• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sepiapterin
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sépiaptérine
• +Excipients
• -Jeder Beutel zu 250 mg enthält 400 mg Isomaltum und maximal 0.9 mg Natrium.
• -Jeder Beutel zu 1000 mg enthält 1600 mg Isomaltum und maximal 3.6 mg Natrium.
• +Chaque sachet de 250 mg contient 450 g d’isomalt et 0,9 mg de sodium au maximum.
• +Chaque sachet de 1000 mg contient 1600 g d’isomalt et 3,6 mg de sodium au maximum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Sephience ist indiziert für die Behandlung von Hyperphenylalanin��mie (HPA) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Phenylketonurie (PKU), die nachweislich auf eine solche Behandlung ansprechen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Sephience muss von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von PKU eingeleitet und überwacht werden.
• -Sephience ist in Verbindung mit einer Phenylalanin-(Phe-)begrenzten Diät einzuleiten. Alle Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten regelmässig klinisch untersucht werden, um sie in Absprache mit dem behandelnden Arzt auf eine geeignete Ernährung einzustellen.
• -Dosierung
• -Sephience ist einmal täglich oral zu verabreichen.
• -Die empfohlene Sephience-Dosis (mg/kg/Tag) zur oralen Einmalgabe richtet sich nach Alter und Körpergewicht (siehe Tabelle 1).
• -Für Patienten ≥ 2 Jahre ist die empfohlene Dosis 60 mg/kg, dies ist auch die Höchstdosis.
• -Tiefere Dosierungen können nach Ermessen des Arztes eingesetzt werden (siehe auch «klinische Wirksamkeit»).
• -Für Patienten < 2 Jahre sind die Standarddosierungen nach Tabelle 1 vorgesehen.
• -Im Fall eines ungenügenden Ansprechens auf die Standarddosis kann die Dosierung schrittweise bis auf maximal 60 mg/kg erhöht werden.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis auf der Grundlage von Alter und Körpergewicht des Patienten
• -Alter Empfohlene Dosis: (mg/kg) Sephience pro Tag
• -0 bis < 6 Monate 7.5 mg/kg/Tag
• -6 bis < 12 Monate 15 mg/kg/Tag
• -12 Monate bis < 2 Jahre 30 mg/kg/Tag
• -≥ 2 Jahre 60 mg/kg/Tag*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sephience est indiqué dans le traitement de l’hyperphénylalanin��mie (HPA) chez les patients pédiatriques et adultes atteints de phénylcétonurie (PCU) dont il est avéré qu’ils répondent à un tel traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Sephience doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de la PCU.
• +Sephience doit être instauré en association avec un régime limité en phénylalanine (Phe). Tous les patients traités par Sephience doivent faire l’objet d’examens cliniques régulièrement afin de leur faire adopter une alimentation adéquate en concertation avec le médecin traitant.
• +Posologie
• +Sephience doit être administré par voie orale une fois par jour.
• +La dose recommandée (mg/kg/jour) de Sephience à administrer par voie orale une fois par jour est basée sur l’âge et le poids corporel (voir Tableau 1).
• +Pour les patients ≥2 ans, la dose recommandée est de 60 mg/kg. Il s’agit également de la dose maximale.
• +Des posologies plus faibles peuvent être utilisées selon l’appréciation du médecin (voir également « Efficacité clinique »).
• +Pour les patients ≥2 ans, les posologies standard reprises dans le Tableau 1 sont prévues.
• +En cas d’une réponse insuffisante à la dose standard, la posologie peut être augmentée par paliers jusqu’à 60 mg/kg au maximum.
• +Tableau 1: Dose recommandée en fonction de l’âge et du poids corporel du patient
• +Âge Dose recommandée: (mg/kg) de Sephience par jour
• +0 à <6 mois 7,5 mg/kg/jour
• +6 à <12 mois 15 mg/kg/jour
• +12 mois à <2 ans 30 mg/kg/jour
• +≥ 2 ans 60 mg/kg/jour*
• -*Tageshöchstdosis
• -Ansprechen auf die Behandlung
• -Die Bestimmung des Ansprechens und das Absetzen des Arzneimittels im Fall eines Nichtansprechens liegen im Ermessen des behandelnden Arztes und basieren auf einem therapeutischen Phenylalanin-Zielwert im Blut, der für jeden Patienten individuell festgelegt wird.
• -In der zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Studie wurde ein Effekt von mindestens 15% Senkung des Phenylalaninspiegels (Phe) im Blut nach 14-tägiger Sepiapterin-Behandlung als Ansprechen definiert.
• -Es liegen keine kontrollierten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten vor, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben.
• -Verzögerte oder versäumte Dosen
• -Eine versäumte Dosis sollte am selben Tag sobald wie möglich eingenommen werden, und am folgenden Tag sollte das normale Einnahmeschema wieder aufgenommen werden. Versäumte Dosen sollten am folgenden Tag nicht mehr eingenommen werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. Bei einer Verschreibung für Patienten ab 65 Jahren ist Vorsicht geboten.
• -Nieren- oder Leberfunktionsstörung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sephience wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei einer Verschreibung für solche Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Art der Anwendung
• -Sephience soll einmal täglich zur gleichen Urzeit oral mit Nahrung verabreicht werden.
• -Da es sich bei HPA aufgrund von PKU um einen chronischen Zustand handelt, ist Sephience für die Langzeitanwendung vorgesehen.
• -Für Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 16 kg
• -Sephience sollte in Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250mg-Beutel, 36 ml pro 1000-mg-Beutel) eingemischt werden. Die zubereitete Mischung sollte 30 Sekunden oder länger gut durchmischt werden, bis sie gleichmässig und klumpenfrei ist. Das zu verabreichende Dosisvolumen gemäss Tabellen 2-5 sollte mit einer Applikationsspritze (PP/PE) oder mit einer enteralen Ernährungssonde (aus Silikon oder Polyurethan) aufgezogen werden und die aufgezogene Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist die Spritze mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
• -Die nachfolgenden Tabellen 2 bis 5 enthalten die Dosisvolumen der Standarddosierungen für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von bis zu 16 kg.
• -Tabelle 2: Dosierungstabelle für Patienten von 0 bis unter 6 Monaten
• -Dosis und Alter 7.5 mg/kg/Tag
• -0 bis < 6 Monate
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Anzahl an benötigten Beuteln (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen (ml)
• -2 15 1 0.6
• -3 22.5 1 0.9
• -4 30 1 1.2
• -5 37.5 1 1.5
• -6 45 1 1.8
• -7 52.5 1 2.1
• -8 60 1 2.4
• -9 67.5 1 2.7
• -10 75 1 3.0
• -11 82.5 1 3.3
• -12 90 1 3.6
• -13 97.5 1 3.9
• -14 105 1 4.2
• -15 112.5 1 4.5
• -16 120 1 4.8
• +*Dose journalière maximale
• +Réponse au traitement
• +La détermination de la réponse et l’arrêt du médicament en cas de non réponse sont à l’appréciation du médecin traitant et reposent sur un taux sanguin cible thérapeutique de phénylalanine qui est fixé individuellement pour chaque patient.
• +Dans l’étude clinique de phase III pertinente pour l’autorisation, un effet se traduisant par une diminution du taux sanguin de phénylalanine (Phr) d’au moins 15 % au bout d’un traitement de 14 jours par la sépiaptérine a été défini comme réponse.
• +On ne dispose pas de données contrôlées sur l’efficacité et la sécurité chez les patients qui n’ont pas atteint cette valeur seuil.
• +Doses retardées ou oubliées
• +Une dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le jour même de l’oubli et le schéma posologique normal doit être repris le jour suivant. Ne pas prendre les doses oubliées le jour suivant.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients âgés
• +La sécurité et l’efficacité de Sephience n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de 65 ans ou plus. La prudence est de rigueur lors de la prescription aux patients âgés de 65 ans ou plus.
• +Trouble de la fonction rénale ou hépatique
• +La sécurité et l’efficacité de Sephience n’ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique. La prudence est de rigueur lors de la prescription à de tels patients.
• +Mode d’administration
• +Sephience doit être administré par voie orale une fois par jour à la même heure avec de la nourriture.
• +Étant donné que l’HPA et la PCU constituent un état chronique, Sephience est prévu pour l’utilisation au long cours.
• +Pour les patients pesant moins de 16 kg
• +Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (9 ml pour le sachet de 250 mg, 36 ml pour le sachet de 1000 mg). La préparation doit être bien mélangée pendant 30 secondes ou plus, jusqu’à ce qu’elle soit uniforme et exempte de grumeaux. Le volume de dose à administrer selon les Tableaux 2-5 doit être aspiré à l’aide d’une seringue d’application (PP/PE) ou dans la sonde d’alimentation entérale (en silicone ou polyuréthane) et la dose aspirée doit être administrée immédiatement. Rincer la seringue avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus de pomme et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
• +Les Tableaux 2 à 5 suivants reprennent les volumes de dose des posologies standard pour les patients pédiatriques pesant moins de 16 kg.
