorübergehender Blutdruckanstieg, Wärmegefühl, Tachykardie, Dyspnoe, Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Während der Infusion und 90 Minuten lang nach Abschluss der Infusion sind Patienten engmaschig zu überwachen. Basierend auf der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist die TEPEZZA-Infusion zu unterbrechen oder abzubrechen, und eine geeignete medizinische Behandlung ist einzuleiten. Für Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion auftritt, ist eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum, Antipyretikum oder Kortikosteroid und/oder die Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen mit einer langsameren Infusionsrate in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit einer anaphylaktischen Reaktion ist TEPEZZA sofort und dauerhaft abzusetzen.
• -Hyperglykämie
• -Bei mit TEPEZZA behandelten Patienten können Hyperglykämie oder erhöhte Glukosewerte im Blut auftreten. Hyperglykämie trat in doppelblinden klinischen TED-Studien bei 10 % der Patienten auf (zwei Drittel davon mit vorbestehendem Diabetes oder eingeschränkter Glukosetoleranz). Hyperglykämische Ereignisse sind bei Bedarf mit Arzneimitteln zur glykämischen Kontrolle zu behandeln.
• -Die Patienten sind vor der Infusion auf erhöhte Glukosewerte im Blut und Symptome einer Hyperglykämie zu untersuchen und während der Behandlung mit TEPEZZA weiterhin zu überwachen. Bei Patienten mit Hyperglykämie oder vorbestehendem Diabetes ist vor und während der Behandlung mit TEPEZZA eine angemessene glykämische Kontrolle sicherzustellen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hörstörung
• -TEPEZZA kann zu einer schweren Hörstörung einschliesslich Gehörverlust führen, die in manchen Fällen dauerhaft sein kann. Mit einer Hörstörung einschliesslich Gehörverlust assoziierte Ereignisse (gemeldet als Taubheit, einschliesslich sensorineuraler Taubheit, Funktionsstörung der Tuba eustachii, Erweiterung der Tuba eustachii, Hyperakusis, Hypakusis, Autophonie und Tinnitus sowie Erkrankung des Trommelfells) wurden in klinischen Studien mit TEPEZZA beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Hörvermögen der Patienten ist vor, während und nach der Behandlung mit TEPEZZA zu untersuchen. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Hörstörung kann eine Verschlechterung der Symptome der Hörstörung während oder nach Abschluss der Behandlung mit TEPEZZA nicht ausgeschlossen werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung ist bei diesen Patienten abzuwägen.
• -Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Weiterführung der Behandlung mit TEPEZZA ist bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine hochgradige Hörstörung auftritt, abzuwägen. Die Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung mit TEPEZZA das Rauchen zu unterlassen und hochintensiven Lärm zu meiden. Ãœberdies sollen Blutdruck und Blutzucker vor und während der Behandlung mit TEPEZZA angemessen kontrolliert werden.
• -Patienten sind anzuweisen, Symptome in Bezug auf ein verändertes Hörvermögen umgehend an das medizinische Fachpersonal zu melden.
• -Verschlechterung einer vorbestehenden entzündlichen Darmerkrankung (CED)
• -TEPEZZA kann zur Verschlechterung einer vorbestehenden entzündlichen Darmerkrankung (CED) führen. Patienten mit CED sind auf einen Schub der Erkrankung zu überwachen. Bei Verdacht auf eine Verschlechterung der CED ist ein Absetzen von TEPEZZA in Erwägung zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Interaktionen
• -Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.
• -Da TEPEZZA durch proteolytischen Katabolismus aus dem Kreislauf entfernt wird, werden keine metabolischen Arzneimittelinteraktionen erwartet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn, während der Behandlung und 6 Monate lang nach der letzten Anwendung von TEPEZZA eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Teprotumumab bei Schwangeren vor. Studien zur menschlichen Entwicklung und Reproduktionsstudien wurden mit Teprotumumab nicht durchgeführt.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Basierend auf dem IGF-1R-hemmenden Wirkungsmechanismus und der Reproduktionstoxizität in Tieren kann eine Anwendung von TEPEZZA während der Schwangerschaft kongenitale Fehlbildungen wie eine fetale Wachstumsretardierung und Entwicklungsanomalien verursachen (siehe «Präklinische Daten»). Daher ist TEPEZZA während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wenn eine Patientin während der Anwendung von TEPEZZA schwanger wird, ist die Therapie abzubrechen und die Patientin über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Teprotumumab in die Muttermilch übergeht. Teprotumumab führt zu Reproduktionstoxizität in Tieren (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme soll TEPEZZA deshalb während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkungen von TEPEZZA bei Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -TEPEZZA kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben, da Ermüdung und Kopfschmerzen bei der Anwendung von TEPEZZA gemeldet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind: Muskelspasmen, Diarrhoe, Hörstörung, Alopezie, Hyperglykämie, Müdigkeit, Ãœbelkeit, Kopfschmerzen, trockene Haut, Dysgeusie, COVID-19, Ohrenbeschwerden und Nagelerkrankung.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind: Diarrhoe, entzündliche Darmerkrankung, infusionsbedingte Reaktion.
• -Geordnete Liste der Nebenwirkungen
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen aus klinischen Studien basiert auf den Häufigkeiten der Nebenwirkungen aller Ursachen, wobei ein Teil der Nebenwirkungen andere Ursachen als das Arzneimittel haben kann, wie beispielsweise die Erkrankung, andere Arzneimittel oder in keinem Zusammenhang stehende Ursachen.
• -Die in klinischen Studien und aus Spontanberichten abgeleiteten Nebenwirkungen sind unten in Tabelle 1 angegeben. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf 4 placebokontrollierten Studien mit 285 Patienten. Die mediane Expositionsdauer der Patienten gegenüber Teprotumumab betrug 148 Tage.
• -Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1. Nebenwirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) Selten (≥1/10'000, < 1/1'000) Nicht bekannt/Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen COVID-19
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperglykämie (13 %) Diabetische Ketoazidose Hyperosmolarer hyperglykämischer Zustand3
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (11 %) Dysgeusie
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hörstörung1 (14 %) Ohrenbeschwerden
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe (15 %), Ãœbelkeit (11 %) Entzündliche Darmerkrankung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie (13 %) Trockene Haut, Nagelerkrankung
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen (28 %)
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menstruationsstörungen2 (13 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit (13 %)
• -Untersuchungen Gewichtsabnahme
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TEPEZZA est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne active modérée à sévère (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +TEPEZZA doit être administré sous surveillance médicale par un professionnel de santé ayant accès à des mesures médicales d'urgence adaptées pour traiter les réactions liées à la perfusion.
• +Posologie
• +La dose de TEPEZZA est déterminée en fonction du poids corporel effectif du patient. La dose recommandée de TEPEZZA est de 10 mg/kg de poids corporel pour la dose initiale. Par la suite, 20 mg/kg de poids corporel sont administrés pour 7 doses supplémentaires, une fois toutes les trois semaines en perfusion intraveineuse.
