• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Datopotamabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der über einen Linker mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) konjugiert ist.
• -Hilfsstoffe
• -L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Datopotamabum deruxtecanum est composé d'un anticorps (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant), qui est conjugué au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison.
• +Excipients
• +L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Brustkrebs
• -DATROWAY wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Endokrin-basierte Therapie erhalten haben und mindestens eine Chemotherapie im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten haben und die in der letzten Therapielinie eine Progression hatten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -DATROWAY sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat.
• -Auswahl der Patienten für HER2-negativen, metastasierten Brustkrebs
• -Patienten für eine Behandlung von nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs sind auf Grundlage eines HER2-negativem (IHC 0, IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test.
• -Prämedikation und prophylaktische Medikationen
• -Vor jeder Infusion von DATROWAY wird ein Prämedikationsregime zur Prävention von infusionsbedingten Reaktionen, das ein Antihistaminikum und Paracetamol (mit oder ohne Glukokortikoide) enthält, empfohlen.
• -Ausserdem wird empfohlen, dass die Patienten vor der Infusion von DATROWAY und an den folgenden Tagen nach Bedarf prophylaktisch Antiemetika (Dexamethason mit 5-HT3-Antagonisten sowie anderen Arzneimitteln wie NK1-Rezeptorantagonisten) erhalten.
• -Zur prophylaktischen Behandlung von Keratitis und Stomatitis siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis DATROWAY beträgt 6 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• -Erste Infusion: Als 90-minütige intravenöse Infusion verabreichen. Die Patienten sollen während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach der Initialdosis auf Anzeichen oder Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden.
• -Nachfolgende Infusionen: Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen als 30-minütige Infusionen gegeben werden. Die Patienten sollen während der Infusion und über mindestens 30 Minuten nach der Infusion überwacht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, DATROWAY und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Dosisanpassungen
• -Dosisanpassungen bei infusionsbedingten Reaktionen
• -Wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt, soll die Infusionsgeschwindigkeit von DATROWAY gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist DATROWAY dauerhaft abzusetzen.
• -Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit DATROWAY erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Vorgaben zeigen.
• -Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von DATROWAY nicht wieder erhöht werden.
• -Tabelle 1: Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
• -Empfohlene Initialdosis 6 mg/kg
• -Erste Dosisreduktion 4 mg/kg
• -Zweite Dosisreduktion 3 mg/kg
• -Dritte Dosisreduktion Behandlung dauerhaft absetzen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du sein
• +DATROWAY est utilisé en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique, ayant reçu préalablement une hormonothérapie et au moins une chimiothérapie au stade non résécable ou métastatique et ayant présenté une progression lors de la dernière ligne de traitement (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +DATROWAY doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Sélection des patients pour le cancer du sein HER2 négatif métastatique
• +Pour recevoir un traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2 négatif, non résécable localement avancé ou métastatique, les patients doivent être sélectionnés sur la base d'un statut tumoral HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]) déterminé à l'aide d'un test validé.
• +Prémédication et traitements prophylactiques
• +Avant toute perfusion de DATROWAY, un protocole de prémédication comprenant un antihistaminique et du paracétamol (avec ou sans glucocorticoïdes) est recommandé pour la prévention de réactions liées à la perfusion.
• +En outre, il est recommandé que les patients reçoivent, si nécessaire, des antiémétiques en prophylaxie (dexaméthasone associée à des antagonistes 5-HT3 ainsi que d'autres médicaments tels que des antagonistes des récepteurs NK1) avant la perfusion de DATROWAY et dans les jours qui suivent.
• +Pour le traitement prophylactique de la kératite et de la stomatite, se référer aux mises en garde et précautions d'utilisation (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie
• +La dose recommandée de DATROWAY est de 6 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Première perfusion: administrer en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après l'administration de la dose initiale afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions liées à la perfusion.
• +Perfusions suivantes: si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients doivent être surveillés durant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la perfusion.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement DATROWAY et le numéro de lot.
• +Ajustements posologiques
• +Ajustements posologiques en cas de réactions liées à la perfusion
• +Le débit de perfusion de DATROWAY doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente une réaction liée à la perfusion. Le traitement par DATROWAY doit être arrêté définitivement en cas de réactions liées à la perfusion engageant le pronostic vital.
• +Ajustements posologiques en cas d'effets secondaires
• +La prise en charge des effets secondaires peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par DATROWAY conformément aux prescriptions présentées dans les tableaux 1 et 2.
• +La dose de DATROWAY ne doit pas être réaugmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.
• +Tableau 1: Réduction de dose en cas d'effets secondaires
• +Dose initiale recommandée 6 mg/kg
• +Première réduction de dose 4 mg/kg
• +Deuxième réduction de dose 3 mg/kg
• +Troisième réduction de dose Arrêter définitivement le traitement
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrada Anpassung der Behandlung
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Asymptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 1) Unterbrechung der DATROWAY-Behandlung bis zur Rückbildung zu Grad 0b, dann: ·Bei Rückbildung innerhalb von 28 Tagen oder weniger nach dem Datum des erstmaligen Auftretens Dosis beibehalten. ·Bei Rückbildung innerhalb von mehr als 28 Tagen nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1). ·Sobald Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis besteht, eine Kortikosteroid-Behandlung in Erwägung ziehen.
• -Symptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ·DATROWAY dauerhaft absetzen. ·Bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis umgehend eine Kortikosteroid-Behandlung einleiten.
• -Keratitis (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 2 ·DATROWAY bis zum Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann Dosis beibehalten.
• -Grad 3 ·DATROWAY bis zum Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann Dosis um 1 Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
• -Grad 4 ·DATROWAY dauerhaft absetzen.
• -Stomatitis (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») Grad 2 ·DATROWAY bis zum Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen. ·Beim erstmaligen Auftreten die DATROWAY-Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. ·Bei wiederholtem Auftreten eine Wiederaufnahme der DATROWAY-Behandlung mit reduzierter Dosisstufe (siehe Tabelle 1) in Erwägung ziehen.
• -Grad 3 ·DATROWAY bis zum Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen. ·Wiederaufnahme der DATROWAY-Behandlung mit reduzierter Dosisstufe (siehe Tabelle 1).
• -Grad 4 ·DATROWAY dauerhaft absetzen.