• +Tableau 2: Tableau posologique pour les patients âgés de 0 à moins de 6 mois
• +Dose et âge 7,5 mg/kg/jour
• +0 à <6 mois
• +Poids (kg) Dose totale (mg) Nombre de sachets (250 mg) nécessaires Volume de dose administré (ml)
• +2 15 1 0,6
• +3 22,5 1 0,9
• +4 30 1 1,2
• +5 37,5 1 1,5
• +6 45 1 1,8
• +7 52,5 1 2,1
• +8 60 1 2,4
• +9 67,5 1 2,7
• +10 75 1 3,0
• +11 82,5 1 3,3
• +12 90 1 3,6
• +13 97,5 1 3,9
• +14 105 1 4,2
• +15 112,5 1 4,5
• +16 120 1 4,8
• -Tabelle 3: Dosierungstabelle für Patienten von 6 bis unter 12 Monaten
• -Dosis und Alter 15 mg/kg/Tag
• -6 Monate bis < 12 Monate
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Anzahl an benötigten Beuteln (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen (ml)
• -2 30 1 1.2
• -3 45 1 1.8
• -4 60 1 2.4
• -5 75 1 3.0
• -6 90 1 3.6
• -7 105 1 4.2
• -8 120 1 4.8
• -9 135 1 5.4
• -10 150 1 6.0
• -11 165 1 6.6
• -12 180 1 7.2
• -13 195 1 7.8
• -14 210 1* 8.4
• -15 225 1* 9.0
• -16 240 1* 9.6
• +Tableau 3: Tableau posologique pour les patients âgés de 6 à moins de 12 mois
• +Dose et âge 15 mg/kg/jour
• +6 mois à <12 mois
• +Poids (kg) Dose totale (mg) Nombre de sachets (250 mg) nécessaires Volume de dose administré (ml)
• +2 30 1 1,2
• +3 45 1 1,8
• +4 60 1 2,4
• +5 75 1 3,0
• +6 90 1 3,6
• +7 105 1 4,2
• +8 120 1 4,8
• +9 135 1 5,4
• +10 150 1 6,0
• +11 165 1 6,6
• +12 180 1 7,2
• +13 195 1 7,8
• +14 210 1* 8,4
• +15 225 1* 9,0
• +16 240 1* 9,6
• -*Ein ganzer 250-mg-Beutel kann mithilfe eines Behältnisses anstatt einer Applikationsspritze verabreicht werden.
• -Tabelle 4: Dosierungstabelle für Patienten von 12 Monaten bis unter 2 Jahren
• -Dosis und Alter 30 mg/kg/Tag
• -12 Monate bis < 2 Jahre
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Anzahl an benötigten Beuteln (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen (ml)
• -2 60 1 2.4
• -3 90 1 3.6
• -4 120 1 4.8
• -5 150 1 6.0
• -6 180 1 7.2
• -7 210 1* 8.4
• -8 240 1* 9.6
• -9 270 2* 10.8
• -10 300 2* 12.0
• -11 330 2 13.2
• -12 360 2 14.4
• -13 390 2 15.6
• -14 420 2** 16.8
• -15 450 2** 18.0
• -16 480 2** 19.2
• +*Le contenu entier d’un sachet de 250 mg peut être administré à l’aide d’un récipient au lieu d’une seringue d’application.
• +Tableau 4: Tableau posologique pour les patients âgés de 12 mois à moins de 2 ans
• +Dose et âge 30 mg/kg/jour
• +12 mois à <2 ans
• +Poids (kg) Dose totale (mg) Nombre de sachets (250 mg) nécessaires Volume de dose administré (ml)
• +2 60 1 2,4
• +3 90 1 3,6
• +4 120 1 4,8
• +5 150 1 6,0
• +6 180 1 7,2
• +7 210 1* 8,4
• +8 240 1* 9,6
• +9 270 2* 10,8
• +10 300 2* 12,0
• +11 330 2 13,2
• +12 360 2 14,4
• +13 390 2 15,6
• +14 420 2** 16,8
• +15 450 2** 18,0
• +16 480 2** 19,2
• -*Ein (1) ganzer 250-mg-Beutel kann mithilfe eines Behältnisses anstatt einer Applikationsspritze verabreicht werden
• -**Zwei (2) ganze 250-mg-Beutel können mithilfe eines Behältnisses anstatt einer Applikationsspritze verabreicht werden
• +*Le contenu entier d’un (1) sachet de 250 mg peut être administré à l’aide d’un récipient au lieu d’une seringue d’application.
• +**Le contenu entier de deux (2) sachets de 250 mg peut être administré à l’aide d’un récipient au lieu d’une seringue d’application.
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosis Sephience Pulver zum Einnehmen in Beuteln nach Körpergewicht für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren
• -Dosis und Alter 60 mg/kg/Tag
• -≥ 2 Jahre
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg) Anzahl an benötigten Beuteln (250 mg) Verabreichtes Dosisvolumen (ml) (25 mg/ml)
• -5 300 2 12.0
• -6 360 2 14.4
• -7 420 2 16.8
• -8 480 2 19.2
• -9 540 3 21.6
• -10 600 3 24.0
• -11 660 3 26.4
• -12 720 3 28.8
• -13 780 4* 31.2
• -14 840 4* 33.6
• -15 900 4* 36.0
• -16 960 4* 38.4
• +Tableau 5: Dose recommandée de Sephience poudre orale en sachets en fonction du poids corporel pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus
• +Dose et âge 60 mg/kg/jour
• +≥ 2 ans
• +Poids (kg) Dose totale (mg) Nombre de sachets (250 mg) nécessaires Volume de dose (ml) (25 mg/ml) administré
• +5 300 2 12,0
• +6 360 2 14,4
• +7 420 2 16,8
• +8 480 2 19,2
• +9 540 3 21,6
• +10 600 3 24,0
• +11 660 3 26,4
• +12 720 3 28,8
• +13 780 4* 31,2
• +14 840 4* 33,6
• +15 900 4* 36,0
• +16 960 4* 38,4
• -*Vier ganze 250-mg-Beutel oder 1 ganzer Beutel mit 1000 mg können/kann mithilfe eines Behältnisses (Kunststoff- oder Glasbehälter) statt einer Spritze verabreicht werden.
• -Für Patienten mit einem Körpergewicht ab 16 kg
• -Bei Patienten ab 16 kg Körpergewicht sollte die Tagesdosis auf das nächste Vielfache von 250 mg bzw. 1000 mg auf- oder abgerundet werden. Beispielsweise sollte eine berechnete Dosis von 1251 bis 1374 mg auf 1250 mg abgerundet werden oder eine berechnete Dosis von 1375 bis 1499 mg auf 1500 mg aufgerundet werden.
• -Der gesamte Inhalt jedes Sephience-Beutels sollte mit Wasser oder Apfelsaft (10 ml für jeden 250-mg-Beutel, 20 ml für jeden 1000-mg-Beutel) oder mit weicher Nahrung (insgesamt 2 Esslöffel) gemischt werden. Das Pulver sollte mit Wasser oder Apfelsaft für mindestens 30 Sekunden und mit weicher Nahrung für mindestens 60 Sekunden gut durchmischt werden. Die gemischte Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist das Behältnis mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
• -Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde
• -Sephience Pulver zum Einnehmen kann nach Einmischen in Wasser über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden. Zur Verabreichung des Arzneimittels sind die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde zu beachten. Siehe auch Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Anweisungen zur Zubereitung von Sephience vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Aufnahme über die Nahrung
• -Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten regelmässigen klinischen Untersuchungen unterzogen werden (z. B. Kontrolle der Werte für Phenylalanin und Tyrosin im Blut sowie der Nährstoffaufnahme), um sie bezüglich der Aufnahme von Phenylalanin (Phe) über die Nahrung mit ihrem Arzt abzustimmen.
• -Die Patienten sind zu überwachen, wenn Sephience gleichzeitig mit Arzneimitteln, die bekannte Inhibitoren von Dihydrofolatreduktase sind, verabreicht wird.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sephience mit Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase (DHFR) (z. B. Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat) kann eine häufigere Überwachung der Phe-Blutspiegel erfordern, weil diese Arzneimittel die enzymatische Umsetzung von Sepiapterin zu Tetrahydrobiopterin (BH4) durch Hemmung des Enzyms DHFR hemmen können.
• -Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +*Le contenu entier de quatre sachets de 250 mg ou d’un sachet de 1000 mg peut être administré au moyen d’un récipient (récipient en plastique ou en verre) au lieu d’une seringue.
• +Pour les patients pesant 16 kg ou plus
• +Chez les patients pesant 16 kg ou plus, la dose journalière doit être arrondie au multiple supérieur ou inférieur le plus proche de 250 mg ou 1000 mg. Pour exemple, une dose calculée de 1251 à 1374 mg doit être arrondie vers le bas à 1250 mg ou une dose calculée de 1375 à 1499 mg doit être arrondie vers le haut à 1500 mg.