• +Pour les 2 premières perfusions, administrer la solution diluée sous la forme d'une perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 90 minutes. Si ces perfusions sont bien tolérées, les perfusions 3 à 8 peuvent être administrées toutes les trois semaines sur 60 minutes. Les données disponibles semblent indiquer qu'une réponse clinique est normalement obtenue en l'espace de 8 doses de traitement. Chez les patients présentant une réponse insuffisante au cours du premier cycle de traitement de 8 doses, un autre cycle de traitement de 8 doses peut être envisagé. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de TEPEZZA au cours de ce deuxième cycle de traitement.
• +Prémédication recommandée
• +En cas de survenue immédiate de réactions d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion au cours des 2 premières perfusions de TEPEZZA, une prémédication avec un antihistaminique, un antipyrétique, un corticostéroïde et/ou un débit de perfusion plus lent sont recommandés lors de l'administration de toutes les perfusions suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Après utilisation de TEPEZZA chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de TEPEZZA n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'effet d'une insuffisance hépatique modérée à sévère sur la pharmacocinétique de TEPEZZA n'est pas connu. Toutefois, après utilisation de TEPEZZA chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, il n'a été observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de TEPEZZA (voir «Pharmacocinétique»).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité de TEPEZZA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'emploi
• +·TEPEZZA doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un pousse-seringue.
• +·Avant la perfusion:
• +·TEPEZZA doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables.
• +·Avant la perfusion, la solution reconstituée de TEPEZZA doit encore être diluée avec une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %).
• +·TEPEZZA ne doit pas être perfusé avec d'autres médicaments dans la même tubulure de perfusion.
• +·TEPEZZA ne doit pas être administré sous forme de perfusion sous pression ou d'injection en bolus.
• +·La solution diluée est administrée par voie intraveineuse sur une durée d'au moins 90 minutes lors des 2 premières perfusions. Si celles-ci sont bien tolérées, la durée minimale peut être réduite à 60 minutes pour les perfusions suivantes.
• +·Si elles ne sont pas bien tolérées, la durée minimale de 90 minutes doit être maintenue pour les perfusions suivantes et le débit de perfusion doit être réduit. De plus, une prémédication est recommandée pour les perfusions suivantes.
• +Pour les instructions de reconstitution et de dilution du médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Traçabilité
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Réactions liées à la perfusion
• +TEPEZZA peut entraîner des réactions à la perfusion. Des réactions à la perfusion ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par TEPEZZA (voir «Effets indésirables»). Il convient de recommander aux patients de s'adresser à un professionnel de santé en cas d'apparition de signes et de symptômes de réactions liées à la perfusion. Ils incluent, entre autres, une augmentation transitoire de la pression artérielle, une sensation de chaleur, une tachycardie, une dyspnée, des céphalées et des douleurs musculaires. Une surveillance étroite des patients doit être assurée pendant la perfusion et au cours des 90 minutes qui suivent la fin de celle-ci. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, il convient d'interrompre ou d'arrêter la perfusion de TEPEZZA et d'instaurer un traitement médical adapté. Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, il convient d'envisager une prémédication avec un antihistaminique, un antipyrétique ou un corticostéroïde et/ou un débit de perfusion plus lent pour toutes les perfusions suivantes. Chez les patients présentant une réaction anaphylactique, le traitement par TEPEZZA doit être immédiatement et définitivement arrêté.
• +Hyperglycémie
• +Chez les patients traités par TEPEZZA, une hyperglycémie ou une augmentation du taux de glucose sanguin peuvent survenir. Dans les études cliniques en double aveugle portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, une hyperglycémie est survenue chez 10 % des patients (deux tiers de ces patients présentaient un diabète préexistant ou une intolérance au glucose préexistante). Si nécessaire, les évènements hyperglycémiques doivent être traités à l'aide de médicaments pour le contrôle de la glycémie.
• +Avant la perfusion, une augmentation du taux de glucose sanguin et des symptômes d'hyperglycémie doivent être recherchés, et la surveillance doit se poursuivre pendant le traitement par TEPEZZA. Chez les patients présentant une hyperglycémie ou un diabète préexistant, il convient de s'assurer, avant et pendant le traitement par TEPEZZA, d'un contrôle glycémique adéquat (voir «Effets indésirables»).
• +Troubles auditifs
• +TEPEZZA peut entraîner des troubles auditifs sévères, notamment une perte auditive, qui peuvent être permanents dans certains cas. Dans les études cliniques portant sur TEPEZZA, des évènements associés à des troubles auditifs ont été observés, incluant une perte auditive (rapportés comme une surdité, notamment une surdité neurosensorielle, un dysfonctionnement de la trompe d'Eustache, une béance tubaire, une hyperacousie, une hypoacousie, une autophonie et des acouphènes ainsi qu'une affection du tympan, voir «Effets indésirables»).
• +L'audition des patients doit être évaluée avant, pendant et après le traitement par TEPEZZA. Chez les patients présentant des troubles auditifs préexistants, une aggravation des symptômes de ces troubles ne peut être exclue pendant ou après le traitement par TEPEZZA. Le rapport bénéfice-risque du traitement doit être évalué chez ces patients.
• +Le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement doit être évalué chez les patients ayant subi des troubles auditifs de haut grade pendant le traitement par TEPEZZA. Recommander aux patients d'arrêter de fumer pendant le traitement par TEPEZZA et d'éviter les bruits intenses de haut grade. En outre, la pression artérielle et la glycémie doivent être contrôlées de manière adaptée avant et pendant le traitement par TEPEZZA.
• +Recommander aux patients de signaler immédiatement à un professionnel de santé tout symptôme en lien avec une modification de l'audition.
• +Aggravation d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
• +TEPEZZA peut entraîner l'aggravation d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Les poussées sont à surveiller chez les patients atteints de MICI. En cas de suspicion d'aggravation de la MICI, l'arrêt de TEPEZZA doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
• +Interactions
• +Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
• +TEPEZZA étant éliminé de la circulation par catabolisme protéolytique, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesses inférieur à 1 %) avant le début du traitement, pendant le traitement, et pendant 6 mois après la dernière utilisation de TEPEZZA.
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation du téprotumumab chez la femme enceinte. Aucune étude sur le développement humain ni sur la reproduction n'a été menée avec le téprotumumab.
• +Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +En raison du mécanisme d'action inhibant l'IGF-1R et d'après la toxicité pour la reproduction observée chez l'animal, l'utilisation de TEPEZZA pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales ainsi qu'un retard de croissance fÅ“tale et des anomalies du développement (voir «Données précliniques»). Par conséquent, TEPEZZA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Si une patiente débute une grossesse pendant l'utilisation de TEPEZZA, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque possible pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le téprotumumab passe dans le lait maternel. Le téprotumumab conduit à une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Par précaution, TEPEZZA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Les effets de TEPEZZA chez l'être humain ne sont pas connus. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +TEPEZZA peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car une fatigue et des céphalées ont été rapportées pendant l'utilisation de TEPEZZA (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques étaient les suivants: contractures musculaires, diarrhée, troubles auditifs, alopécie, hyperglycémie, fatigue, nausée, céphalée, sécheresse cutanée, dysgueusie, COVID-19, gêne de l'oreille et affection unguéale.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, réaction liée à la perfusion.