• -aGemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v. 5.0). b Grad 0 bezieht sich auf die vollständige Rückbildung der ILD/Pneumonitis, einschliesslich des Verschwindens von radiologischen Befunden einer aktiven ILD/Pneumonitis. Eine residuale Vernarbung oder Fibrose nach Erholung von einer ILD/Pneumonitis gilt nicht als aktive Erkrankung.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques en cas d'effets secondaires
• +Effet secondaire Intensitéa Modification du traitement
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1) Interrompre le traitement par DATROWAY jusqu'à la résolution au grade 0b, puis: ·En cas de résolution dans les 28 jours ou moins suivant la première date d'apparition, maintenir la dose ·En cas de résolution plus de 28 jours après la première date d'apparition, diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1) ·Envisager une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée
• +PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) ·Arrêter définitivement le traitement par DATROWAY ·Instaurer rapidement une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée
• +Kératite (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 2 ·Interrompre le traitement par DATROWAY jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis maintenir la dose
• +Grade 3 ·Interrompre le traitement par DATROWAY jusqu'à la régression à un grade ≤1, puis diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1)
• +Grade 4 ·Arrêter définitivement le traitement par DATROWAY
• +Stomatite (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») Grade 2 ·Interrompre le traitement par DATROWAY jusqu'à la régression à un grade ≤1 ·En cas de première apparition, reprendre le traitement par DATROWAY à la même dose ·En cas de réapparition, envisager de reprendre le traitement par DATROWAY à un palier de dose inférieur (voir tableau 1)
• +Grade 3 ·Interrompre le traitement par DATROWAY jusqu'à la régression à un grade ≤1 ·Reprise du traitement par DATROWAY à un palier de dose inférieur (voir tableau 1)
• +Grade 4 ·Arrêter définitivement le traitement par DATROWAY
• +aSelon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) b Le grade 0 fait référence à la résolution complète de la PID/pneumopathie inflammatoire, y compris la disparition des anomalies d'une PID/pneumopathie inflammatoire active visible à la radiographie. Des lésions cicatricielles résiduelles ou une fibrose résiduelle après rétablissement d'une PID/pneumopathie inflammatoire ne sont pas considérées comme une maladie active.
• -Verspätet angewendete oder versäumte Dosis
• -Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von DATROWAY erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -DATROWAY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde die empfohlene Dosierung von DATROWAY nicht untersucht.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, Upper Limit of Normal] und beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) und stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können.
• -Art der Anwendung
• -DATROWAY ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einer Fachperson rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. DATROWAY darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von DATROWAY vor der Anwendung siehe Rubrik «Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den/die Wirkstoff(e) oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschliesslich Pneumonitis, unter Behandlung mit DATROWAY vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet.
• -Patienten mit anamnestisch bekannter, einer Behandlung mit Steroiden bedürfender ILD/Pneumonitis oder zum Zeitpunkt des Screenings bestehender oder vermuteter ILD/Pneumonitis und Patienten mit klinisch schweren pulmonalen Beeinträchtigungen wurden nicht in die pivotalen Studien eingeschlossen.
• -Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pneumologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). DATROWAY sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. DATROWAY sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• -Keratitis
• -DATROWAY kann Ereignisse an der Augenoberfläche, einschliesslich Keratitis, verursachen. Die Anzeichen und Symptome einer Keratitis können trockenes Auge, erhöhter Tränenfluss, Photophobie und störende Sehveränderungen umfassen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Mehrzahl dieser Ereignisse waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Den Patienten ist zu raten, zur Prophylaxe mehrmals täglich konservierungsmittelfreie benetzende Augentropfen zu verwenden. Den Patienten ist zu raten, die Verwendung von Kontaktlinsen zu vermeiden, es sei denn, diese werden von einem Augenspezialisten empfohlen. Bei neu auftretenden oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen am Auge, die auf eine Keratitis hindeuten könnten, sind die Patienten unverzüglich an einen Augenspezialisten zu überweisen. Die Patienten sind auf eine Keratitis zu überwachen, und bei bestätigter Diagnose ist DATROWAY zu unterbrechen, in reduzierter Dosis zu geben oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Stomatitis
• -Fälle von Stomatitis, einschliesslich Mundulzera und oraler Mukositis, wurden bei Patienten unter Behandlung mit DATROWAY berichtet.
• -Zusätzlich zu einer guten Mundhygiene wird zu Beginn und während der gesamten Dauer der Behandlung mit DATROWAY die tägliche Anwendung einer steroidhaltigen Mundspüllösung (z.B. 4-mal täglich Dexamethason orale Lösung 0.1 mg/ml oder eine ähnliche steroidhaltige Mundspülbehandlung) zur Prophylaxe und Behandlung empfohlen. Wenn es klinisch angezeigt ist, können Antimykotika gemäss lokaler Richtlinien in Erwägung gezogen werden. Falls keine prophylaktische steroidhaltige Mundspüllösung zur Verfügung steht, wird die Anwendung von milden Mundspüllösungen (z.B. eine nichtalkoholische und/oder bikarbonathaltige Mundspüllösung) gemäss lokaler Richtlinien empfohlen. Eiswürfel oder Eiswasser während der Infusion im Mund zu behalten, kann ebenfalls in Betracht gezogen werden. Falls dennoch eine Stomatitis auftritt, kann die Häufigkeit der Mundspülungen erhöht und/oder können andere lokale Behandlungen angewendet werden. Je nach dem Schweregrad der Nebenwirkung ist DATROWAY zu unterbrechen, in reduzierter Dosis zu geben oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Embryofetale Toxizität
• -Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von DATROWAY zu einer Schädigung des Embryos/Fetus führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von DATROWAY eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von DATROWAY
• -Es wurden keine klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien mit DATROWAY durchgeführt.
• -Basierend auf PBPK-Modellierungen ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Expositionen gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder dem freigesetzten DXd zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von DATROWAY mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es ist keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, die Inhibitoren von P-Glykoprotein(Pgp)-, MATE2-K-, MRP1- oder BCRP-Transportern sind.
• -Wirkung von DATROWAY auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -In-vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme weder hemmt noch induziert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung mit DATROWAY und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von DATROWAY bei schwangeren Frauen vor. Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von DATROWAY jedoch zu Schädigungen des Embryos/Fetus führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -DATROWAY darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls DATROWAY während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von DATROWAY schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob DATROWAY in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit DATROWAY abstillen. Frauen können 1 Monat nach Abschluss der Behandlung mit dem Stillen beginnen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass DATROWAY die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Datopotamab-Deruxtecan oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten männliche Patienten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung aufgeklärt werden. Männliche Patienten dürfen ihr Sperma während der gesamten Behandlungsphase und bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von DATROWAY weder einfrieren noch spenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -DATROWAY kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Den Patienten sollte geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, da es während der Behandlung mit DATROWAY zu Fatigue oder Sehstörungen kommen kann (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die mindestens eine Dosis DATROWAY 6 mg/kg (n = 927) in den klinischen Studien TROPION-PanTumor01 (NCT03401385), TROPION-Lung05 (NCT04484142), TROPION-Lung01 (NCT04656652) und TROPION-Breast01 (NCT05104866) erhalten haben. Die Studien umfassten 484 Patienten mit NSCLC und 443 Patienten mit Brustkrebs. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 5.5 Monate (Bereich: 0.7 bis 29.9 Monate).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen waren Stomatitis (60.5%), Ãœbelkeit (51.3%), Fatigue (44.2%), Alopezie (37.9%), Obstipation (27.3%), verminderter Appetit (22.3%) und Erbrechen (21.5%).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren Stomatitis (7.2%), Fatigue (4.5%), Anämie (3.8%), Ãœbelkeit (1.9%), verminderter Appetit (1.4%), Erbrechen (1.2%) und Keratitis (1.1%). Nebenwirkungen vom Grad 5 wurden bei 0.9% der Patienten berichtet und waren auf ILD zurückzuführen.