• +Le contenu entier de chaque sachet de Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (10 ml pour chaque sachet de 250 mg, 20 ml pour chaque sachet de 1000 mg) ou avec des aliments mous (au total 2 cuillères à soupe). La poudre doit être bien mélangée avec de l’eau ou du jus de pomme pendant au moins 30 secondes et avec des aliments mous pendant au moins 60 secondes. La dose mélangée doit être administrée immédiatement. Rincer le récipient avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
• +Administration par sonde d’alimentation entérale
• +Après avoir été mélangé avec de l’eau, Sephience poudre orale peut être administré par sonde d’alimentation entérale. Respecter les instructions du fabricant de la sonde d’alimentation entérale relatives à l’administration du médicament. Voir également la rubrique « Remarques particulières ».
• +Voir la rubrique « Remarques particulières » pour les instructions relatives à la préparation de Sephience avant l’utilisation.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Absorption avec l’alimentation
• +Les patients traités par Sephience doivent faire l’objet d’examens cliniques réguliers (p. ex. le contrôle des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine et l’apport nutritionnel) afin d’adapter, en accord avec leur médecin, l’apport alimentaire approprié en phénylalanine (Phe).
• +Les patients doivent être surveillés lorsque Sephience est administré concomitamment avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase.
• +L’administration concomitante de Sephience avec des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR) (p. ex. triméthoprime, méthotrexate, pémétrexed, pralatrexate et trimétrexate) peut nécessiter une surveillance plus fréquente des taux sanguins de Phe, car ces médicaments peuvent inhiber la conversion enzymatique de la sépiaptérine en tétrahydrobioptérine (BH4) par l’inhibition de l’enzyme DHFR.
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je 250-mg- und 1000-mg-Beutel und ist somit fast «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Sephience
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Sepiapterin und BH4 wahrscheinlich keine Inhibitoren des CYP450-vermittelten Metabolismus sind.
• -In-vitro zeigte Sepiapterin keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
• -Bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung einer Einzeldosis von Sephience in der therapeutischen Höchstdosis von 60 mg/kg keine Wirkung auf die Pharmakokinetik (PK) einer Einzeldosis von Rosuvastatin, einem Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), das gleichzeitig verabreicht wurde. Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Sepiapterin betrugen die geometrische Mittelwertverhältnisse (Geometric Mean Ratios, GMRs) für die Exposition gegenüber Rosuvastatin (beobachtete Höchstkonzentration [Cmax] und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Messung [AUC0-last]) 1.13 (1.00–1.28) bzw. 1.02 (0.93–1.13), verglichen mit Rosuvastatin alleine.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sephience
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von BCRP-Inhibitoren (z. B. Curcumin [2 g]) führt zu keinem klinisch relevanten Anstieg der Exposition gegenüber Sepiapterin und BH4. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Sepiapterin mit Curcumin betrugen die GMRs für die Exposition gegenüber BH4 (Cmax und AUC0-last) 1.24 (1.15–1.33) bzw. 1.20 (1.13–1.28), verglichen mit Sepiapterin alleine.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekannte Inhibitoren von DHFR sind (z. B. Trimethoprim, Methotrexat, Pemetrexed, Pralatrexat und Trimetrexat), kann den Metabolismus von Sepiapterin reduzieren. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel während der Einnahme von Sephience angewendet werden.
• -Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen in Gegenwart von Inhibitoren der Sepiapterin-Reduktase (SR) wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Sephience gleichzeitig mit SR-Inhibitoren, wie z. B. Sulphasalazin oder Sulphamethoxazol, verabreicht wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Gegenwärtig liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sephience bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Sephience sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge di��tetische Behandlung die Phe-Blutspiegel nicht ad��quat absenkt.Bei der Verordnung an Schwangere ist Vorsicht geboten.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Sepiapterin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge lässt sich nicht ausschliessen. Bei der Entscheidung, ob das Stillen eingestellt oder die Therapie mit Sephience abgesetzt/nicht eingeleitet werden sollte, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen auf die menschliche Fertilit��t mit Sephience durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilit��t (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil ist zu erwarten, dass Sephience keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Sephience basiert auf klinischen Studien in der PKU-Population, die sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten umfasste, die Sephience in Dosen im Bereich von 20 bis 60 mg/kg/Tag erhielten.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die in Tabelle 6 aufgeführte Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurde auf Basis von gepoolten Daten aus den 2 pivotalen Studien an Patienten mit PKU, PTC923-MD-003-PKU und PTC923-MD-004-PKU.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe (Preferred Terms, PTs) in absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: „Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1000), „sehr selten“ (<1/10‘000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -In den klinischen Studien an Patienten mit PKU wurden keine Nebenwirkungen mit den Häufigkeitskategorien «gelegentlich», «selten», «sehr selten» oder «nicht bekannt» für Sephience festgestellt.
• -Tabelle 6 Nebenwirkungen von Sephience in der Behandlung von HPA bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU (gepoolte Analyse)
• -MedDRA- Systemorganklasse Häufigkeit Häufigkeit
• -Sehr häufig Häufig
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege -
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen -
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Abdominalschmerz* Verfärbter Stuhl
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet de 250 mg et 1000 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Interactions de Sephience avec d’autres médicaments
• +Des études in vitro indiquent que la sépiaptérine et la BH4 sont peu susceptibles d’être des inhibiteurs du métabolisme médié par CYP450.
• +In vitro, la sépiaptérine n’a ni inhibé les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.
• +Chez les sujets en bonne santé, l’administration concomitante d’une dose unique de Sephience à la dose thérapeutique maximale de 60 mg/kg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique (PK) d’une dose unique de rosuvastatine, un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Après administration concomitante avec la sépiaptérine, les ratios géométriques moyens (RMG) pour l’exposition à la rosuvastatine (concentration maximale observée [Cmax] et aire sous la courbe en dessous de la courbe des concentrations en fonction du temps depuis le temps zéro jusqu’au temps de la dernière mesure quantifiable [ASC0-dernière]) s’élevaient à 1,13 (1,00-1,28) et 1,02 (0,93-1,13) par comparaison avec la rosuvastatine seule.
• +Effets d’autres médicaments sur Sephience
• +L’administration orale concomitante d’inhibiteurs de la BCRP (p. ex. curcumine [2 g]) n’entraîne pas d’augmentation cliniquement pertinente de l’exposition à la sépiaptérine et à la BH4. Après administration concomitante de sépiaptérine avec de la curcumine, les RMG pour l’exposition à la BH4 (Cmax et ASC0-dernière) s’élevaient à 1,24 (1,15-1,33) et à 1,20 (1,13-1,28) par comparaison avec la sépiaptérine seule.
• +L’administration concomitante de médicaments étant connus pour être des inhibiteurs de la DHFR (p. ex. triméthoprime, méthotrexate, pémétrexed, pralatrexate et trimétrexate) peut réduire le métabolisme de la sépiaptérine. La prudence est recommandée lorsque de tels médicaments sont utilisés pendant la prise de Sephience.
• +Le potentiel d’interactions médicamenteuses en présence d’inhibiteurs de la sépiaptérine réductase (SR) n’a pas fait l’objet d’études cliniques. La prudence est de rigueur lorsque Sephience est administré concomitamment avec des inhibiteurs de la SR, tels que la sulfasalazine ou le sulfaméthoxazole.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Actuellement, il n’existe qu’un nombre très limité d’expériences relatives à l’utilisation de Sephience chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). L’utilisation de Sephience ne devrait être envisagée que lorsqu’un traitement di��tétique strict ne diminue pas les taux sanguins de Phe de manière ad��quate.La prudence est de rigueur lors de la prescription chez la femme enceinte.
• +Allaitement
• +On ignore si la sépiaptérine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de ne pas instaurer de traitement par Sephience en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Aucune étude clinique sur les effets sur la fertilit�� humaine n’a été menée avec Sephience. Les études expérimentales animales ne permettent pas de conclure à des effets délétères directs ou indirects en termes de fertilit�� (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Conformément au profil de sécurité connu, il faut s’attendre à que Sephience n’ait aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Sephience repose sur des études cliniques dans la population PCU qui comprenait des patients pédiatriques et des patients adultes qui ont reçu Sephience à des doses se situant dans la fourchette de 20 à 60 mg/kg/jour.