• +Liste des effets indésirables
• +La fréquence des effets indésirables dans les études cliniques repose sur les fréquences des effets indésirables toutes causes confondues, si bien qu'une partie des effets indésirables peut avoir des causes autres que le médicament, telles que la pathologie, d'autres médicaments ou des causes aucunement liées.
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et issus de rapports spontanés sont énumérés ci-dessous dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence. La fréquence des effets indésirables repose sur 4 études contrôlées contre placebo menées auprès de 285 patients. La durée médiane d'exposition des patients au téprotumumab était de 148 jours.
• +Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1. Effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à < 1/10) Occasionnel (≥1/1000 à < 1/100) Rare (≥1/10 000 à < 1/1000) Fréquence inconnue/ne peut être estimée sur la base des données disponibles
• +Infections et infestations COVID-19
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie (13 %) Acidocétose diabétique État hyperglycémique hyperosmolaire3
• +Affections du système nerveux Céphalée (11 %) Dysgueusie
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Troubles auditifs1 (14 %) Gêne de l'oreille
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée (15 %), nausée (11 %) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (13 %) Sécheresse cutanée, affection unguéale
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Contractures musculaires (28 %)
• +Affections des organes de reproduction et du sein Troubles menstruels2 (13 %)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (13 %)
• +Investigations Perte de poids
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Réaction liée à la perfusion
• -1 Hörstörung umfasst Gehörverlust (Taubheit, einschliesslich sensorineuraler Taubheit, Funktionsstörung der Tuba eustachii, Erweiterung der Tuba eustachii, Hyperakusis, Hypakusis, Autophonie, Tinnitus und Erkrankung des Trommelfells).
• -2 Menstruationsstörungen umfasst Amenorrhoe, Hypomenorrhoe, Dysmenorrhoe, unregelmässige Menstruation, starke Menstruationsblutung.
• -3 Beobachtet bei Anwendung nach der Markteinführung – Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen waren normalerweise leicht oder mässig intensiv und konnten bei Bedarf erfolgreich mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden. In TED-Studien wurden keine infusionsbedingten Reaktionen als anaphylaktische Reaktionen gemeldet. Massnahmen, die im Fall infusionsbedingter Reaktionen zu ergreifen sind, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Entzündliche Darmerkrankung (CED)
• -In Studie 1 meldeten zwei mit Teprotumumab behandelte Teilnehmende mit CED in der Vorgeschichte schwerwiegende, unter der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs), die zum Absetzen des Prüfpräparats führten. In den TED-Studien wurden keine Ereignisse einer neu aufgetretenen CED beobachtet, siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hyperglykämie
• -In klinischen Studien waren Hyperglykämie (5,3 %) und Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperglykämie, einschliesslich Glukose im Blut erhöht (3,3 %), Diabetes mellitus (2,6 %), eingeschränkte Glukosetoleranz (1,3 %) und glykosyliertes Hämoglobin erhöht (2,0 %) leichter oder mittelschwerer Natur und wurden nach Bedarf mit Arzneimitteln, die zur glykämischen Kontrolle angewendet werden, behandelt. In klinischen Studien wurde ein Ereignis einer diabetischen Ketoazidose (0,7 %) bei einem Patienten gemeldet, der eine Einzeldosis Teprotumumab erhalten hatte. Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle eines hyperosmolaren hyperglykämischen Zustands gemeldet. Alle Ereignisse von Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose und hyperosmolarem hyperglykämischem Zustand traten bei Patienten mit zuvor bestehendem Diabetes und Prädiabetes und anderen Begleiterkrankungen auf. Bei Teilnehmenden mit Diabetes oder Prädiabetes bei Baseline können im Rahmen einer Hyperglykämie höhere Anstiege verzeichnet werden, da Insulin- und IGF-1-Rezeptoren homolog sind und gemeinsame nachgeschaltete Signalwege haben.
• -Empfehlungen zum Umgang mit Hyperglykämie werden unter der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» gegeben.
• -Hörstörung
• -In klinischen Studien traten Hörstörungen bei 21 (13,8 %) Teilnehmenden der Teprotumumab-Gruppe und bei 3 (2,3 %) Teilnehmenden der Placebo-Gruppe auf. Hörstörung umfasst Gehörverlust [Hypoakusis (5,3 %), Tinnitus (3,3 %), Taubheit (1,3 %), neurosensorische Hypoakusis (1,3 %) und einseitige Taubheit (0,7 %), Funktionsstörung der Tuba eustachii (1,3 %), Erweiterung der Tuba eustachii (1,3 %), Autophonie (1,3 %), Hyperakusis (0,7 %) und Erkrankung des Trommelfells (0,7 %)]. Ein Patient (0,7 %) mit zuvor bestehender Hörstörung meldete ein Ereignis von neurosensorischer Hypoakusis, das zum Absetzen von Teprotumumab führte. Darüber hinaus meldete ein Patient (0,7 %) mit zuvor bestehender Hörstörung ein schwerwiegendes Ereignis von Schallleitungsschwerhörigkeit, das ebenfalls zum Absetzen von Teprotumumab führte. Zehn von 21 Teilnehmenden in der Teprotumumab-Gruppe berichteten über ein Abklingen ihrer Hörstörungen; die mittlere Dauer der Ereignisse betrug 108,6 Tage (Bereich 1 bis 204, Mittelwert 141 Tage).
• -Bei den Teilnehmenden, die mit Teprotumumab behandelt wurden, betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der ersten Hörstörung nach der ersten Dosis 77,9 Tage (Bereich: 3 bis 153 Tage). Die durchschnittliche Anzahl der vor Einsetzen des Ereignisses verabreichten Teprotumumab-Infusionen betrug 4,2. Für die medizinische Behandlung einer Hörstörung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Ausserdem kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) bei einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Dazu gehören Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrundeliegende Erkrankungen.
• -In randomisierten, placebokontrollierten Studien (OPTIC und OPTIC-J) mit Teprotumumab bei Patienten mit aktiver TED hatten 3,0 % der Patienten (2 von 67), die eine Teprotumumab-Behandlung erhielten, nachweisbare Spiegel von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) mit niedrigen Titerwerten bei den Terminen nach Baseline. Es gab keine nachweisbaren Auswirkungen der ADAs auf Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es ist kein Antidot bei Teprotumumab-Ãœberdosierung bekannt. Die Behandlung besteht aus einem Absetzen des Arzneimittels und einer unterstützenden Therapie.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Les troubles auditifs incluent la perte auditive (surdité, notamment surdité neurosensorielle, dysfonctionnement de la trompe d'Eustache, béance tubaire, hyperacousie, hypoacousie, autophonie, acouphènes et affection du tympan).