• -Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war ILD (2.6%).
• -Die Häufigkeit eines Therapieabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen betrug 4.5% der Patienten, die mit DATROWAY behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie führte, war ILD (2.7%). Die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen betrug 14.2%. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Stomatitis (4.7%), Fatigue (2.5%), ILD (1.6%), infusionsbedingte Reaktionen (1.4%), Keratitis (1.3%) und Anämie (1.2%). Die Häufigkeit von Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen betrug 16.5%. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Stomatitis (10.7%), Fatigue (3%) und Ãœbelkeit (2.4%).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die unter DATROWAY berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.
• -Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) mit den Definitionen Grad 1 = leicht, Grad 2 = mässig, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod beurteilt.
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100), selten (≥1/10'000; < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Alle Grade (%) Grad 3 oder 4 (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie Sehr häufig 153 (16.5) 35 (3.8)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 207 (22.3) 13 (1.4)
• -Augenerkrankungen
• -Trockenes Auge Sehr häufig 145 (15.6) 2 (0.2)
• -Keratitisa Sehr häufig 99 (10.7) 10 (1.1)
• -Konjunktivitisb Häufig 55 (5.9) 1 (0.1)
• -Erhöhter Tränenfluss Häufig 55 (5.9) 0
• -Verschwommenes Sehen Häufig 39 (4.2) 0
• -Blepharitis Häufig 27 (2.9) 0
• -Dysfunktion der Meibom-Drüse Häufig 24 (2.6) 0
• -Sehstörungc Gelegentlich 9 (1.0) 1 (0.1)
• -Photophobie Gelegentlich 8 (0.9) 0
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Interstitielle Lungenerkrankungd Häufig 46 (5.0) 7 (0.8)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Stomatitise Sehr häufig 561 (60.5) 67 (7.2)
• -Ãœbelkeit Sehr häufig 476 (51.3) 18 (1.9)
• -Obstipation Sehr häufig 253 (27.3) 1 (0.1)
• -Erbrechen Sehr häufig 199 (21.5) 11 (1.2)
• -Diarrhoe Sehr häufig 111 (12.0) 3 (0.3)
• -Mundtrockenheit Häufig 51 (5.5) 1 (0.1)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Alopezie Sehr häufig 351 (37.9) 1 (0.1)
• -Ausschlagf Sehr häufig 145 (15.6) 2 (0.2)
• -Juckreiz Häufig 67 (7.2) 1 (0.1)
• -Trockene Hautg Häufig 63 (6.8) 0
• -Hyperpigmentierung der Hauth Häufig 44 (4.7) 0
• -Madarosis Gelegentlich 7 (0.8) 0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Fatiguei Sehr häufig 410 (44.2) 42 (4.5)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Infusionsbedingte Reaktionenj Sehr häufig 110 (11.9) 3 (0.3)
• +Oubli ou retard de dose
• +En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle de traitement planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique de DATROWAY n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de DATROWAY n'est pas autorisée dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à < 90 ml/min). La posologie recommandée de DATROWAY n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement posologique chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) et une altération sévère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison du caractère limité des données disponibles.
• +Mode d'administration
• +DATROWAY est destiné à l'administration par voie intraveineuse. Il doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. DATROWAY ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de DATROWAY avant administration, voir la rubrique «Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
• +Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), y compris de pneumopathie inflammatoire, ont été rapportés sous traitement par DATROWAY (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des issues fatales ont été observées.
• +Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère ont été exclus des études pivots.
• +Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens plus approfondis du poumon par des techniques d'imagerie doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (p.ex. ≥0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par DATROWAY doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2), une corticothérapie systémique (p. ex. ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite, la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par DATROWAY doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire peuvent présenter un risque accru de PID/pneumopathie inflammatoire et doivent par conséquent être étroitement surveillés.
• +Kératite
• +DATROWAY peut provoquer des événements touchant la surface oculaire, y compris une kératite. Les signes et symptômes d'une kératite peuvent comprendre une sécheresse oculaire, une augmentation de la sécrétion lacrymale, une photophobie et des altérations gênantes de la vision (voir la rubrique «Effets indésirables»). La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Il faut conseiller aux patients d'utiliser un collyre hydratant sans conservateur plusieurs fois par jour en prophylaxie. Il faut conseiller aux patients d'éviter d'utiliser des lentilles de contact, à moins qu'elles ne soient recommandées par un ophtalmologiste. Orienter immédiatement les patients vers un ophtalmologiste en cas de survenue ou d'aggravation de signes et symptômes oculaires qui peuvent évoquer une kératite. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance visant à détecter une kératite, et DATROWAY doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou arrêté définitivement si le diagnostic est confirmé (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients présentant une affection de la cornée cliniquement significative étaient exclus des études cliniques.
• +Stomatite
• +Des cas de stomatite, y compris d'ulcération buccale et de mucite buccale, ont été rapportés chez des patients sous traitement par DATROWAY.
• +En plus d'une bonne hygiène buccale, il est recommandé d'utiliser en prophylaxie et en traitement tous les jours une solution pour bain de bouche contenant des stéroïdes (p.ex. une solution orale de dexaméthasone à 0.1 mg/ml 4 fois par jour ou une solution similaire pour bain de bouche contenant des stéroïdes) au début et pendant toute la durée du traitement par DATROWAY. Lorsque cela est cliniquement indiqué, l'utilisation d'antifongiques peut être envisagée conformément aux directives locales. Si aucune solution pour bain de bouche à usage prophylactique contenant des stéroïdes n'est disponible, l'utilisation de solutions pour bain de bouche non agressives (p.ex. une solution pour bain de bouche sans alcool ni bicarbonate) est recommandée conformément aux directives locales. Il peut être également envisagé de placer des glaçons ou de l'eau glacée dans la bouche pendant la perfusion. Si une stomatite survient malgré ces précautions, la fréquence des bains de bouche peut être augmentée et/ou d'autres traitements locaux peuvent être appliqués. En fonction de la sévérité des effets secondaires, DATROWAY doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• +Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action, le composant de DATROWAY inhibiteur de la topoisomérase I peut également provoquer une toxicité embryonnaire et fÅ“tale en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par DATROWAY. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion de DATROWAY. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion de DATROWAY (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Interactions
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de DATROWAY
• +Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite avec DATROWAY.
• +Sur la base de modélisations PBPK, aucune augmentation cliniquement importante des expositions au datopotamab déruxtécan ou au DXd libéré n'est attendue en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, un double inhibiteur d'OATP1B/CYP3A ou avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de DATROWAY avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A ou d'OATP1B.