• +Liste tabulaire des effets indésirables
• +La fréquence globale des effets indésirables reprise dans le Tableau 6 a été calculée sur la base des données groupées des 2 études pivot menées chez des patients atteints de PCU, PTC923-MD-003-PKU et PTC923MD004PKU.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les termes préférentiels (Preferred Terms, PTs) sont classés par ordre décroissant de fréquence. L’incidence est définie comme suit: « très fréquent » (≥1/10), « fréquent » (≥1/100 à <1/10), « occasionnel » (≥1/1000 à <1/100), « rare » (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare » (<1/10 000) et « inconnu » (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans les études cliniques menées sur des patients atteints de PCU, aucun effet secondaire des catégories de fréquence « occasionnels », « rares », « très rares » ou « fréquence inconnue » n’a été constaté pour Sephience.
• +Tableau 6: Effets secondaires de Sephience dans le traitement de l’HPA chez les patients pédiatriques et adultes atteints de PCU (analyse groupée)
• +Classe de système d’organes de MedDRA Fréquence Fréquence
• +Très fréquent Fréquent
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures -
• +Affections du système nerveux Céphalées -
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Douleurs abdominales* Altération de la couleur des selles
• -Abkürzungen: HPA: Hyperphenylalanin��mie, PKU: Phenylketonurie
• -*Zusammenfassung von mehr als einem bevorzugten Begriff gemäss MedDRA.
• -Die meisten in Tabelle 6 für Sepiapterin aufgeführten Nebenwirkungen traten in den Altersgruppen von ≥ 18 Jahren und ≥ 12 bis < 18 Jahren auf und waren von leichter Intensit��t. Insgesamt war Sephience in klinischen Studien zu PKU bei pädiatrischen Patienten gut verträglich, und die Inzidenz und die Art von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen entsprach in allen Altersgruppen von Kindern den bei Erwachsenen beobachteten Werten. Es wurden keine wesentlichen Laborbefunde, auch keine Hinweise auf eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die mit Sephience in klinischen PKU-Studien behandelt wurden, beobachtet. Daten zur Langzeitsicherheit liegen nicht vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden höhere Dosen (80 mg/kg/Tag) als die empfohlene Tageshöchstdosis untersucht. Die akuten Wirkungen einer Überdosierung wurden nicht untersucht. Die Wirkungsweise deutet nicht darauf hin, dass Sephience ein Missbrauchspotenzial hat oder eine Absetzreaktion oder einen Reboundeffekt auslösen könnte.
• -Es steht kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Sephience zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung von Sephience umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich einer Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Abréviations: HPA: Hyperphénylalanin��mie, PCU: phénylcétonurie
• +*Résumé de plus d‘un terme préférentiel selon MedDRA.
• +La plupart des effets secondaires de la sépiaptérine repris dans le Tableau 6 sont survenus dans les catégories d’âge de ≥18 ans et ≥12 ans à <18 ans et étaient d’intensit�� légère. Dans l’ensemble, Sephience a été bien toléré dans les études cliniques portant sur la PCU chez des patients pédiatriques et l’incidence et la nature des événements indésirables dus au traitement correspondaient aux valeurs observées dans toutes les catégories d’âge chez les enfants et les adultes. Aucun résultat de laboratoire significatif ni aucun indice d’un trouble de la fonction rénale ou hépatique n’ont été observés chez les patients pédiatriques et adultes traités par Sephience dans les études cliniques portant sur la PCU. On ne dispose pas de données relatives à la sécurité au long cours.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans des études cliniques, des doses plus élevées (80 mg/kg/jour) que la dose journalière maximale ont été évaluées. Les effets aigus d’un surdosage n’ont pas été étudiés. Le mécanisme d’action n’indique pas que Sephience présente un potentiel d’abus ou qu’il pourrait déclencher une réaction à l’arrêt ou un effet de rebond.
• +Aucun antidote spécifique n’est disponible en cas de surdosage de Sephience. Le traitement d’un surdosage de Sephience consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sepiapterin ist ein natürlicher Vorläufer des enzymatischen Cofaktors BH4, eines kritischen Cofaktors für die Phenylalaninhydroxylase (PAH). Sepiapterin wirkt als duales pharmakologisches Chaperon (Sepiapterin und BH4 jeweils mit eigener Bindungsaffinit��t für verschiedene PAH) einschliesslich PAH-Varianten, die bei PKU häufig anzutreffen und bekanntermassen unempfindlich gegenüber BH4 sind, darunter 10 der 15 häufigsten gegenüber BH4 nachweislich unempfindlichen PAH-Varianten und verbessert die Aktivit��t des defekten Enzyms PAH, wobei eine hohe intrazelluläre Konzentration von BH4 erreicht wird. Durch die Erhöhung der Konformationsstabilit��t des fehlgefalteten Enzyms PAH und die Steigerung der intrazellulären Konzentrationen von BH4 ist Sepiapterin in der Lage, die Phe-Spiegel im Blut wirksam zu reduzieren.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Es wurde eine klinische Studie durchgeführt, um die Risiken für eine Verlängerung des QT-Intervalls bei gesunden Erwachsenen zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine vernachlässigbare zentrale Tendenz mit Zunahme der Placebo-adjustierten QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert mit den Sepiapterin- oder BH4-Konzentrationen bestand und dass Sepiapterin in Dosen bis zu 120 mg/kg, die mit einer fettreichen Ernährung verabreicht wurden, gut verträglich und nicht mit einer QT-Verlängerung verbunden war. Mit steigender BH4-Konzentration wurde ein verkürztes QT-Intervall beobachtet. Dies wurde jedoch nicht als klinisch bedeutsam erachtet, da die maximale Reduktion des QTcF -2.13 ms (90%-KI: -3.47-0.79 ms) beim geometrischen Mittel der Baseline-korrigierten Cmax von BH4 von 732.38 ng/ml betrug, d. h. weniger als die postprandiale QTcF-Verkürzung von -5.78 ms.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Sephience wurde in drei klinischen Studien an Patienten mit PKU untersucht.
• -Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) war eine 2-teilige, weltweite, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie an 157 Patienten mit PKU aller Alterstufen.
• -Teil 1 der Studie untersuchte das Ansprechen auf Sepiapterin durch eine 14-tägige offene Behandlung mit Sepiapterin, gefolgt von einer mindestens 14-tägigen Sepiapterin-Auswaschphase. 73.1% (114/156) der Studienteilnehmer zeigten eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um ≥ 15% als Reaktion auf Sepiapterin. Die Dosis von Sepiapterin bei Patienten ab 2 Jahren betrug 60 mg/kg/Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre übliche Ernährung ohne Modifikation weiter beizubehalten.
• -Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit einer Reduktion des Phe-Spiegels im Blut um ≥ 15% wurden als Responder eingestuft und weiter in Teil 2 der Studie aufgenommen (n = 110). Nach der Auswaschphase von Teil 1 der Studie wurden die Patienten zu gleichen Teilen für die Behandlung mit Sepiapterin 20 mg/kg täglich für die Wochen 1 und 2, 40 mg/kg/day täglich für die Wochen 3 und 4, 60 mg/kg täglich für die Wochen 5 und 6 (n = 56) oder Placebo (n = 54) für 6 Wochen randomisiert. Die primäre Wirksamkeit wurde anhand der mittleren Veränderung des Phe-Blutspiegels vom Ausgangswert bis Woche 5 und 6 in der mit Sepiapterin behandelten Gruppe im Vergleich zur mittleren Veränderung in der Placebogruppe bei Patienten beurteilt, die während Teil 1 der Studie eine Reduktion des Phe-Blutspiegels um ≥ 30% zeigten. In Teil 2 waren die demografischen Merkmale zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung lag bei 14 Jahren (Spanne: 2–54 Jahre), und die Patienten waren überwiegend weiss (91.8%). Bei mehr als der Hälfte (65.5%) der 110 Teilnehmer wurde die PKU bei der Geburt diagnostiziert, und die Mehrzahl (82.7%) hatte eine «biochemisch definierte» nichtklassische PKU.
• -Der Unterschied zwischen den 2 Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001) (Tabelle 7).
• -Die Ausgangswerte (Baseline) des mittleren Phe-Blutspiegels waren für die Sepiapterin- und die Placebogruppe vergleichbar (Tabelle 7; Abbildung 1).