• +2 Les troubles menstruels incluent l'aménorrhée, l'hypoménorrhée, la dysménorrhée, les menstruations irrégulières et le saignement menstruel abondant.
• +3 Observé lors de l'utilisation post-commercialisation – fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des donnes disponibles.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Réactions liées à la perfusion
• +Les réactions liées à la perfusion étaient normalement d'intensité légère ou modérée et pouvaient être, si nécessaire, traitées avec succès à l'aide d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Dans les études portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, aucune réaction liée à la perfusion du type réaction anaphylactique n'a été signalée. Pour les mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
• +Dans l'étude 1, deux participants traités par téprotumumab et présentant des antécédents de MICI ont rapporté des évènements indésirables survenant sous traitement (EIST) graves qui ont conduit à l'arrêt du traitement par la préparation à l'étude. Dans les études portant sur l'ophtalmopathie thyroïdienne, aucun évènement de type MICI nouvellement apparue n'a été observé, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Hyperglycémie
• +Dans les études cliniques, l'hyperglycémie (5,3 %) et les évènements associés à l'hyperglycémie, y compris l'augmentation du glucose sanguin (3,3 %), le diabète sucré (2,6 %), la tolérance limitée au glucose (1,3 %) et l'augmentation de l'hémoglobine glyquée (2,0 %) étaient de nature légère ou modérée et ont été traités si nécessaire avec des médicaments utilisés pour le contrôle glycémique. Dans les études cliniques, un évènement d'acidocétose diabétique (0,7 %) a été signalé chez un patient ayant reçu une seule dose de téprotumumab. Après la mise sur le marché, des cas d'état hyperglycémique hyperosmolaire ont été signalés. Tous les évènements de diabète sucré, d'acidocétose diabétique et d'état hyperglycémique hyperosmolaire sont survenus chez des patients présentant un diabète et un prédiabète préexistants et d'autres maladies associées. Chez les participants présentant un diabète ou un prédiabète à l'inclusion, des excursions hyperglycémiques accrues peuvent être constatées, car les récepteurs de l'insuline et de l'IGF-1 sont des homologues et ont des voies de signalisation en aval identiques.
• +Des recommandations concernant la prise en charge de l'hyperglycémie figurent dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Troubles auditifs
• +Dans les études cliniques, des troubles auditifs sont survenus chez 21 participants (13,8 %) du groupe téprotumumab et chez 3 participants (2,3 %) du groupe placebo. Les troubles auditifs incluent la perte auditive [hypoacousie (5,3 %), acouphènes (3,3 %), surdité (1,3 %), hypoacousie neurosensorielle (1,3 %), surdité unilatérale (0,7 %), dysfonctionnement de la trompe d'Eustache (1,3 %), béance tubaire (1,3 %), autophonie (1,3 %), hyperacousie (0,7 %) et affection du tympan (0,7 %)]. Un évènement d'hypoacousie neurosensorielle ayant entraîné l'arrêt du téprotumumab a été signalé chez un patient (0,7 %) présentant un trouble auditif préexistant. En outre, un évènement grave de surdité de transmission ayant également entraîné l'arrêt du téprotumumab a été signalé chez un patient (0,7 %) présentant un trouble auditif préexistant. Dix participants sur 21 dans le groupe téprotumumab ont rapporté une disparition de leurs troubles auditifs; la durée moyenne des évènements était de 108,6 jours (plage 1 à 204, médiane 141 jours).
• +Chez les participants traités par téprotumumab, le délai moyen d'apparition des premiers troubles auditifs après la première dose était de 77,9 jours (plage: 3 à 153 jours). Le nombre moyen de perfusions de téprotumumab administrées avant la survenue de l'évènement était de 4,2. Pour le traitement médical des troubles auditifs, voir «Mises en garde et précautions».
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée, pour un test donné, par différents facteurs. Parmi ceux-ci, on retrouve la méthode de test, la manipulation de l'échantillon, le moment de prélèvement de l'échantillon, les traitements médicamenteux concomitants et les pathologies sous-jacentes.
• +Dans des études randomisées et contrôlées contre placebo (OPTIC et OPTIC-J) portant sur le téprotumumab chez des patients atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne active, 3,0 % des patients (2 sur 67) ayant reçu un traitement par téprotumumab ont présenté des taux détectables d'anticorps anti-médicament (AAM) avec des titres faibles dans le cadre des visites post-inclusion. Il n'y avait pas d'effets manifestes des AAM sur l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote connu à un surdosage de téprotumumab. Le traitement consiste en l'arrêt du médicament et l'instauration d'un traitement de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Teprotumumab-Wirkungsmechanismus bei Patienten mit TED wurde nicht vollständig charakterisiert. Teprotumumab bindet an den Rezeptor des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1R) und blockiert seine Aktivierung und Signalübertragung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -TED01RV war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 5,76 Monate, die mittlere Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score (CAS, Clinical Activity Score) für das Studienauge bei Baseline 5.
• -Insgesamt wurden 43 Patienten auf TEPEZZA und 45 Patienten auf Placebo randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,9 Jahre (Bereich 20,4 bis 77,0); 73,6 % der Teilnehmenden waren weiblich und 66,7 % waren Nichtraucher. 86,2 % waren Weisse, 9,2 % waren Schwarze, 9,2 % waren Asiaten und 1,1 % waren Ureinwohner Hawaiis oder anderer pazifischer Inseln.
• -Der primäre Endpunkt in der Phase-II-Studie TED01RV war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil der Teilnehmenden mit einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, es liegt in Woche 24 keine entsprechende Verschlechterung (Zunahme des CAS um ≥2 Punkte oder Zunahme der Proptosis am Partnerauge) vor.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie TED01RV sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2. Ãœbersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie TED01RV in Woche 24 (ITT-Population)
• - Teprotumumab (N = 42) Placebo (N = 45) Differenz nach Behandlung (95 %-KI) p-Wert
• -Primärer Endpunkt
• -Gesamtansprechrate, % 69,0 20,0 48,9 (30,2; 67,6) < 0,001a
• -Sekundäre Endpunkteb
• -Proptosis am Studienauge (mm), LS-Mittelwert -2,95 -0,30 -2,65 (-3,38; -1,92) < 0,001
• -CAS für Studienauge, LS-Mittelwert -4,04 -2,49 -1,55 (-2,17; -0,94) < 0,001
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme d'action du téprotumumab chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne n'a pas été totalement caractérisé. Le téprotumumab se lie au récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1R) et bloque son activité et la transmission de son signal.
• +Efficacité clinique
• +L'étude TED01RV était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë. Les patients ont reçu 8 perfusions intraveineuses au total, administrées toutes les 3 semaines (10 mg/kg pour la première perfusion et 20 mg/kg pour les 7 perfusions restantes). Chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne active, la durée médiane depuis le diagnostic d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 5,76 mois, l'exophtalmie moyenne pour l'Å“il à l'étude était de 23 mm et le score d'activité clinique médian (CAS, Clinical Activity Score) à l'inclusion pour l'Å“il à l'étude était de 5.