• +Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement importantes avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs glycoprotéine P (P-gp), MATE2K, MRP1 ou BCRP.
• +Effets de DATROWAY sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Des études in vitro ont montré que le DXd n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes du CYP450.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par DATROWAY.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DATROWAY et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion.
• +Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par DATROWAY et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de DATROWAY chez la femme enceinte. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action, le composant de DATROWAY inhibiteur de la topoisomérase I peut toutefois provoquer une toxicité embryonnaire et fÅ“tale en cas d'administration à une femme enceinte (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +DATROWAY ne doit pas être administré chez la femme enceinte, sauf nécessité absolue. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fÅ“tus si DATROWAY est administré pendant une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par DATROWAY ou dans les 7 mois suivant la dernière perfusion de DATROWAY.
• +Allaitement
• +On ignore si DATROWAY passe dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et compte tenu de la probabilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent interrompre l'allaitement avant l'instauration du traitement par DATROWAY. Les femmes peuvent commencer à allaiter 1 mois après la fin du traitement.
• +Fertilité
• +Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le datopotamab déruxtécan. Selon les résultats des études sur la toxicité effectuées chez l'animal, DATROWAY peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +On ne sait pas si le datopotamab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par DATROWAY et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +DATROWAY peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, étant donné qu'une fatigue ou des troubles de la vision peuvent survenir pendant le traitement par DATROWAY (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La population d'analyse de la sécurité regroupée a été évaluée pour les patients ayant reçu au moins une dose de DATROWAY 6 mg/kg (n = 927) dans le cadre des études cliniques TROPION-PanTumor01 (NCT03401385), TROPION-Lung05 (NCT04484142), TROPION-Lung01 (NCT04656652) et TROPION-Breast01 (NCT05104866). Les études ont inclus 484 patients atteints de CBNPC et 443 patients atteints de cancer du sein. La durée médiane de traitement dans cette population était de 5.5 mois (plage: 0.7 à 29.9 mois).
• +Les effets secondaires les plus fréquents étaient: stomatite (60.5%), nausées (51.3%), fatigue (44.2%), alopécie (37.9%), constipation (27.3%), diminution de l'appétit (22.3%) et vomissements (21.5%).
• +Les effets secondaires de grade ≥3 les plus fréquents étaient: stomatite (7.2%), fatigue (4.5%), anémie (3.8%), nausées (1.9%), diminution de l'appétit (1.4%), vomissements (1.2%) et kératite (1.1%). Des effets secondaires de grade 5 sont survenus chez 0.9% des patients et étaient imputables à une PID.
• +L'effet indésirable grave le plus fréquent était la PID (2.6%).
• +Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires était de 4.5% des patients traités par DATROWAY. L'effet secondaire le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement était la PID (2.7%). Le taux d'interruptions du traitement en raison d'effets secondaires était de 14.2%. Les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné des interruptions du traitement étaient: stomatite (4.7%), fatigue (2.5%), PID (1.6%), réactions liées à la perfusion (1.4%), kératite (1.3%) et anémie (1.2%). Le taux de réductions de dose en raison d'effets secondaires était de 16.5%. Les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient: stomatite (10.7%), fatigue (3%) et nausées (2.4%).
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 3 récapitule les effets secondaires ayant été rapportés avec DATROWAY. Les effets secondaires sont présentés par classe de systèmes d'organes et catégories de fréquence.
• +Les grades de sévérité des effets secondaires sont définis selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (CTCAE), conformément aux définitions suivantes: grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital et grade 5 = décès.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3: Effets secondaires rapportés chez les patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg
• +Classe de système d'organes MedDRA Catégorie de fréquence Tous grades confondus (%) Grade 3 ou 4 (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Anémie Très fréquent 153 (16.5) 35 (3.8)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l'appétit Très fréquent 207 (22.3) 13 (1.4)
• +Affections oculaires
• +Sécheresse oculaire Très fréquent 145 (15.6) 2 (0.2)
• +Kératitea Très fréquent 99 (10.7) 10 (1.1)
• +Conjonctiviteb Fréquent 55 (5.9) 1 (0.1)
• +Augmentation de la sécrétion lacrymale Fréquent 55 (5.9) 0
• +Vision trouble Fréquent 39 (4.2) 0
• +Blépharite Fréquent 27 (2.9) 0
• +Dysfonctionnement des glandes de Meibomius Fréquent 24 (2.6) 0
• +Trouble visuelc Occasionnel 9 (1.0) 1 (0.1)
• +Photophobie Occasionnel 8 (0.9) 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Pneumopathie interstitielle diffused Fréquent 46 (5.0) 7 (0.8)
• +Affections gastro-intestinales
• +Stomatitee Très fréquent 561 (60.5) 67 (7.2)
• +Nausées Très fréquent 476 (51.3) 18 (1.9)
• +Constipation Très fréquent 253 (27.3) 1 (0.1)
• +Vomissements Très fréquent 199 (21.5) 11 (1.2)
• +Diarrhée Très fréquent 111 (12.0) 3 (0.3)
• +Sécheresse buccale Fréquent 51 (5.5) 1 (0.1)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Alopécie Très fréquent 351 (37.9) 1 (0.1)
• +Éruptionf Très fréquent 145 (15.6) 2 (0.2)
• +Prurit Fréquent 67 (7.2) 1 (0.1)
• +Sécheresse de la peaug Fréquent 63 (6.8) 0
• +Hyperpigmentation de la peauh Fréquent 44 (4.7) 0
• +Madarose Occasionnel 7 (0.8) 0
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatiguei Très fréquent 410 (44.2) 42 (4.5)
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Réactions liées à la perfusionj Très fréquent 110 (11.9) 3 (0.3)
• -Die Ereignisse wurden gemäss NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.
• -a Umfasst Keratitis, Keratitis punctata, ulzeröse Keratitis
• -b Umfasst Konjunktivitis, Erkrankung der Bindehaut, Bindehauthyperämie, Bindehautreizung
• -c Umfasst visuelle Beeinträchtigung, verminderte Sehschärfe
• -d Interstitielle Lungenerkrankung umfasst vom Prüfarzt berichtete Ereignisse, die der arzneimittelbedingten ILD durch DATROWAY zugeordnet wurden: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonitis, Lungentoxizität, Atemversagen
• -e Umfasst Stomatitis, Aphthen, Glossitis, Mundulzera, Odynophagie, schmerzhaftes Schlucken, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Rachenentzündung
• -f Umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag
• -g Umfasst trockene Haut, Xerosis
• -h Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Pigmentierungsstörung, Hautverfärbung
• -i Umfasst Fatigue, Asthenie, Lethargie, Unwohlsein
• -j Infusionsbedingte Reaktion umfasst jede Reaktion (infusionsbedingte Reaktion, anaphylaktische Reaktion, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Ãœberempfindlichkeit, Hypotonie, infusionsbedingte Ãœberempfindlichkeitsreaktion, Juckreiz, Fieber, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, Urtikaria, Giemen), die am selben Tag wie die DATROWAY-Infusion auftritt.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und zusätzliche Information
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -In der gepoolten NSCLC-Patientenpopulation trat bei 7% der Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, eine ILD auf, wie durch unabhängige Ãœberprüfung festgestellt wurde. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (0.8%) und Grad 2 (3.7%). ILD-Fälle vom Grad 3 und Grad 4 traten bei 0.4% der Patienten auf. ILD-Fälle vom Grad 5 traten bei 1.7% der Patienten in der NSCLC-Gesamtpopulation und bei 1.2% der Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 1.4 Monate (Bereich: 0.2 bis 9).