• -Tabelle 7: Mittlere Veränderung der Phe-Blutspiegel von Baseline bis Woche 5 und Woche 6 in Teil 2 (primäres Analysekollektiv mit Phe-Reduktion vs. Baseline von ≥ 30% in Teil 1)
• - Sepiapterin (n = 49) Placebo (n = 49) Unterschied Sepiapterin vs. Placebo p-Wert
• -Baseline*
• -n 49 49
• -Mittelwert (SD) 646.11 (253.007) 654.04 (261.542)
• -Weeks 5 and 6**
• -n 49 49
• -Mittelwert (SD) 236.04 (174.942) 637.85 (259.886)
• -Mittlere (SD) Veränderung vs. Baseline (μmol/l) -410.07 (204.442) -16.19 (198.642)
• -Mittlere (SD) prozentuale Veränderung vs. Baseline (%) -62.8% 1.4%
• -LS-Mittelwert-Schätzung für die mittlere Veränderung vs. Baseline
• -LS-Mittelwert (SE) -415.75 (24.066) -19.88 (24.223) -395.87 (33.848) <0.0001
• -95%‑KI (-463.52, -367.97) (-67.97, 28.21) (-463.07, -328.66)
• +Mécanisme d’action
• +La sépiaptérine est un précurseur naturel du cofacteur enzymatique BH4, un cofacteur critique de la phénylalanine hydroxylase (PAH). La sépiaptérine agit comme un double chaperon pharmacologique (sépiaptérine et BH4 chacun avec sa propre affinit�� de liaison pour différentes PAH), y compris les variants de la PAH fréquemment observés dans la PCU et connus pour être insensibles à la BH4, parmi ceux-ci 10 variants de la PAH sur 15 les plus fréquemment avérés insensibles à la BH4) et améliore l’activit�� de l’enzyme PAH défectueuse, atteignant une concentration intracellulaire élevée de BH4. En améliorant la stabilit�� conformationnelle de l’enzyme PAH mal repliée et en augmentant les concentrations intracellulaires de BH4, la sépiaptérine est capable de réduire efficacement les taux sanguins de Phe.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Une étude clinique a été réalisée afin d’évaluer les risques d’un allongement de l’intervalle QT chez les jeunes adultes en bonne santé. Les résultats ont montré qu’il existait une tendance centrale négligeable avec l’augmentation de la modification de QTcF ajustée au placebo par rapport à la valeur initiale avec les concentrations de sépiaptérine ou de BH4 et que la sépiaptérine à des doses jusqu’à 120 mg/kg, administrées avec un repas riche en graisses, était bien tolérée et n’était pas associée à un allongement de l’intervalle QT. Un intervalle QT raccourci a été observé avec l’augmentation croissante de la BH4. Ceci n’a cependant pas été considéré comme cliniquement pertinent, étant donné que la réduction maximale du QTcF s’élevait à -2,13 ms (IC à 90 %: -3,47-0,79 ms) pour une moyenne géométrique de la Cmax corrigée par rapport à la valeur initiale de la BH4 de 732,38 ng/ml , c.-à-d. inférieure au raccourcissement postprandial de QTcF de -5,78 ms.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de Sephience a été évaluée lors de trois études cliniques chez des patients atteints de PCU.
• +L’étude 1 (PTC923-MD-003-PKU) était une étude clinique internationale en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de 157 patients de tous âges atteints de PCU.
• +La partie 1 de l’étude a évalué la réponse à la sépiaptérine, avec 14 jours de traitement en ouvert par sépiaptérine, suivis d’un sevrage thérapeutique de la sépiaptérine d’au moins 14 jours. 73,1 % (114/156) des participants à l’étude ont démontré une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe en réponse à la sépiaptérine. La dose de sépiaptérine chez les patients âgés de 2 ans et plus était de 60 mg/kg/jour. Les patients ont reçu pour consigne de poursuivre leur régime alimentaire habituel sans modification.
• +Les patients âgés de ≥2 ans ayant présenté une réduction ≥15 % des taux sanguins de Phe ont été classés comme répondeurs et ont continué dans la partie 2 (N = 110). Après la période sans traitement de la partie 1, les patients ont été randomisés de manière égale pour recevoir de la sépiaptérine 20 mg/kg/jour pendant les semaines 1 et 2, 40 mg/kg/jour pendant les semaines 3 et 4, 60 mg/kg/jour pendant les semaines 5 et 6 (N = 56) ou un placebo (N = 54) pendant 6 semaines. L’efficacité primaire a été évaluée par la variation moyenne du taux sanguin de Phe entre la valeur initiale et les semaines 5 et 6 dans le groupe traité par sépiaptérine, par rapport à la variation moyenne dans le groupe placebo chez les patients ayant démontré une réduction ≥30 % des taux sanguins de Phe pendant la partie 1. Dans la partie 2, les données démographiques étaient bien équilibrées entre les 2 bras de traitement. L’âge médian au moment du consentement éclairé était de 14 ans (tranche d’âge: 2-54 ans), et les patients étaient majoritairement blancs (91,8 %). Plus de la moitié (65,5 %) des 110 participants présentaient une PCU diagnostiquée à la naissance, et la majorité (82,7 %) présentait une PCU non classique « définie sur le plan biochimique ».
• +La différence entre les 2 groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001) (Tableau 7).
• +Les valeurs initiales (baseline) du taux sanguin moyen de Phe étaient comparables pour le groupe sépiaptérine et le groupe placebo (Tableau 7; Figure 1).
• +Tableau 7: Modification moyenne des taux sanguins de Phe par rapport à la valeur initiale (baseline) jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (collectif d’analyse primaire avec réduction de la Phe vs valeur initiale (baseline) de ≥ 30 % dans la partie 1)
• + Sépiaptérine (N = 49) Placebo (N = 49) Différence sépiaptérine vs placebo Valeur p
• +Valeur initiale*
• +N 49 49
• +Moyenne (ÉT) 646,11 (253,007) 654,04 (261,542)
• +Semaines 5 et 6**
• +N 49 49
• +Moyenne (ÉT) 236,04 (174,942) 637,85 (259,886)
• +Modification moyenne (ÉT) vs valeur initiale (baseline) (μmol/l) -410,07 (204,442) -16,19 (198,642)
• +Modification moyenne en pourcentage vs valeur initiale (baseline) (%) -62,8 % 1,4 %
• +Estimation de la valeur moyenne MC pour la modification moyenne vs valeur initiale (baseline)
• +Valeur moyenne MC (ET) -415,75 (24,066) -19,88 (24,223) -395,87 (33,848) <0,0001
• +IC à 95 % (-463,52 ; -367,97) (-67,97 ; 28,21) (-463,07 ; -328,66)
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), MMRM: Mixed Model for Repeated Measures (gemischtes Modell für wiederholte Messungen), Phe: Phenylalanin, SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
• -*Baseline sind die durchschnittlichen Phe-Blutspiegel an Tag -1 und Tag 1 in Teil 2 der Studie.
• -**Die Phe-Konzentration im Blut basierten auf den Durchschnittswerten in den Wochen 5 und 6.
• -LS-Mittelwerte, Standardfehler, Konfidenzintervalle und p-Werte basieren auf einem MMRM mit der Veränderung des Phe-Spiegels im Blut gegenüber dem Ausgangswert zu den Beurteilungszeitpunkten nach Baseline als Response-Variable und festen Effekten für Behandlung, Phe-Ausgangswert im Blut, Baseline-Phe-Stratum, Besuchstermin und Interaktion zwischen Besuchstermin und Behandlung.
• -Ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten mit klassischer PKU (cPKU) beobachtet, bei denen nach 6 Wochen unter Sepiapterin eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um 69% (n = 6) gegenüber einem Anstieg um 3% unter Placebo (n = 9) festgestellt wurde.
• -Abbildung 1: Mittlere Veränderung der Phe-Blutspiegel von Baseline bis Woche 5 und Woche 6 in Teil 2 (primäres Analysekollektiv mit Phe-Reduktion vs. Baseline von ≥ 30% in Teil 1)
• +Abréviations: CI: Intervalle de confiance, MC: Least Squares (moindres carrés), EMMR: Mixed Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées), Phe: Phénylalanine, ÉT: Écart type, ET: Erreur type
• +*Les taux sanguins moyens de Phe le jour -1 et le jour 1 dans la partie 2 de l’étude constituent la valeur initiale.
• +**La concentration sanguine de Phe se base sur les valeurs moyennes dans les semaines 5 et 6.
• +Les valeurs moyennes des MC, les erreurs types, les intervalles de confiance et les valeurs p provenaient d’un EMRM avec la modification du taux sanguin de Phe entre les évaluations initiales et post-initiales comme variable de réponse, et les effets fixes pour le traitement, la concentration sanguine initiale de Phe, la strate initiale de la Phe, la visite et l’interaction la visite et le traitement.
• +Des réponses similaires ont été observées chez des patients atteints de PCU classique (PCUc), avec une réduction de 69 % de la concentration sanguine de Phe à la semaine 6 chez les sujets recevant de la sépiaptérine (N = 6) contre une augmentation de 3 % chez les sujets recevant le placebo (N = 9).
• +Figure 1: Modification moyenne (ÉT) des taux sanguins de Phe à partir de la valeur initiale jusqu’à la semaine 5 et la semaine 6 dans la partie 2 (analyse primaire avec réduction de la Phe de ≥ 30 % pendant la partie 1 par rapport à la valeur initiale)
• -Abkürzungen: Phe: phenylalanine; SD: standard deviation (Standardabweichung).