• +Au total, 43 patients ont été randomisés dans le bras TEPEZZA et 45 dans le bras placebo. L'âge médian était de 52,9 ans (plage 20,4 à 77,0); 73,6 % des participants étaient de sexe féminin et 66,7 % étaient non-fumeurs. 86,2 % étaient blancs, 9,2 % étaient noirs, 9,2 % étaient asiatiques et 1,1 % étaient natifs d'Hawaï ou d'autres îles du Pacifique.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude TED01RV de phase II était le taux de réponse globale, défini comme la proportion (en pourcentage) de participants présentant une réduction du score CAS ≥2 points et une réduction de l'exophtalmie sur l'Å“il à l'étude ≥2 mm par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration correspondante en semaine 24 (augmentation du score CAS ≥2 points ou augmentation de l'exophtalmie dans l'Å“il adelphe).
• +Les résultats d'efficacité de l'étude TED01RV sont résumés dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Vue d'ensemble des paramètres d'efficacité de l'étude TED01RV en semaine 24 (population en ITT)
• + Téprotumumab (N = 42) Placebo (N = 45) Différence après le traitement (IC à 95 %) Valeur p
• +Critère d'évaluation principal
• +Taux de réponse globale, % 69,0 20,0 48,9 (30,2; 67,6) < 0,001a
• +Critères d'évaluation secondairesb
• +Exophtalmie de l'Å“il à l'étude (mm), moyenne MC -2,95 -0,30 -2,65 (-3,38; -1,92) < 0,001
• +CAS pour l'Å“il à l'étude, moyenne MC -4,04 -2,49 -1,55 (-2,17; -0,94) < 0,001
• -CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
• -Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Gesamtansprechrate und die Veränderung der Proptosis gegenüber Baseline.
• -a Der p-Wert wurde mithilfe eines logistischen Regressionsmodells mit Behandlung und Rauchstatus als Kovariaten ermittelt. Die Odds Ratio von Teprotumumab zu Placebo betrug 8,86 (95 %-KI [3,29; 23,83]).
• -b Für sekundäre Endpunkte wurden die Analyseergebnisse mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix mit Behandlung, Raucherstatus, Ausgangswert, Termin, Treatment-by-Visit- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktion als festen Effekten ermittelt. Für Patienten, die nach Baseline keine Untersuchung hatten, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
• -Nach 48 Wochen ohne Behandlung hatten 14 von 29 Proptosis-Respondern (48,3 %) in der Teprotumumab-Gruppe ihren Responder-Status beibehalten, und bei 11 von 29 (37,9 %) ist ein Rezidiv aufgetreten. Ein Rezidiv war definiert als eine Zunahme von ≥2 mm gegenüber Woche 24 am Studienauge.
• -OPTIC war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 6,78 Monate, die mediane Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score CAS für das Studienauge bei Baseline 5,0.
• -Insgesamt wurden 41 Patienten in die TEPEZZA-Gruppe und 42 Patienten in die Placebo-Gruppe randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,0 Jahre (Bereich 20 bis 79); 72,3 % der Teilnehmenden waren weiblich und 79,5 % waren Nichtraucher. 86,7 % waren Weisse, 7,2 % waren Schwarze, 3,6 % waren Asiaten und 2,4 % waren als andere eingestuft.
• -Der primäre Endpunkt in der Phase-III-Studie OPTIC war die Ansprechrate im Hinblick auf die Proptosis in Woche 24 (definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Proptosis um ≥2 Punkte gegenüber Baseline am Studienauge, ohne Verschlechterung (Zunahme um ≥2 mm) der Proptosis am Partnerauge).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie OPTIC sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Ãœbersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie OPTIC in Woche 24 (ITT-Population)
• - Teprotumumab (N = 42) Placebo (N = 41) Differenz nach Behandlung (95 %-KI) p-Wert
• -Primärer Endpunkt
• -Proptosis-Ansprechrate, % 82,9 9,5 73,5 (58,9; 88,0) < 0,001a
• -Sekundäre Endpunkte
• -Gesamtansprechrate, % 78,0 7,1 70,8 (55,9; 85,8) < 0,001a
• -CAS-Ansprechrate, % 58,5 21,4 36,0 (17,4; 54,7) < 0,001a
• -Veränderung der Proptosis gegenüber Baseline (mm) bis Woche 24, LS-Mittelwert -2,82 -0,54 -2,28 (-2,77; -1,80) < 0,001b
• -Diplopie-Ansprechrate, %c 67,9 28,6 39,3 (15,6; 63,0) < 0,001a
• +CAS = score d'activité clinique; IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (Intent-to-treat); MC = moindres carrés
• +Remarque: les résultats présentés se rapportent à l'Å“il à l'étude pour le taux de réponse globale et la variation de l'exophtalmie par rapport à l'inclusion.
• +a La valeur p a été obtenue en utilisant un modèle de régression logistique incluant le traitement et le statut tabagique comme covariables. L'odds ratio du téprotumumab par rapport au placebo était de 8,86 (IC à 95 % [3,29; 23,83]).
• +b Pour les critères d'évaluation secondaires, les résultats d'analyse ont été obtenus à l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec une matrice de covariance non structurée utilisant comme effets fixes le traitement, le statut tabagique, la valeur initiale, la visite, l'interaction traitement par visite et l'interaction visite par valeur initiale. Pour les patients n'ayant pas d'examen après l'inclusion, une variation nulle par rapport à la valeur initiale a été imputée à la première visite après l'inclusion.
• +Après 48 semaines sans traitement, 14 répondeurs en matière d'exophtalmie sur 29 (48,3 %) dans le groupe téprotumumab ont conservé leur statut de répondeur, tandis que 11 sur 29 (37,9 %) ont présenté une rechute. La rechute était définie comme une augmentation de l'exophtalmie ≥2 mm par rapport à la semaine 24 dans l'Å“il à l'étude.
• +L'étude OPTIC était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë. Les patients ont reçu 8 perfusions intraveineuses au total, administrées toutes les 3 semaines (10 mg/kg pour la première perfusion et 20 mg/kg pour les 7 perfusions restantes). Chez les patients présentant une ophtalmopathie thyroïdienne active, la durée médiane depuis le diagnostic d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 6,78 mois, l'exophtalmie médiane pour l'Å“il à l'étude était de 23 mm et le score d'activité clinique médian (CAS) à l'inclusion pour l'Å“il à l'étude était de 5,0.
• +Au total, 41 patients ont été randomisés dans le groupe TEPEZZA et 42 dans le groupe placebo. L'âge médian était de 52,0 ans (plage 20 à 79); 72,3 % des participants étaient de sexe féminin et 79,5 % étaient non-fumeurs. 86,7 % étaient blancs, 7,2 % étaient noirs, 3,6 % étaient asiatiques et 2,4 % étaient dans la catégorie autres.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude OPTIC de phase III était le taux de réponse pour l'exophtalmie à la semaine 24 (défini comme la proportion de patients [en pourcentage] obtenant une réduction ≥2 points de l'exophtalmie de l'Å“il à l'étude par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration [augmentation ≥2 mm] de l'exophtalmie de l'Å“il adelphe).