• -In der gepoolten Brustkrebs-Patientenpopulation trat bei 2.9% der Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, eine ILD auf, wie durch unabhängige Ãœberprüfung festgestellt wurde. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (1.1%) und Grad 2 (0.9%). ILD-Fälle vom Grad 3 traten bei 0.7% der Patienten auf, es wurden keine ILD-Fälle vom Grad 4 beobachtet. ILD-Fälle vom Grad 5 traten bei 0.2% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 2.5 Monate (Bereich: 1.1 bis 8.3).
• -Keratitis
• -Eine Keratitis trat bei 10.7% des Patientenpools unter Behandlung mit DATROWAY 6 mg/kg auf, darunter Grad 1 bei 7.3%, Grad 2 bei 2.3% und Grad 3 bei 1.1%. Es wurden keine Keratitisfälle vom Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Keratitis betrug 4.1 Monate (Bereich: 0.3 bis 19.1). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Keratitis kam es bei 0.4% der Patienten.
• -Stomatitis
• -Eine Stomatitis trat bei 60.5% des Patientenpools unter Behandlung mit DATROWAY 6 mg/kg auf, darunter Grad 1 bei 29.1%, Grad 2 bei 24.2%, Grad 3 bei 7.1% und Grad 4 bei 0.1%. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 0.5 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.3 Monate). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Stomatitis kam es bei 0.5% der Patienten.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Von den 234 Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC in der Studie TROPION-Lung01, die auf DATROWAY 6 mg/kg randomisiert wurden, waren 46.2% 65 Jahre alt oder älter und 6% 75 Jahre oder älter. Von 365 Patienten in der Studie TROPION-Breast01, die auf DATROWAY 6 mg/kg randomisiert wurden, waren 24.9% 65 Jahre alt oder älter.
• -Von den 927 Patienten, die in den klinischen Studien mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, waren 32.8% 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
• -In klinischen Studien bei Patienten, die mit DATROWAY 6 mg/kg behandelt wurden, lag während der medianen 5.5-monatigen Behandlungsphase die Inzidenz von Antikörpern gegen Datopotamab-Deruxtecan bei 16% (146 von 912) und die Inzidenz neutralisierender Antikörper gegen Datopotamab-Deruxtecan bei 2.5% (23 von 912).
• -Es gab keine erkennbare Wirkung von Anti-Drug-Antikörpern auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Datopotamab-Deruxtecan. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die Sicherheit von Datopotamab-Deruxtecan beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Informationen über eine Ãœberdosierung mit Datopotamab-Deruxtecan vor. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten die Patienten überwacht werden, und es sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les événements ont été classés selon les critères du NCI CTCAE version 5.0.
• +a Inclut kératite, kératite ponctuée, kératite ulcérative
• +b Inclut conjonctivite, affection de la conjonctive, hyperémie conjonctivale, irritation conjonctivale
• +c Inclut altération de la vision, diminution de l'acuité visuelle
• +d Pneumopathie interstitielle diffuse inclut les événements rapportés par le médecin-investigateur qui ont été attribués à une PID liée au traitement par DATROWAY: pneumopathie interstitielle diffuse, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumopathie inflammatoire, toxicité pulmonaire, défaillance respiratoire
• +e Inclut stomatite, aphtes, glossite, ulcération buccale, odynophagie, douleurs à la déglutition, douleurs buccales, douleurs oropharyngées, inflammation du pharynx
• +f Inclut éruption, rash érythémateux, rash maculopapuleux et rash prurigineux
• +g Inclut sécheresse de la peau, xérose
• +h Inclut hyperpigmentation de la peau, trouble de la pigmentation, coloration de la peau
• +i Inclut fatigue, asthénie, léthargie, malaise
• +j Réaction liée à la perfusion inclut toute réaction qui survient le même jour que la perfusion de DATROWAY (réaction liée à la perfusion, réaction anaphylactique, bronchospasme, frissons, sensation de chaleur, hypersensibilité, hypotension, réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion, prurit, fièvre, éruption, rash maculopapuleux, urticaire, sibilances).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
• +Dans la population regroupée de patients atteints de CBNPC, une PID est survenue chez 7% des patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, comme il l'a été déterminé par revue indépendante. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (0.8%) et de grade 2 (3.7%). Des cas de PID de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 0.4% des patients. Des cas de PID de grade 5 sont survenus chez 1.7% des patients dans la population globale atteinte de CBNPC et chez 1.2% des patients présentant une histologie non épidermoïde. Le délai médian d'apparition était de 1.4 mois (plage: 0.2 à 9).
• +Dans la population regroupée de patients atteints de cancer du sein, une PID est survenue chez 2.9% des patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, comme il l'a été déterminé par revue indépendante. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (1.1%) et de grade 2 (0.9%). Des cas de PID de grade 3 sont survenus chez 0.7% des patients. Aucun cas de PID de grade 4 n'a été observé. Des cas de PID de grade 5 sont survenus chez 0.2% des patients. Le délai médian d'apparition était de 2.5 mois (plage: 1.1 à 8.3).
• +Kératite
• +Une kératite est survenue chez 10.7% de la population de patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, dont 7.3% de grade 1, 2.3% de grade 2 et 1.1% de grade 3. Aucun cas de kératite de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian d'apparition de la kératite était de 4.1 mois (plage: 0.3 à 19.1). Le traitement a été arrêté en raison d'une kératite chez 0.4% des patients.
• +Stomatite
• +Une stomatite est survenue chez 60.5% de la population de patients traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg, dont 29.1% de grade 1, 24.2% de grade 2, 7.1% de grade 3 et 0.1% de grade 4. Le délai médian d'apparition était de 0.5 mois (plage: 0.03 à 10.3 mois). Le traitement a été arrêté en raison d'une stomatite chez 0.5% des patients.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Sur les 234 patients présentant un CBNPC non épidermoïde qui ont été randomisés dans l'étude TROPION-Lung01 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg, 46.2% étaient âgés de 65 ans et plus et 6% étaient âgés de 75 ans et plus. Sur les 365 patients qui ont été randomisés dans l'étude TROPION-Breast01 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg, 24.9% étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Parmi les 927 patients qui ont été traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg lors des études cliniques, 32.8% étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence d'importance clinique concernant la sécurité n'a été observée entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité.