• -Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) ist eine laufende, multizentrische, offene Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz während der Langzeitbehandlung mit Sepiapterin bei Patienten mit PKU. Interimsdaten von 169 Patienten, die mit Sephience behandelt wurden: 7.5 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 0 bis < 6 Monaten, 15 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 6 bis < 12 Monaten, 30 mg/kg für Teilnehmer im Alter von 12 Monaten bis < 2 Jahren oder 60 mg/kg für Teilnehmer im Alter von ≥ 2 Jahren täglich. Interimsdaten zeigen, dass die tägliche Verabreichung von Sepiapterin mit einer etwa 2.3-fachen Zunahme der mittleren täglichen Phe-Aufnahme (27.1 mg/kg/Tag zu Beginn der Studie gegenüber 62.5 mg/kg/Tag in Woche 26) verbunden war.
• -Abbildung 2: Mittlere (SD) Phe-Aufnahme über die Nahrung und Phe-Blutspiegel im Verlauf der Zeit während der Beurteilung der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz (Analysekollektiv der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz)
• +Abbreviations: Phe, phénylalanine; ÉT, écart type.
• +L’étude 3 (PTC923-MD-004-PKU) est une étude clinique de phase III, multicentrique, en ouvert, en cours, visant à évaluer la sécurité et la tolérance à la Phe alimentaire pendant un traitement au long cours par sépiaptérine chez des patients atteints de PCU. Données intermédiaires de 169 patients qui ont été traités par Sephience: 7,5 mg/kg/jour chez des participants âgés de 0 à <6 mois, 15 mg/kg/jour chez des participants âgés de 6 à <12 mois, 30 mg/kg/jour chez des participants âgés de 12 mois à <2 ans ou 60 mg/kg/jour chez des participants âgés de ≥2 ans. Les données intermédiaires indiquent que l’administration journalière de sépiaptérine était associée à une augmentation d’environ 2,3 fois l’absorption journalière moyenne de Phe (27,1 mg/kg/jour au début de l’étude contre 62,5 mg/kg/jour à la semaine 26).
• +Figure 2: Absorption moyenne de Phe (ÉT) par l’alimentation et taux sanguins de Phe au fil du temps pendant l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire (collectif d’analyse de la tolérance à la Phe alimentaire)
• -Abkürzungen: Phe: Phenylalanin, RDA: empfohlene Tagesmenge, SD: Standardabweichungg, W: Woche
• -Hinweis: Die Baseline ist definiert als durchschnittliche tägliche Phe-Aufnahme (mg/kg/Tag) in Monat 1. Diese Abbildung fasst die Daten zusammen, die im Rahmen der Beurteilung der ernährungsbezogenen Phe-Toleranz erhoben wurden. Die untere gepunktete Linie entspricht der RDA für einen Erwachsenen mit PKU, die 0.8 g Protein/kg (entsprechend etwa 40 mg Phe pro kg/Tag) beträgt. Die obere gepunktete Linie zeigt die empfohlenen Phe-Konzentration im Blut.
• -Diese Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Sepiapterin möglicherweise eine Liberalisierung der hochrestriktiven Diät erlaubt, die Patienten mit PKU einhalten müssen. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts standen keine Analysen der Lebensqualit��t zur Verfügung.
• -Pharmakokinetik
• +Abréviations: Phe: Phénylalanine, AJR: apport journalier recommandé, ÉT: écart type, S: Semaine
• +Remarque: La valeur initiale est définie comme l’absorption journalière moyenne de Phe (mg/kg/jour) dans le mois 1. Cette figure résume les données recueillies dans le cadre de l’évaluation de la tolérance à la Phe alimentaire. La ligne pointillée du bas correspond à l’AJR pour un adulte atteint de PCU et s’élève à 0,8 g de protéine/kg (ce qui équivaut à environ 40 mg de Phe par kg/jour). La ligne pointillée du haut montre la concentration sanguine de Phe recommandée.
• +Ces données indiquent que le traitement par la sépiaptérine permet éventuellement une libéralisation du régime alimentaire très restrictif auquel les patients atteints de PCU doivent adhérer. Au moment du filtrage des données, aucune analyse de la qualit�� de vie n’était disponible.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung wird Sepiapterin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1 bis 3 Stunden erreicht. Die Cmax betrug etwa 2.80 ng/ml nach einer Dosis von 60 mg/kg mit einer fettreichen hochkalorischen Ernährung. Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von Sepiapterin beobachtet.
• -Sepiapterin im Plasma wird in hohem Masse zum pharmakologisch aktiven Metaboliten BH4 verstoffwechselt und die Zeit bis zur beobachteten Höchstkonzentration (Tmax) betrug etwa 4 Stunden. Sowohl Cmax als auch AUC0-24h von BH4 nahmen mit der Dosis zu, während die Zunahme weniger als dosisproportional war, wenn die Dosis von Sepiapterin über 20 mg/kg lag. Nach wiederholten Dosen von Sepiapterin bis zu 60 mg/kg ist keine Akkumulation von BH4 zu beobachten.
• -Nahrungseinfluss
• -Wenn 60 mg/kg Sepiapterin mit einer fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde, waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 1.72-fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 1.73-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen. Wurde Sepiapterin mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit verabreicht, so waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 2.21fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 2.84-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen.
• +Après administration orale, la sépiaptérine est rapidement résorbée; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures environ. La Cmax était d’environ 2,80 ng/ml après l’administration d’une dose de 60 mg/kg avec un régime riche en graisses et en calories. Aucune accumulation de sépiaptérine n’a été observée après des administrations répétées.
• +La sépiaptérine plasmatique est largement métabolisée pour former le métabolite pharmacologiquement actif BH4 et le temps observé jusqu’à obtention de la concentration maximale (Tmax) s’élevait à 4 heures environ. La Cmax et l’ASC0-24h de la BH4 ont augmenté avec la dose, tandis que l’augmentation était moins que proportionnelle à la dose lorsque la dose de sépiaptérine était supérieure à 20 mg/kg. On n’observe pas d’accumulation du BH4 après des doses répétées de sépiaptérine allant jusqu’à 60 mg/kg.
• +Influence de la nourriture
• +Lorsque la sépiaptérine était administrée à une dose de 60 mg/kg avec un repas pauvre en graisses , les expositions à la BH4 étaient 1,72 fois plus élevées pour la Cmax et 1,73 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun. Lorsque la sépiaptérine était administrée avec un repas riche en graisses et en calories, les expositions à la BH4 étaient 2,21 fois plus élevées pour la Cmax et 2,84 fois plus élevées pour l’ASC0-24h par rapport à l’administration à jeun.
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Sepiapterin in Gegenwart von 0.1% Dithiothreitol im im Mittel zu 15.4% an Plasmaprotein gebunden wird . BH4 war in Humanplasma zu 41.3% (bei 2 μM), 33.0% (bei 5 μM) und 24.1% (bei 15 μM) in Gegenwart von 0.5% β-Mercaptoethanol an Protein gebunden.
• -Bei gesunden Probanden wurde nach wiederholter oraler Gabe von Sepiapterin eine etwa 2fach erhöhte BH4-Konzentration im Liquor beobachtet.
• -Metabolismus
• -Sepiapterin wird durch SR/-Carbonylreduktase und DHFR in einem zweistufigen unidirektionalen Prozess zu BH4 verstoffwechselt. Der Metabolismus von BH4 erfolgt vermutlich auf demselben Weg wie endogenes BH4, das oxidiert wird, während es als Coenzym für aromatische Aminosäure-Hydroxylasen wie Phenylalanin-Hydroxylase, Tyrosin-Hydroxylase, Tryptophan-Hydroxylase, Alkylglycerol-Monooxygenase und Stickoxid-Synthase fungiert, und einige Metaboliten, wie 4α-Hydroxy-Tetrahydrobiopterin und Chinoid-Dihydropteridin, könnten wieder aufbereitet und durch Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase und Dihydropteridin-Reduktase zu BH4 regeneriert werden.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin wurde eine umfassende Verstoffwechslung von Sepiapterin beobachtet. Der Hauptstoffwechselweg war die Oxidation/Dehydrogenierung, Reduktion/Oxidation, oxidative Deaminierung, Dehydrierung, Seitenkettenspaltung und Methylierung etc. allein oder in Kombination.
• -Elimination
• -Die Plasmakonzentration von Sepiapterin nahm nach Erreichen von Cmax rasch auf Werte unter der Bestimmungsgrenze ab, im Allgemeinen innerhalb von 12 Stunden nach der Gabe. Die Plasmakonzentration von BH4 nahm nach Erreichen von Cmax monoexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit betrug etwa 5 Stunden.
• -Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden wurde Sepiapterin in hohem Masse metabolisiert, und die Metaboliten wurden hauptsächlich in den Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin an gesunde Erwachsene wurden im Mittel 6.7% der verabreichten Radioaktivit��t im Urin und 26.2% in den Fäzes wiedergefunden, wobei die kombinierte Gesamtwiederfindung nach 240 Stunden 32.9% betrug. Der grösste Teil (28.2%) dieser Radioaktivit��t wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Gabe wiedergefunden. Die renale Gesamtclearance der Radioaktivit��t aus 14C-Sepiapterin betrug 1.536 l/h (25.6 ml/min).