• +Les résultats d'efficacité de l'étude OPTIC sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3. Vue d'ensemble des paramètres d'efficacité de l'étude OPTIC en semaine 24 (population en ITT)
• + Téprotumumab (N = 42) Placebo (N = 41) Différence après le traitement (IC à 95 %) Valeur p
• +Critère d'évaluation principal
• +Taux de réponse pour l'exophtalmie, % 82,9 9,5 73,5 (58,9; 88,0) < 0,001a
• +Critères d'évaluation secondaires
• +Taux de réponse globale, % 78,0 7,1 70,8 (55,9; 85,8) < 0,001a
• +Taux de réponse pour le CAS, % 58,5 21,4 36,0 (17,4; 54,7) < 0,001a
• +Variation de l'exophtalmie à la semaine 24 par rapport à l'inclusion (mm), moyenne MC -2,82 -0,54 -2,28 (-2,77; -1,80) < 0,001b
• +Taux de réponse pour la diplopie, %c 67,9 28,6 39,3 (15,6; 63,0) < 0,001a
• -CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
• -Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Proptosis-Ansprechrate, die Gesamtansprechrate, die CAS-Ansprechrate und die Diplopie-Ansprechrate.
• -Gesamtansprechrate = Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, in Woche 24 lag im Partnerauge keine entsprechende Verschlechterung (≥2 Punkte-/-mm-Zunahme) von CAS oder Proptosis vor.
• -CAS-Ansprechrate = CAS-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS auf 0 oder 1 in Woche 24.
• -Diplopie-Ansprechrate = Diplopie-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion der Diplopie im Studienauge um ≥1 Grad ohne Verschlechterung im Partnerauge um mindestens einen Grad in Woche 24.
• -a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher).
• -b Die Ergebnisse wurden mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix, einschliesslich Ausgangswert, Raucherstatus, Behandlungsgruppe, Termin, Visit-by-Treatment- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktionen ermittelt. Für alle Patienten, für die nach Baseline keine Werte vorlagen, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
• -c Nur anhand jener Patienten bewertet, die bei Baseline eine Diplopie aufwiesen.
• -Von 34 Proptosis-Respondern trat bei 10 (29,4 %) während der 48-wöchigen Nachbeobachtung ohne Behandlung ein Rezidiv auf. Von den 21, die in Woche 48 eine Untersuchung hatten, behielten 19 (90,5 %) ihren Responder-Status bei.
• -OPTIC-J war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an japanischen Patienten (100 % Asiaten) mit akuter TED (27 Patienten randomisiert auf TEPEZZA und 27 Patienten auf Placebo). TEPEZZA zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Proptosis-Ansprechrate in Woche 24, definiert als Reduktion des Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung des Proptosis [Zunahme um ≥2 mm] am Partnerauge).
• -Pharmakokinetik
• +CAS = score d'activité clinique; IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (Intent-to-treat); MC = moindres carrés
• +Remarque: les résultats présentés se rapportent à l'Å“il à l'étude pour le taux de réponse pour l'exophtalmie, le taux de réponse globale, le taux de réponse pour le CAS et le taux de réponse pour la diplopie.
• +Taux de réponse globale = le taux de réponse globale est défini comme l'obtention d'une réduction du CAS ≥2 points et d'une réduction de l'exophtalmie ≥2 mm par rapport à l'inclusion, en l'absence de détérioration correspondante du CAS ou de l'exophtalmie (augmentation ≥2 points/mm) de l'Å“il adelphe en semaine 24.
• +Taux de réponse pour le CAS = le taux de réponse pour le CAS est défini comme l'obtention d'une réduction du CAS de 0 ou 1 en semaine 24.
• +Taux de réponse pour la diplopie = le taux de réponse pour la diplopie est défini comme l'obtention d'une réduction de la diplopie ≥1 grade dans l'Å“il à l'étude, sans détérioration de l'Å“il adelphe d'au moins un grade en semaine 24.
• +a Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratifié selon le statut tabagique (fumeur vs. non-fumeur).
• +b Les résultats ont été obtenus à l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec une matrice de covariance non structurée incluant la valeur initiale, le statut tabagique, le groupe de traitement, la visite, l'interaction visite par traitement et l'interaction visite par valeur initiale. Pour tous les patients ne disposant d'aucune valeur postérieure à l'inclusion, une variation nulle par rapport à la valeur initiale a été imputée à la première visite après l'inclusion.
• +c Évalué uniquement pour les patients présentant une diplopie à l'inclusion.
• +Sur 34 répondeurs pour l'exophtalmie, 10 (29,4 %) ont présenté une rechute au cours des 48 semaines de suivi sans traitement. Sur les 21 répondeurs ayant un examen en semaine 48, 19 (90,5 %) avaient conservé leur statut de répondeur.
• +L'étude OPTIC-J était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée auprès de patients japonais (100 % asiatiques) atteints d'une ophtalmopathie thyroïdienne aiguë (27 patients ont été randomisés dans le bras TEPEZZA et 27 patients dans le bras placebo). TEPEZZA a permis d'obtenir des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes en ce qui concerne le critère d'évaluation principal de l'efficacité (taux de réponse pour l'exophtalmie à la semaine 24, la réponse étant définie comme une réduction de l'exophtalmie sur l'Å“il à l'étude de ≥2 mm par rapport à la valeur initiale sans aggravation de l'exophtalmie [augmentation de ≥2 mm] sur l'Å“il adelphe).
• +Pharmacocinétique
• -Die Pharmakokinetik von Teprotumumab wurde anhand eines Populationsmodells für eine Zwei-Kompartiment-Pharmakokinetik (PK) beschrieben, das auf Daten von 10 gesunden Probanden (Dosis von 1500 mg, einmal i.v.) und 176 Patienten mit TED (Initialdosis 10 mg/kg, gefolgt von 7 wiederholten Dosen von 20 mg/kg q3w) basiert. Nach dem empfohlenen Dosierungsschema (Initialdosis 10 mg/kg, gefolgt von 7 wiederholten Dosen von 20 mg/kg q3w) betrugen die mittleren Schätzwerte (± SD) für die AUCss-, Peak Cmax, ss- und Cmin, ss-Konzentrationen von Teprotumumab 139 (± 27) mg*hr/ml, 675 (± 147) µg/ml bzw. 159 (± 38) µg/ml. Teprotumumab zeigte eine lineare PK bei der Dosis von 3 mg/kg und bei der Dosis von 20 mg/kg.