• +Chez les patients ayant été traités par DATROWAY à raison de 6 mg/kg dans les études cliniques, l'incidence d'anticorps dirigés contre le datopotamab déruxtécan pendant la phase de traitement d'une durée médiane de 5.5 mois était de 16% (146 sur 912) et l'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le datopotamab déruxtécan était de 2.5% (23 sur 912).
• +Aucun effet détectable des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique ou l'efficacité du datopotamab déruxtécan n'a été constaté. Aucune influence cliniquement importante sur la sécurité du datopotamab déruxtécan n'a été observée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune information n'est disponible sur un surdosage de datopotamab déruxtécan. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -DATROWAY, Datopotamab-Deruxtecan, ist ein gegen TROP2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-TROP2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan (DXd), einen Topoisomerase-I-Inhibitor, gebunden ist. Nach der Bindung an TROP2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Datopotamab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
• -Pharmakodynamik
• -Die Anwendung mehrerer Dosen Datopotamab-Deruxtecan im Bereich von 0.27 bis 10 mg/kg in einer offenen Studie an 195 Patienten mit NSCLC zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf das QTc-Intervall.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Brustkrebs (HR-positiver/HER2-negativer Brustkrebs)
• +Mécanisme d'action
• +DATROWAY, datopotamab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur TROP2. L'anticorps est une IgG1 anti-TROP2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Après la liaison aux récepteurs TROP2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe datopotamab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
• +Pharmacodynamique
• +L'utilisation de plusieurs doses de datopotamab déruxtécan dans la plage de doses allant de 0.27 à 10 mg/kg au cours d'une étude en ouvert menée chez 195 patients présentant un CBNPC n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein (cancer du sein à RH positifs/HER2 négatif)
• -Die Wirksamkeit von DATROWAY wurde in der Studie TROPION-Breast01 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie an 732 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC1+ oder IHC2+/ISH-) Brustkrebs. Die Patienten mussten unter einer endokrinen Therapie progredient gewesen sein oder für eine solche Therapie nicht in Frage kommen. Die Patienten mussten zuvor 1 bis 2 vorangegangene Chemotherapie-Linien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten haben.
• -Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen wurden in die Studie eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, mit bestehender ILD/Pneumonitis oder klinisch relevanter Hornhauterkrankung beim Screening. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einem ECOG-Performance Status > 1.
• -Insgesamt 732 Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder DATROWAY 6 mg/kg (n = 365) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 367, Eribulin 59.9%, Capecitabin 20.7%, Vinorelbin 10.4% oder Gemcitabin 9.0%) bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorherigen Chemotherapie-Linien (eine oder zwei), Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor (ja oder nein) und geografischer Region. Eine bildgebende Untersuchung des Tumors wurde alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt.
• -Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Ãœberleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1, sowie das Gesamtüberleben (OS).
• -Die demografischen Ausgangsmerkmale und die Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 28–86); 22.3% waren ≥65 Jahre alt und 98.8% waren weiblichen Geschlechts; 47.8% waren Weisse, 1.5% waren Schwarze oder Afroamerikaner, 40.7% waren Asiaten und 11.3% waren hispano- oder lateinamerikanischer Abstammung; 57% hatten einen ECOG-PS von 0 und 42.3% einen ECOG-PS von 1; 97.3% hatten eine viszerale Erkrankung, 71.9% hatten Lebermetastasen und 7.9% hatten stabile Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• -Der Anteil der Patienten, die eine vorherige (neo)adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, lag bei 60.2%, und 88.5% hatten eine vorherige endokrine Therapie im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Alle Patienten hatten zuvor Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Insgesamt 80.7% der Patienten hatten zuvor Taxane erhalten und 63.8% hatten zuvor Anthrazykline erhalten. 62% der Patienten hatten zuvor 1 Chemotherapie und 37.7% der Patienten hatten zuvor 2 Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. 82.5% der Patienten waren zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden.
• -Die Studie erfüllte die Kriterien des primären Endpunkts und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei den auf DATROWAY randomisierten Patienten verglichen mit Chemotherapie. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) erreichten in der finalen OS-Analyse keine statistische Signifikanz.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse gemäss BICR in TROPION-Breast01
• -Wirksamkeitsparameter DATROWAY (n = 365) Chemotherapie (n = 367)
• -Progressionsfreies Ãœberleben by BICRa
• -Anzahl der Ereignisse (%) 212 (58.1) 235 (64.0)
• -Median, Monate (95%-KI) 6.9 (5.7, 7.4) 4.9 (4.2, 5.5)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.63 (0.52, 0.76)
• -p-Wertb < 0.0001
• -Gesamtüberleben (OS)c, d
• -Anzahl der Ereignisse (%) 223 (61.1) 213 (58.0)
• -Median, Monate (95%-KI) 18.6 (17.3, 20.1) 18.3 (17.3, 20.5)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 1.01 (0.83, 1.22)
• -p-Werte 0.9445
• +L'efficacité de DATROWAY a été évaluée dans l'étude TROPION-Breast01, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée auprès de 732 patients atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+), HER2 négatif (score 0 par immunohistochimie [IHC], score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique. Les patients devaient présenter une progression de la maladie sous hormonothérapie ou être inéligibles à une autre hormonothérapie. Ils devaient avoir reçu 1 à 2 lignes de chimiothérapie antérieure au stade non résécable ou métastatique.
• +Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou une affection de la cornée cliniquement pertinente lors de la sélection étaient exclus de l'étude. Les patients présentant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
• +Au total, 732 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir DATROWAY à raison de 6 mg/kg (n = 365) en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie choisie par le médecin (n = 367, éribuline 59.9%, capécitabine 20.7%, vinorelbine 10.4% ou gemcitabine 9.0%) jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou la progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures (une ou deux), du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non) et de la région géographique. Un examen de la tumeur par imagerie a été réalisé toutes les 6 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
• +Les deux critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient la survie sans progression (SSP), déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que la survie globale (SG).
• +Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 55 ans (plage: 28 à 86); 22.3% étaient âgés de ≥65 ans et 98.8% étaient de sexe féminin; 47.8% étaient d'origine caucasienne, 1.5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 40.7% étaient d'origine asiatique et 11.3% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine; 57% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 42.3% un indice de performance ECOG de 1; 97.3% présentaient un envahissement viscéral, 71.9% avaient des métastases hépatiques et 7.9% avaient des métastases cérébrales stables au moment de la randomisation.