• -Eine In-vitro-Studie in menschlicher Darmmikrobiota zeigte, dass flüchtige Metaboliten gebildet wurden. Die geringe Gesamtmasse-Wiederfindung (Mittelwert 32.9%) bei Menschen nach einer Einzeldosis von 14C-Sepiapterin könnte auf die Bildung von flüchtigen Metaboliten im menschlichen Darm zurückzuführen sein.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Sepiapterin wurde in Patienten aller Altersgruppen untersucht, wobei die Datenlage bei Patienten <1 Jahr limitiert ist. Abgesehen von gewichtsbasierten allometrischen Effekten auf die Clearance und das Verteilungsvolumen wurden in der Populations-PK Analyse keine weiteren altersbedingten Effekte nachgewiesen. Die simulierten BH4-Spiegel in pädiatrischen Patienten im Vergleich mit Patienten über 16 Jahre (Median und 90%-Konfidenzintervall AUC bei Steady State) bei der Standarddosierung sind in Tabelle 8 angegeben:
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der Sepiapterin Exposition nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis (mg/kg) AUCss (ng*h/mL) Median [5% - 95% KI]
• -über 16 Jahre 60 2496 [1425 – 4859]
• -12 bis 15 Jahre 60 2437 [1425 – 4285]
• -6 bis 11 Jahre 60 2232 [1386 – 4239]
• -2 bis 5 Jahre 60 1912 [1032 – 3390]
• -12 bis 24 Monate 30 1208 [640 – 2174]
• -6 bis 12 Monate 15 922 [506 – 1650]
• -0 bis 6 Monate 7.5 697 [429 – 1432]
• +Des études in vitro montrent que la sépiaptérine est liée en moyenne à 15,4 % aux protéines plasmatiques en présence de dithiothréitol 0,1 %. La BH4 était à 41,3 % (à 2 µM), 33,0 % (à 5 µM) et 24,1 % (à 15 µM) liée aux protéines dans le plasma humain en présence de 0,5 % de β‐mercaptoéthanol.
• +Chez les sujets sains, une concentration environ 2 fois plus élevée de BH4 a été observée dans le liquide céphalorachidien après une administration répétée de sépiaptérine par voie orale.
• +Métabolisme
• +La sépiaptérine est métabolisée par la SR/carbonyl réductase et le DHFR selon un processus unidirectionnel en 2 étapes pour former la BH4. Le métabolisme de la BH4 est supposé suivre la même voie que la BH4 endogène, oxydée tout en agissant comme coenzyme pour les hydroxylases d’acides aminés aromatiques, telles que la phénylalanine hydroxylase, la tyrosine hydroxylase, la tryptophane hydroxylase et l’alkyglycérol monooxygénase, et la synthase d’oxyde nitrique, et certains métabolites, tels que la 4α-hydroxytétrahydrobioptérine et la quinoïde dihydrobioptérine, peuvent être recyclés pour régénérer la BH4 médiée par la ptérine-4αcarbinolamine déhydratase et la dihydroptéridine réductase.
• +Un métabolisme étendu de la sépiaptérine a été observé chez l’homme après une dose orale unique de 14C-sépiaptérine. La principale voie métabolique impliquait l’oxydation/la déshydrogénation, la réduction/l’oxydation, la désamination oxydative, la déshydratation, le clivage de la chaîne latérale et la méthylation, etc., seule ou en association.
• +Élimination
• +La concentration plasmatique de sépiaptérine a rapidement baissé atteignant une Cmax inférieure à la limite de quantification, généralement 12 heures après l’administration. La concentration plasmatique de BH4 a diminué de façon monoexponentielle après avoir atteint la Cmax. La demi-vie terminale était de 5 heures environ.
• +Après administration orale chez des sujets en bonne santé, la sépiaptérine a été largement métabolisée et les métabolites ont été excrétés principalement dans les selles. Après une dose orale unique de 14C-sépiaptérine administrée à des sujets adultes sains, une moyenne de 6,7 % de la radioactivit�� administrée a été retrouvée dans l’urine et 26,2 % dans les selles avec une récupération totale combinée de 32,9 % en 240 heures. La majorité de cette radioactivit�� a été récupérée dans les 48 heures après l’administration (28,2 %). La clairance rénale totale de la radioactivit�� dérivée de la 14C-sépiaptérine était de 1,536 l/h (25,6 ml/min).
• +La formation de métabolites volatils dans le tractus gastro-intestinal a été confirmée dans une étude in vitro utilisant le microbiote intestinal humain. La faible masse globale retrouvée (valeur moyenne 32,9 %) chez l’homme après une dose unique de 14C-sépiaptérine pourrait être attribuée à la formation de métabolites volatils dans l’intestin humain.
• +Cinétique des populations particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La PK de la sépiaptérine n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La PK de la sépiaptérine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Patients pédiatriques
• +La pharmacocinétique de la sépiaptérine a été étudiée chez les patients de tous âges, l’état des données étant limité aux patients <1 an. À l’exception des effets allométriques basés sur le poids sur la clairance et le volume de distribution, aucun autre effet dû à l’âge n’a été identifié dans l’analyse PK de population. Les taux de BH4 simulés chez des patients pédiatriques par comparaison avec des patients de plus de 16 ans (médiane et intervalle de confiance à 90 %, ASC à l’état d’équilibre) sont indiquös dans le tableau 8:
• +Tableau 8: Résumé des expositions PK (<2 ans) – en fonction de la catégorie d’âge
• +Catégorie d’âge Dose (mg/kg) ASCss (ng*h/ml) Médiane [IC à 5 % - 95 %]
• +plus de 16 ans 60 2496 [1425 – 4859]
• +12 à 15 ans 60 2437 [1425 – 4285]
• +6 à 11 ans 60 2232 [1386 – 4239]
• +2 à 5 ans 60 1912 [1032 – 3390]
• +12 à 24 mois 30 1208 [640 – 2174]
• +6 à 12 mois 15 922 [506 – 1650]
• +0 à 6 mois 7,5 697 [429 – 1432]
• -Besondere Patientengruppen
• -Bei asiatischen Teilnehmern wurden höhere Expositionen von BH4 beobachtet. Bei der Populations-PK Analyse wurden bei asiatischen Patienten eine im Schnitt um 33% höhere AUCss und einen um 36% höheren Cmax beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der BH4 Exposition in der hispanischen Population beobachtet. Es wurden keine Unterschiede zwischen Frauen und Männer beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Ratten wurden nach wiederholter oraler Verabreichung durch Sepiapterin bedingte Degeneration/Regeneration von Nierentubuli, interstitielle Entzündung und Fibrose infolge von Kristallablagerungen in den papillären Sammelröhrchen festgestellt.
• -Bei BH4-Expositionen, die dem 2-Fachen der Exposition des Menschen gegenüber BH4 in der empfohlenen maximalen Humandosis (MRHD) entsprachen, ergaben sich keine Befunde.
• -Gentoxizität und Kanzerogenität
• -Sepiapterin erwies sich in Untersuchungen zur Mutagenität in Bakterien als nicht mutagen, zeigte jedoch in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest ohne metabolische Aktivierung klastogenes Potenzial. In einem in-vivo-Mikrokerntest und Comet-Assay in Ratten war Sepiapterin nicht genotoxisch.
• -In der 26-wöchigen oralen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen wurde bei einer BH4-Exposition, die 11-15fach über der menschlichen BH4-Exposition bei der 60 mg/kg/Tag lag, keine kanzerogene Wirkung beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei BH4-Expositionen, die das 7-Fache der humanen BH4-Expositionen bei der MRHD betrugen, wurden keine durch Sepiapterin bedingten Wirkungen auf die Fertilit��t, die frühe Embryonalentwicklung oder die pr��- und postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden bei BH4-Expositionen, die 9- bzw. 6-mal so hoch wie die BH4-Expositionen bei der MRHD waren, keine durch Sepiapterin bedingten unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung festgestellt.