• +La pharmacocinétique du téprotumumab a été décrite à l'aide d'un modèle de population pour une pharmacocinétique bicompartimentale, qui repose sur les données de 10 sujets sains (dose unique de 1500 mg par voie i.v.) et de 176 patients atteints d'ophtalmopathie thyroïdienne (dose initiale de 10 mg/kg, suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg toutes les 3 semaines). Après le schéma posologique recommandé (dose initiale de 10 mg/kg, suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg toutes les 3 semaines), les valeurs estimées moyennes (± ET) pour l'ASCss, la concentration maximale Cmax, ss et la concentration minimale Cmin, ss du téprotumumab étaient respectivement de 139 (± 27) mg*h/ml, 675 (± 147) µg/ml et 159 (± 38) µg/ml. Le téprotumumab présentait une PK linéaire à la dose de 3 mg/kg et à la dose de 20 mg/kg.
• -Nach dem empfohlenen Teprotumumab-Dosierungsschema lag der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung) der Populations-PK für das Gesamtvolumen der Distribution von Teprotumumab bei 6,76 (± 1,17) l.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Teprotumumab wurde nicht vollständig charakterisiert. Es wird jedoch erwartet, dass der Metabolismus von Teprotumumab über Proteolyse erfolgt.
• -Elimination
• -Nach dem empfohlenen Teprotumumab-Dosierungsschema lag der geschätzte Mittelwert (± Standardabweichung) für die Clearance von Teprotumumab basierend auf individuellen Post-hoc-Parameterschätzungen von 176 Teilnehmenden mit TED bei 0,27 (± 0,07) l/Tag und für die Eliminations-Halbwertszeit bei 22 (± 4) Tagen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nach der Verabreichung von Teprotumumab wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teprotumumab in Abhängigkeit von Alter (18-80 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (Weisse, Asiaten und Schwarze), Gewicht (43-169 kg), leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance 30 bis 89 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel), Bilirubinspiegel (2,60-24,5 μmol/l), Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel (8-73 U/l) oder Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel (7-174 U/l) beobachtet. Nach der Verabreichung von TEPEZZA bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von TEPEZZA beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Nichtklinische Daten zeigen basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Aufnahme keine besondere Gefährdung für den erwachsenen Menschen.
• -Adverse Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Studien zur Beurteilung des karzinogenen und mutagenen Potenzials von Teprotumumab wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In wiederholten Studien zur Dosistoxizität bei männlichen oder weiblichen Makaken wurden keine Toxizität für die Geschlechtsorgane und keine histopathologischen Befunde beobachtet.
• -In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung erhielten sieben trächtige Makaken einmal wöchentlich von Gestationstag 20 bis zum Ende der Gestation intravenös ein Teprotumumab-Dosisniveau von 75 mg/kg (das 2,8-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen basierend auf dem AUC-Wert). Die Inzidenz eines Aborts war bei der mit Teprotumumab behandelten Gruppe (2 von 7 Föten, 28,6 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (1/6, 16,7 %) höher. Teprotumumab führte zu einem verminderten fötalen Wachstum während der Trächtigkeit, zu einer Abnahme von Grösse und Gewicht des Fötus bei einem Kaiserschnitt, zu einer Abnahme von Gewicht und Grösse der Plazenta sowie zu einem verminderten Fruchtwasservolumen. Mehrere äussere und skelettale Anomalien wurden bei jedem exponierten Fötus beobachtet, u. a.: unförmiger Schädel, eng stehende Augen, Mikrognathie, spitze und verengte Nase sowie Ossifikationsanomalien bei Schädelknochen, Sternebrae, Handwurzelknochen, Hinterfusswurzelknochen und Zähnen. Die Testdosis von Teprotumumab, 75 mg/kg/Woche, war die höchste Dosis, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren maternalen Nebenwirkungen verursachte.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Teprotumumab, der in der Hemmung der IGF-1R-Signalübertragung besteht, kann die Exposition gegenüber Teprotumumab dem Fötus schaden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Davon ausgenommen sind die unter der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel.
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Teprotumumab und Infusionsbeuteln und Sets für die intravenöse Anwendung aus Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Polyurethan (PUR) oder Polyolefin (PO) beobachtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung
• -Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Die verdünnte Infusionslösung muss sofort verwendet werden.
• -Chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche wurde für ≤4 Stunden bei Raumtemperatur (20 - 25°C) oder ≤48 Stunden bei 2 bis 8°C nachgewiesen.
• -Die kombinierte Lagerungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche und der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel, der 0,9 % Natriumchlorid für Injektionszwecke enthält, beträgt insgesamt 4 Stunden bei Raumtemperatur von 20° bis 25°C oder bis zu 48 Stunden bei 2° bis 8°C und lichtgeschützt.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Die verdünnte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur erreichen lassen, wenn sie vor der Anwendung gekühlt wurde.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung».
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -TEPEZZA darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
• -Nach der Rekonstitution ist Teprotumumab eine fast farblose oder leicht braune, klare bis opaleszierende Lösung, die frei von Fremdpartikeln ist. Vor der Anwendung muss die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung ist zu entsorgen, wenn Partikel vorhanden sind oder eine Verfärbung beobachtet wird. Siehe Rubrik «Haltbarkeit» für Informationen zur Stabilität nach der Rekonstitution.
• -Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung
• -Schritt 1: Die Dosis (mg) berechnen und die Anzahl der Durchstechflaschen ermitteln, die für die Dosierung von 10 oder 20 mg/kg basierend auf dem Gewicht des Patienten erforderlich ist. Jede TEPEZZA-Durchstechflasche enthält 500 mg des Antikörpers Teprotumumab.
• -Schritt 2: Mittels angemessener aseptischer Technik jede TEPEZZA-Durchstechflasche mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Sicherstellen, dass der Strom des Verdünnungsmittels nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver gerichtet ist, das kuchenähnlich aussieht. Nicht schütteln, sondern die Lösung durch Drehen des Fläschchens vorsichtig durchschwenken, bis sich das lyophilisierte Pulver aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung hat ein Gesamtvolumen von 10,5 ml. 10,5 ml der rekonstituierten Lösung aufziehen, um 500 mg zu erhalten. Nach Rekonstitution beträgt die Endkonzentration 47,6 mg/ml.
• -Schritt 3: Vor der Infusion muss die rekonstituierte TEPEZZA-Lösung in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke weiter verdünnt werden. Für eine Dosis von weniger als 1'800 mg sind 100 ml-Infusionsbeutel und für eine Dosis von 1'800 mg oder mehr sind 250 ml-Infusionsbeutel zu verwenden, um die verdünnte Lösung zuzubereiten. Damit ein konstantes Volumen im Infusionsbeutel beibehalten wird, müssen eine sterile Spritze und Nadel verwendet werden, um das berechnete Volumen zu entnehmen, das der Menge an rekonstituierter TEPEZZA-Lösung entspricht, die in den Infusionsbeutel eingebracht wird. Das aufgezogene Volumen an 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke entsorgen.
• -Schritt 4: Das erforderliche Volumen basierend auf dem Gewicht des Patienten (in kg) aus der bzw. den rekonstituierten TEPEZZA-Durchstechflasche(n) aufziehen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Infusionszwecke enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schütteln. Die verdünnte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur erreichen lassen, wenn sie vor der Anwendung gekühlt wurde.