• +La proportion de patients ayant reçu auparavant une hormonothérapie (néo)-adjuvante était de 60.2%, et 88.5% avaient reçu une hormonothérapie au stade non résécable ou métastatique. Tous les patients avaient reçu auparavant des chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. Au total, 80.7% des patients avaient reçu auparavant des taxanes et 63.8% avaient reçu auparavant des anthracyclines. 62% des patients avaient reçu auparavant 1 chimiothérapie et 37.7% des patients avaient reçu auparavant 2 chimiothérapies au stade non résécable ou métastatique. 82.5% des patients avaient été traités auparavant par un inhibiteur de CDK4/6.
• +L'étude a rempli les critères d'évaluation principaux et a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés dans le bras DATROWAY par rapport à la chimiothérapie. Les données de survie globale (SG) n'ont pas atteint la significativité statistique dans l'analyse finale de la SG.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité déterminée par RCIA dans l'étude TROPION-Breast01
• +Critère d'efficacité DATROWAY (n = 365) Chimiothérapie (n = 367)
• +Survie sans progression déterminée par RCIAa
• +Nombre d'événements (%) 212 (58.1) 235 (64.0)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 6.9 (5.7, 7.4) 4.9 (4.2, 5.5)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0.63 (0.52, 0.76)
• +Valeur pb < 0.0001
• +Survie globale (SG)c, d
• +Nombre d'événements (%) 223 (61.1) 213 (58.0)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18.6 (17.3, 20.1) 18.3 (17.3, 20.5)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 1.01 (0.83, 1.22)
• +Valeur pe 0.9445
• -a Daten-Stichtag 17. Juli 2023
• -b Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.01.
• -c Daten-Stichtag 24. Juli 2024
• -d 12.3% der Patienten im Datopotamab-Deruxtecan-Arm und 24.0% der Patienten im ICC-Arm erhielten nach Beendigung eine Folgebehandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan und/oder Sacituzumab-Govitecan.
• -e Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.0403.
• -Die Verbesserung des PFS gemäss BICR war unabhängig von den vordefinierten Subgruppen von Patienten, einschliesslich geografischer Region, vorheriger Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors und vorheriger Therapielinie.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan wurde bei 729 Patienten beurteilt.
• -Bei der empfohlenen Dosis von DATROWAY betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Datopotamab-Deruxtecan und DXd 154 µg/ml (20.3%) bzw. 2.82 ng/ml (58.1%), und die entsprechende AUC betrug 671 µg*Tag/ml (31.4%) bzw. 18.5 ng*Tag/ml (42.6%) nach der ersten Dosis in Zyklus 1.
• +a Date butoir 17 juillet 2023
• +b Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.01.
• +c Date butoir 24 juillet 2024
• +d 12.3% des patients du bras datopotamab déruxtécan et 24.0% des patients du bras chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC) ont reçu après la fin de l'étude un traitement par le trastuzumab déruxtécan et/ou le sacituzumab govitécan.
• +e Le seuil prédéfini pour la valeur p était de 0.0403.
• +L'amélioration de la SSP déterminée par RCIA était indépendante des sous-groupes de patients prédéfinis, comprenant la région géographique, l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de CDK4/6 et les lignes de traitement antérieures.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan a été évaluée chez 729 patients.
• +À la dose recommandée de DATROWAY, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du datopotamab déruxtécan et du DXd était de 154 µg/ml (20.3%) et 2.82 ng/ml (58.1%), et l'ASC correspondante était de 671 µg*jour/ml (31.4%) et 18.5 ng*jour/ml (42.6%) après la première injection du cycle 1.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady State von Datopotamab-Deruxtecan beträgt 3.52 l.
• -In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma über dem Konzentrationsbereich von 10 ng/ml bis 100 ng/ml bei 96.8 bis 98.0%, und das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd betrug 0.59–0.62.
• -Metabolismus
• -Datopotamab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
• -Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale TROP2-IgG1-Antikörper über katabole Wege auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• -In-vitro-Studien zur Metabolisierung in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Wege verstoffwechselt wird und keinem wesentlichen Metabolismus durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt.
• -Elimination
• -Die Clearance von Datopotamab-Deruxtecan wurde auf 0.57 l/Tag geschätzt. Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Datopotamab-Deruxtecan betrug 4.82 Tage, und die scheinbare mediane t1/2 von freigesetztem DXd betrug etwa 5.50 Tage. In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 und BCRP. Bei der Dosis von 6 mg/kg wurde keine Kumulation von Datopotamab-Deruxtecan zwischen Zyklus 1 und Zyklus 3 beobachtet.
• -Nach intravenöser Verabreichung von DXd an Ratten und Affen war der wichtigste Ausscheidungsweg die Fäzes über die Galle. DXd war in Urin, Fäzes und Galle die vorherrschende Komponente.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung stieg im Dosisbereich von 4 mg/kg bis 10 mg/kg (etwa das 0.7- bis 1.7-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Alter (26–86 Jahre), Abstammung (asiatisch, weiss, schwarz oder andere), Region/Land (Japan, Volksrepublik China, USA, Europa und Rest der Welt), Körpergewicht (35.6–156 kg) und Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder DXd.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion nicht beeinflusst. Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) vor, um Schlussfolgerungen über den klinischen Einfluss dieser Veränderungen zu ziehen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Ratten und Cynomolgus-Affen wurden nach der Verabreichung von Datopotamab-Deruxtecan bei klinisch relevanten Expositionen Toxizitäten im Lymphsystem und den blutbildenden Organen, Darm, Lunge, Nieren, Haut und Hornhaut festgestellt. Bei Ratten wurden zusätzlich Toxizitäten in männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen und Schneidezähnen beobachtet, während Affen zusätzlich Toxizitäten in der Leber und im Hüftgelenksknorpel zeigten. Bei diesen Tieren entsprachen die Expositionswerte des ADC der klinischen Plasmaexposition oder lagen darüber.
• -Genotoxizität
• -DXd erwies sich sowohl in einem In-vivo-Mikronukleustest an Rattenknochenmark als auch in einem In-vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen einer allgemeinen Toxizitätsstudie an Ratten kann Datopotamab-Deruxtecan die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Datopotamab-Deruxtecan durchgeführt.
• -Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Datopotamab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Rekonstituierte Lösung
• -Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Verdünnte Lösung
• -Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 ºC lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Der maximale Zeitraum von der Rekonstitution der Durchstechflasche bis zum Ende der Verabreichung darf 24 Stunden nicht überschreiten. Wenn die Aufbewahrungsdauer diese Grenze überschreitet, muss die Lösung verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Rubriken «Sonstige Hinweise» und «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung
• -Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren sollte eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.
• -Rekonstitution
• -·Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.
• -·Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten DATROWAY-Lösung und die benötigte Anzahl an Durchstechflaschen mit DATROWAY (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -·Rekonstituieren Sie jede 100-mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.
• -·Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln.
• -·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten DATROWAY-Durchstechflaschen für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -·Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Entsorgen Sie nicht verwendetes rekonstituiertes DATROWAY nach 24 Stunden gekühlter Lagerung.