• -In der toxikologischen Studien mit juvenilen Tieren wurden bei Ratten bei BH4-Expositionen in Höhe des 4-Fachen der humanen BH4-Exposition bei der MRHD in Erwachsenen keine durch Sepiapterin bedingten Wirkungen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Zubereitung
• -Die Flüssigkeitsmischung ist nicht konserviert. Aus mikrobiologischen Gründen wird jede zubereitete Dosis am besten unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht. Die zubereitete Dosis sollte verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung, in denen sie gekühlt (2°C bis 8°C) gelagert wird, oder innerhalb von 6 Stunden bei Lagerung unter 25°C angewendet wird. Die Mischung muss vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zum Zeitpunkt der Einnahme lichtgeschützt aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren und nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung (Beutel) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Für Patienten mit einem Gewicht von 16 kg oder weniger
• -Sephience sollte mit Wasser oder Apfelsaft (9 ml pro 250mg-Beutel) gemischt werden, und ein Teil dieser Mischung entsprechend einer benötigten Dosis sollte mit einer Applikationsspritze (PE oder PP) für Zubereitungen zum Einnehmen oral verabreicht werden. Falls die Flüssigkeitsmischung nicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 Stunden (wenn bei Raumtemperatur gelagert) oder 24 Stunden (wenn im Kühlschrank gelagert) verabreicht werden (jeden Tag zur gleichen Uhrzeit einzunehmen). Die Zubereitung sollte 30 Sekunden oder länger gut durchmischt werden, bis sie gleichmässig und klumpenfrei ist, bevor sie in die Applikationsspritze aufgezogen wird. Die in die Applikationsspritze aufgezogene Dosis sollte sofort verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist die Spritze mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
• -Für Patienten mit einem Körpergewicht ab 16 kg
• -Die Sephience-Beutel sollten erst zum Zeitpunkt der Zubereitung der Dosis geöffnet werden. Der vollständige Inhalt jedes Beutels sollte mit Wasser oder Apfelsaft (10 ml für jeden 250mg-Beutel; 20 ml für jeden 1000mg-Beutel) oder mit weicher Nahrung (2 Esslöffel) gemischt werden. Das Pulver sollte mit Wasser oder Apfelsaft mindestens 30 Sekunden lang und mit weicher Nahrung mindestens 60 Sekunden lang gut durchmischt werden. Die gemischte Dosis sollte sofort verabreicht werden.
• -Falls die Flüssigkeitsmischung nicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 Stunden (wenn bei Raumtemperatur gelagert) oder 24 Stunden (wenn im Kühlschrank gelagert) verabreicht werden (jeden Tag zur gleichen Uhrzeit einzunehmen). Falls sie nicht sofort verabreicht wird, sollte die Flüssigkeitsmischung bzw. die Mischung mit weicher Nahrung vor der Verabreichung nochmals mindestens 30 Sekunden bzw. 60 Sekunden lang durchmischt werden. Um sicherzustellen, dass die Dosis vollständig verabreicht wird, ist das Behältnis mit zusätzlichem Wasser oder Saft zu spülen und der Inhalt sofort zu schlucken.
• -Verabreichung über eine enterale Ernährungssonde
• -1) Stellen Sie vor der Verabreichung sicher, dass die enterale Ernährungssonde (Grösse 6 Fr oder 8 Fr) frei von Verstopfungen ist.
• -2) Spülen Sie die enterale Ernährungssonde mit 10 ml Wasser.
• -3) Verabreichen Sie die erforderliche Dosis Sephience-Pulver zum Einnehmen innerhalb von 30 Minuten nach dem Anmischen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -4) Spülen Sie die enterale Ernährungssonde mit mindestens 5 ml (6-Fr-Sonde) oder 15 ml (8-Fr-Sonde) Wasser und verabreichen Sie die Spülung.
• -Dieses Arzneimittel ist mit enterale Ernährungssonden aus Silikon und Polyurethan kompatibel.
• -Zulassungsnummer
• +Populations particulières de patients
• +Des expositions plus élevées à la BH4 ont été observées chez les participants asiatiques. Dans l’analyse PK de population, une ASCss plus élevée de 33 % en moyenne et une Cmax plus élevée de 36 % ont été observées chez les patients asiatiques. Aucune différence significative n’a été observée dans l’exposition à la BH4 dans la population hispanique. Aucune différence n’a été observée entre les femmes et les hommes.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Chez le rat, après administration orale répétée, une dégénérescence/régénérescence des tubules rénaux liées à la sépiaptérine, une inflammation interstitielle et une fibrose ont été observées suite à un dépôt de cristaux dans les tubes collecteurs papillaires.
• +Aucune résultat n’a été généré à des expositions à la BH4 2 fois supérieures aux niveaux d’exposition à la BH4 chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Dans des études de mutagénicité effectuées sur des bactéries, la sépiaptérine s’est avérée non mutagène, mais a cependant montré un potentiel clastogène sans activation métabolique dans un test d’aberration chromosomique in vitro. Dans un test de micronoyau in vivo et dans un essai Comet chez le rat, la sépiaptrérine n’était pas génotoxique.
• +Dans une étude de carcinogénicité orale de 26 semaines effectuée sur des souris transgéniques, aucun effet cancérogène n’a été observé à une exposition à la BH4 11 à 15 fois supérieure à celle de l’exposition humaine à la BH4 qui se situait à 60 mg/kg/jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors des expositions à la BH4 7 fois supérieures à l’exposition humaine à la BH4 à la DMRH, aucun effet de la sépiaptérine sur la fertilit��, le développement embryonnaire précoce ou le développement pr��natal et postnatal n’a été observé.
• +Chez les rates et les lapines gravides exposées à la BH4 9 et 6 fois supérieures aux expositions à la BH4 à la DMRH, aucun effet indésirable de la sépiaptérine sur le développement embryofœtal n’a été constaté.
• +Dans les études toxicologiques menées sur des animaux juvéniles, lors d’expositions de rats à la BH4 4 fois supérieures à l’exposition humaine à la BH4 à la DMRH, aucun effet dû à la sépiaptérine n’a été observé.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Stabilité après préparation
• +Le mélange liquide n’est pas conservé. Pour des raisons microbiologiques, toute dose reconstituée doit être administrée de préférence immédiatement après reconstitution. La dose reconstituée doit être jetée si elle n’a pas été utilisée dans les 24 heures après reconstitution si elle a été conservée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) ou dans les 6 heures si elle a été conservée à une température inférieure à 25 °C. Le mélange doit être conservé à l’abri de la lumière à partir du moment de la reconstitution jusqu’au moment de l’administration.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants et ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver l’emballage d’origine (sachet) pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Aucune exigence particulière pour l’élimination.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Pour les patients pesant 16 kg et moins
• +Sephience doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (9 ml pour le sachet de 250 mg) et une partie de ce mélange conformément à la dose requise doit être administrée par voie orale ou administrée à l’aide d’une seringue d’application (PE ou PP). Si le mélange liquide n’est pas administré immédiatement, il peut être administré dans les 6 heures (lorsqu’il est conservé à température ambiante) ou 24 heures (lorsqu’il est conservé au réfrigérateur) (prendre tous les jours à la même heure). Bien mélanger la préparation pendant 30 secondes ou plus jusqu’à ce qu’elle soit homogène et ne présente plus de grumeaux avant de l’aspirer dans la seringue d’application. La dose aspirée dans la seringue d’application doit être administrée immédiatement. Rincer la seringue avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus de pomme et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
• +Pour les patients pesant 16 kg ou plus
• +Les sachets de Sephience ne doivent être ouverts qu’au moment de la reconstitution de la dose. Le contenu entier de chaque sachet doit être mélangé avec de l’eau ou du jus de pomme (10 ml pour chaque sachet de 250 mg; 20 ml pour chaque sachet de 1000 mg) ou avec des aliments mous (2 cuillères à soupe). La poudre doit être bien mélangée avec de l’eau ou du jus de pomme pendant au moins 30 secondes et avec des aliments mous pendant au moins 60 secondes. La dose mélangée doit être administrée immédiatement.
• +Si le mélange liquide n’est pas administré immédiatement, il peut être administré dans les 6 heures (lorsqu’il est conservé à température ambiante) ou 24 heures (lorsqu’il est conservé au réfrigérateur) (prendre tous les jours à la même heure). Si le mélange ou le mélange avec des aliments mous n’est pas administré immédiatement, mélanger à nouveau pendant au moins 30 secondes ou 60 secondes avant l’administration. Rincer le récipient avec une quantité supplémentaire d’eau ou de jus et avaler le contenu immédiatement pour s’assurer que la dose complète a été administrée.
• +Administration par sonde d’alimentation entérale
• +1) Vérifiez que la sonde d’alimentation entérale (taille 6 Fr ou 8 Fr) n’est pas obstruée avant l’administration.
• +2) Rincez la sonde d’alimentation entérale avec 10 ml d’eau.
• +3) Administrez la dose requise de Sephience poudre orale dans les 30 minutes suivant le mélange (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +4) Rincez la sonde d’alimentation entérale avec au moins 5 ml d’eau (sonde 6 Fr) ou 15 ml (sonde 8 Fr) et administrez le rinçage.
• +Ce médicament est compatible avec les sondes d’alimentation entérales en silicone et en polyuréthane.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Sephience 250 mg: Jede Faltschachtel enthält 30 Einzeldosisbeutel [B].
• -Sephience 1000 mg: Jede Faltschachtel enthält 30 Einzeldosisbeutel [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Sephience 250 mg: Chaque boîte pliante contient 30 sachets unidose [B].
• +Sephience 1000 mg: Chaque boîte pliante contient 30 sachets unidose [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2025
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2025