• -Vorsicht walten lassen, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial muss nach den geltenden lokalen Vorschriften entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +Après le schéma posologique recommandé du téprotumumab, la moyenne estimée (± écart-type) de la PK de population pour le volume de distribution total du téprotumumab était de 6,76 (± 1,17) l.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du téprotumumab n'a pas été totalement caractérisé. Il est néanmoins attendu que le métabolisme du téprotumumab se fasse par protéolyse.
• +Élimination
• +Après le schéma posologique recommandé du téprotumumab, la moyenne estimée (± écart-type) pour la clairance du téprotumumab sur la base d'estimations post-hoc de paramètres individuels de 176 participants atteints d'ophtalmopathie thyroïdienne était de 0,27 (± 0,07) l/jour, et de 22 (± 4) jours pour la demi-vie d'élimination.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Après administration de téprotumumab, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téprotumumab en fonction de l'âge (18 à 80 ans), du sexe, de l'origine ethnique (blancs, asiatiques et noirs), du poids (43 à 169 kg), d'un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/min, selon la formule de Cockcroft-Gault), du taux de bilirubine (2,60 à 24,5 μmol/l), du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) (8 à 73 U/l) ou du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) (7 à 174 U/l). Après l'administration de TEPEZZA chez des patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique, il n'a été observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de TEPEZZA.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études de toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Au cours des études précliniques, des effets indésirables ont uniquement été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain pour suggérer une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Aucune étude évaluant le potentiel carcinogène et mutagène du téprotumumab n'a été menée.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans des études répétées de toxicité de dose menées chez des macaques mâles ou femelles, aucune toxicité pour les organes reproducteurs et aucun résultat histopathologique n'ont été observés.
• +Dans une étude portant sur le développement embryofÅ“tal, sept macaques gestantes ont reçu un niveau de dose de téprotumumab par voie intraveineuse de 75 mg/kg une fois par semaine, du jour de gestation 20 jusqu'à la fin de la gestation (soit 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme d'après la valeur de l'ASC). L'incidence des avortements était plus élevée dans le groupe traité par téprotumumab (2 fÅ“tus sur 7, 28,6 %) que dans le groupe témoin (1/6, 16,7 %). Le téprotumumab a conduit à une baisse de la croissance fÅ“tale pendant la gestation, à une diminution de la taille et du poids du fÅ“tus en cas de césarienne, à une diminution de la taille et du poids du placenta ainsi qu'à une réduction du volume du liquide amniotique. Plusieurs anomalies externes et squelettiques ont été observées chez chaque fÅ“tus exposé et incluaient entre autres: crâne difforme, yeux rapprochés, micrognathie, nez pointu et rétréci et anomalies de l'ossification des os du crâne, des sternèbres, des os du carpe, des os du tarse et des dents. La dose testée de téprotumumab, à savoir 75 mg/kg/semaine, était la dose la plus élevée n'ayant pas provoqué d'effets indésirables maternels identifiables en cas d'administration durable.
• +En raison du mécanisme d'action du téprotumumab, qui consiste en l'inhibition de la transmission du signal de l'IGF-1R, l'exposition au téprotumumab peut nuire au fÅ“tus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux énumérés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Il n'a pas été observé d'incompatibilités entre le téprotumumab et des poches et sets pour perfusion intraveineuse en polyéthylène (PE), polychlorure de vinyle (PVC), polyuréthane (PUR) ou polyoléfine (PO).
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après reconstitution et dilution
• +Le produit ne contient pas de conservateur. La solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement.
• +La stabilité chimique et physique «in use» de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant ≤4 heures à température ambiante (20 - 25 °C) ou ≤48 heures de 2 à 8 °C.
• +La durée de stockage combinée de la solution reconstituée dans le flacon et de la solution diluée dans la poche de perfusion qui contient 0,9 % de chlorure de sodium pour préparations injectables, est au total de 4 heures à une température ambiante de 20 à 25 °C ou de 48 heures maximum de 2 à 8 °C et à l'abri de la lumière.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 -8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Si la solution diluée a été placée au réfrigérateur avant utilisation, la laisser atteindre la température ambiante avant la perfusion.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution, voir la rubrique «Stabilité après reconstitution et dilution».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Afin de garantir la stérilité de la solution préparée, TEPEZZA ne doit être préparé que par un professionnel de santé dans des conditions aseptiques.
• +Après reconstitution, le téprotumumab est une solution presque incolore ou légèrement brune, limpide à opalescente et exempte de particules. Avant utilisation, la solution reconstituée doit être examinée à la recherche de particules ou d'une couleur anormale. En cas de présence de particules ou en cas de couleur anormale, la solution doit être éliminée. Voir la rubrique «Stabilité» pour des informations relatives à la stabilité après reconstitution.
• +Préparation du médicament avant utilisation
• +Étape 1: calculer la dose (en mg) et déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la posologie de 10 ou 20 mg/kg en fonction du poids du patient. Chaque flacon de TEPEZZA contient 500 mg de l'anticorps téprotumumab.
• +Étape 2: en utilisant une technique aseptique adaptée, reconstituer chaque flacon de TEPEZZA avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables. S'assurer que le jet de diluant ne soit pas dirigé directement sur la poudre lyophilisée qui forme un culot. Ne pas agiter, mais mélanger délicatement la solution en faisant tourner le flacon jusqu'à ce que la poudre lyophilisée se soit dissoute. Le volume total de la solution reconstituée est de 10,5 ml. Prélever 10,5 ml de solution reconstituée pour obtenir 500 mg. Après reconstitution, la concentration finale est de 47,6 mg/ml.
• +Étape 3: avant la perfusion, la solution reconstituée de TEPEZZA doit encore être diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %). Pour préparer la solution diluée, il convient d'utiliser une poche pour perfusion de 100 ml pour une dose inférieure à 1800 mg et une poche pour perfusion de 250 ml pour une dose supérieure ou égale à 1800 mg. Pour que le volume dans la poche pour perfusion reste constant, une seringue et une aiguille stériles doivent être utilisées pour retirer le volume calculé qui correspond à la quantité de solution reconstituée de TEPEZZA qui est ajoutée dans la poche. Éliminer le volume prélevé de solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %).
• +Étape 4: prélever le volume nécessaire en fonction du poids du patient (en kg) dans le(s) flacon(s) reconstitué(s) de TEPEZZA et le transférer dans une poche pour perfusion contenant de la solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9 %). Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas agiter. Si la solution diluée a été placée au réfrigérateur avant utilisation, la laisser atteindre la température ambiante avant la perfusion.
• +Manipuler avec précaution afin de garantir la stérilité de la solution préparée.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jeder Karton enthält 1 Durchstechflasche. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• -Versionsnummer 160425
• +Présentation
• +Chaque boîte contient 1 flacon. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Amgen Switzerland AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2025
• +Numéro de version 160425