• -Verdünnung
• -·Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.
• -·Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes DATROWAY in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung. DATROWAY ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (Polypropylen (PP), Copolymer aus Ethylen und Propylen).
• -·Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung gründlich zu mischen. Nicht schütteln.
• -·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.
• -·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
• -·Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• -Verabreichung
• -·Der maximale Zeitraum von der Rekonstitution der Durchstechflasche bis zum Ende der Verabreichung darf 24 Stunden nicht überschreiten. Wenn die Aufbewahrungsdauer diese Grenze überschreitet, muss die Lösung verworfen werden.
• -·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2–8 °C) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.
• -·Verabreichen Sie DATROWAY als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck aus PVC, Polybutadien (PBD) oder Polyethylen niedriger Dichte (LDPE).
• -·Verwenden Sie zur Verabreichung von DATROWAY ein Infusionsbesteck mit einem 0.2-µm-In-Line-Filter aus Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyethersulfon (PES) oder Nylon 66.
• -·Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen.
• -·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.
• -·Mischen Sie DATROWAY nicht mit anderen Arzneimitteln und verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang.
• -Entsorgung
• -Das rekonstituierte Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du datopotamab déruxtécan à l'état d'équilibre est de 3.52 l.
• +In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines dans la plage de concentrations allant de 10 ng/ml à 100 ng/ml était de 96.8 à 98.0%, et le rapport des concentrations sang/plasma du DXd était de 0.59 à 0.62.
• +Métabolisme
• +Le datopotamab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
• +Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
• +Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives et n'est pas soumis à un métabolisme important par les UGT ou d'autres enzymes du CYP.
• +Élimination
• +La clairance du datopotamab déruxtécan a été estimée à 0.57 l/jour. La demi-vie d'élimination (t1/2) médiane du datopotamab déruxtécan était de 4.82 jours et la t1/2 médiane apparente du DXd libéré était d'environ 5.50 jours. In vitro, le DXd était un substrat de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 et BCRP. À la dose de 6 mg/kg, aucune accumulation de datopotamab déruxtécan n'a été observée entre le cycle 1 et le cycle 3.
• +Après administration de DXd par voie intraveineuse à des rats et des singes, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie biliaire. Le DXd était le composant principal dans l'urine, les fèces et la bile.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au datopotamab déruxtécan et au DXd libéré a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 4 mg/kg à 10 mg/kg (environ 0.7 à 1.7 fois la dose recommandée).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'âge (26 à 86 ans), l'origine (asiatique, caucasienne, africaine/afro-américaine ou autre), la région/le pays (Japon, République populaire de Chine, États-Unis, Europe et le reste du monde), le poids corporel (35.6 à 156 kg) et le sexe n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au datopotamab déruxtécan ou au DXd.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une altération de la fonction rénale. Selon une analyse pharmacocinétique de la population de patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] allant de 30 à < 90 ml/min), la pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan ou du DXd n'a pas été modifiée en cas d'altération légère à modérée de la fonction rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique. Selon une analyse pharmacocinétique de la population de patients présentant une altération légère de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ LSN, quelle que soit la valeur de l'AST, ou bilirubine totale > 1 à 1.5 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST), la pharmacocinétique du datopotamab déruxtécan ou du DXd n'a pas été modifiée en cas d'altération légère de la fonction hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucune conclusion ne peut être fournie quant à l'influence clinique de ces modifications chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ou chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (taux de bilirubine totale > 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison du caractère limité des données disponibles.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Chez le rat et le singe cynomolgus, des toxicités ont été constatées au niveau du système lymphatique et des organes hématopoïétiques, dans les intestins, les poumons, les reins, la peau et la cornée après administration de datopotamab déruxtécan à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents. Chez le rat, des toxicités ont été également observées au niveau des organes reproducteurs mâles et femelles et des incisives, alors que des toxicités ont été observées, par ailleurs, au niveau du foie et du cartilage de la hanche chez le singe. Chez ces animaux, les valeurs d'exposition à l'anticorps conjugué correspondaient ou étaient supérieures aux expositions plasmatiques cliniques.
• +Génotoxicité
• +Le DXd s'est avéré être clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Il n'a pas été réalisé d'études de carcinogénicité avec le datopotamab déruxtécan.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le datopotamab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicité générale effectuées chez le rat, le datopotamab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles.
• +Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement avec le datopotamab déruxtécan.
• +Selon les résultats des études de toxicité générale effectuées chez l'animal, le datopotamab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution, car cela peut provoquer la formation de particules.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Solution reconstituée
• +Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution reconstituée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à 24 heures.
• +Solution diluée
• +Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière jusqu'à 4 heures à température ambiante ou jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
• +Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. Si la durée de conservation dépasse cette limite, la solution doit être jetée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Jusqu'à la reconstitution: conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir les rubriques «Remarques particulières» et «Stabilité après ouverture».
• +Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination
• +Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous.
• +Reconstitution
• +·La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
• +·Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la dose totale. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution de DATROWAY reconstituée nécessaire et le nombre de flacons de DATROWAY nécessaires (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration finale de 20 mg/ml.
• +·Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution de DATROWAY reconstituée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum. Ne pas congeler.
• +·Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur. Éliminer la solution reconstituée de DATROWAY non utilisée après 24 heures de conservation au réfrigérateur.
• +Dilution
• +·Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l'aide d'une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
• +·Diluer le volume calculé de solution reconstituée de DATROWAY dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5%. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium. DATROWAY est compatible avec des poches à perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou en polyoléfine (polypropylène [PP], copolymère d'éthylène et de propylène).
• +·Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger minutieusement la solution. Ne pas agiter.
• +·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
• +·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 - 8°C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• +·Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être jetée.
• +Administration
• +·Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures. Si la durée de conservation dépasse cette limite, la solution doit être jetée.
• +·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2 - 8°C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
• +·Administrer DATROWAY en perfusion intraveineuse à l'aide de matériel de perfusion en PVC, polybutadiène (PBD) ou polyéthylène de basse densité (PEBD).
• +·Administrer DATROWAY avec un filtre en ligne de 0.2 µm en polytétrafluoroéthylène (PTFE), en polyethersulfone (PES) ou en nylon 66.
• +·Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
• +·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
• +·Ne pas mélanger DATROWAY avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
• +Élimination
• +Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est uniquement destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être jetée.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -DATROWAY wird in 10-ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer blauen Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.
• -Die Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Datopotamab-Deruxtecan (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich
• -Stand der Information
• -April 2025
• +Présentation
• +DATROWAY est présenté en flacon en verre borosilicate brun de type I de 10 ml fermé par un bouchon de caoutchouc butyle avec film en résine fluorée, muni d'une capsule amovible bleue en polypropylène/aluminium.
• +La boîte contient 1 flacon à 100 mg de datopotamab déruxtécan (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +DAIICHI SANKYO (Suisse) SA, Zurich
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2025