• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ondansetron.
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E 421), hochdisperses Siliciumdioxid, basisches Butylmethylacrylat-Copolymer, Crospovidon (Typ A), Aspartam (E 951) (3 mg/4 mg-Schmelztablette, resp. 6 mg/8 mg-Schmelztablette), Magnesiumstearat, Erdbeeraroma (enthält Benzylalkohol).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ondansétron.
• +Excipients
• +Mannitol (E 421), silice colloidale anhydre, copolymere basique de methacrylate de butyle, crospovidone (type A), aspartam (E 951) (3 mg/4 mg comprimé orodispersible, resp. 6 mg/8 mg comprimé orodispersible), stearate de magnesium, arôme de fraise (contient l'alcool benzylique).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.
• -Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie hervorgerufen wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahlentherapie hervorgerufene Ãœbelkeit und Erbrechen:
• -1-2 Stunden vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg per os verabreichen. Es können auch unmittelbar vor Therapiebeginn 8 mg Ondansetron parenteral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreicht werden.
• -Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis zu 5 Tagen fortgesetzt.
• -Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin):
• -Initialbehandlung erfolgt mit Ondansetron Infusionskonzentrat/Injektionslösung.
• -Die Behandlung wird mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.
• -Die Wirkung von Ondansetron Spirig HC kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30–45 min vor der Chemotherapie) verstärkt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Durch Chemotherapie hervorgerufene Ãœbelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren:
• -Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:
• -Initialbehandlung erfolgt mit Ondansetron Infusionskonzentrat/Injektionslösung.
• -Orale Weiterbehandlung Tag 2+3 (-5):
• -Kinder 0,6–1,2 m2: 4 mg per os 8-stündlich.
• -Kinder >1,2 m2: 8 mg per os 8-stündlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ondansetron Spirig HC, Schmelztabletten bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht nachgewiesen. Für Kinder ab 6 Monaten bis 2 Jahre wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
• -Anwendung Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten
• -Bei den Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten handelt es sich um eine gefriergetrocknete Darreichungsform, welche sich beim Kontakt mit Speichel schnell auflöst. Die Ondansetron Spirig HC Schmelztablette wird auf die Zungenoberfläche gegeben, wo sie innert Sekunden zerfällt, um dann mit dem Speichel geschluckt zu werden.
• -Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten dürfen nicht durch die Blisterfolie gedrückt werden. Vor der Einnahme einer Schmelztablette wird die Folie eines Blisters weggezogen und die Schmelztablette vorsichtig aus dem Blister genommen.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Eine Anpassung der oralen Dosis oder der Anwendungshäufigkeit ist nicht erforderlich.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg i.v. Dosis von Ondansetron deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
• -Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Aufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Ondansetron Spirig HC sollte dieses nicht angewendet werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Es liegen Meldungen vor über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Ãœberempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Ondansetron Spirig HC auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Ondansetron Spirig HC überwacht werden (bekannt sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).
• -Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten enthalten Aspartam und sollten daher bei Patienten mit Phenylketonurie mit Vorsicht angewandt werden.
• -Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eigenschaften/ Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Ãœberwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.
• -Bei mit Ondansetron behandelten Patienten mit oder ohne vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bzw. Vorerkrankungen, inkl. jüngeren Patienten, wurde über Myokardischämie bis zum Myokardinfarkt berichtet. In einigen Fällen, vorwiegend bei intravenöser Anwendung, traten die Symptome unmittelbar nach der Anwendung auf, klangen teilweise bei sofortiger Behandlung ab. Ein Koronararterienspasmus scheint die häufigste Ursache zu sein. Daher sollte während und nach der Anwendung von Ondansetron Vorsicht geboten sein und der Patient im Falle von kardialen Beschwerden sofort kardiologisch weiter untersucht und ggf. behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden.
• -Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird eine angemessene Ãœberwachung des Patienten empfohlen.
• -Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Spirig HC in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Ondansetron Spirig HC, Schmelztabletten enthalten Aspartam. Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU) kann sich Phenylalanin anreichern, welches der Körper nicht ausreichend abbauen kann.
• -Ondansetron Spirig HC, Schmelztabletten enthalten einen Aromastoff mit dem Allergen Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Zusätzlich zu allergischen Reaktionen bei sensibilisierten Patienten können nicht-sensibilisierte Patienten sensibilisiert werden.
• -Interaktionen
• -Für eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P-450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und / oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Apomorphin:
• -Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
• -Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:
• -Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.
• -Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)
• -Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), beschrieben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans.
• +Traitement des nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez les adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie:
• +Administrer 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Il est aussi possible d'administrer 8 mg d'ondansétron par voie parentérale en perfusion (au moins sur 15 min) juste avant le début du traitement.
• +Le traitement sera poursuivi avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.
• +Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine):
• +Pour le traitement initial on utilise l'ondansétron concentré pour perfusion/solution injectable.
• +Le traitement est poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5) jours.
• +L'efficacité de Ondansétron Spirig HC peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg en i.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).
• +Enfants et adolescents
• +Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans:
• +Les études effectuées jusqu'à ce jour chez l'enfant et l'adolescent montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:
• +Pour le traitement initial on utilise l'ondansétron concentré pour perfusion/solution injectable.
• +Poursuite du traitement par voie orale jour 2+3 (-5):
• +Enfants 0,6–1,2 m2: 4 mg par voie orale toutes les 8 heures.
• +Enfants > 1,2 m2: 8 mg par voie orale toutes les 8 heures.
• +La sécurité et l'efficacité d'Ondansetron Spirig HC, comprimés orodispersibles pour les enfants de moins de 2 ans ne sont pas établies. Pour les enfants de 6 mois à 2 ans, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.
• +Mode d'emploi des Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles
• +Dans le cas des Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles, il s'agit d'une forme galénique lyophilisée qui se dissout rapidement au contact de la salive. Le Ondansétron Spirig HC comprimé orodispersible est posé sur la langue où il se désintègre en quelques secondes pour être avalé par la suite avec la salive.
• +Les Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles ne doivent pas être retirés du blister par pression sur la feuille de celui-ci. Avant la prise d'un comprimé orodispersible, la feuille d'un blister sera ôtée et le comprimé orodispersible en sera retiré avec précaution.
• +Populations spéciales de patients
• +Patients âgés
• +Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
• +Un ajustement de la dose orale ou de la fréquence d'administration n'est pas nécessaire.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration d'une dose i.v. de 8 mg de Ondansétron à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie sérique augmentée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.
• +Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine
• +La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
• +Contre-indications
• +En raison de cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience rapportés lors d'une administration simultanée d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'administration concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.
• +Ondansétron Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un de ses composants.
• +Mises en garde et précautions
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
• +Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi n'apparaître qu'après une administration répétée d'Ondansétron Spirig HC (voir «Effets indésirables»).
• +L'ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après l'utilisation d'Ondansétron Spirig HC doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d'iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).
• +Les Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles contiennent de l'aspartame et doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de phénylcétonurie.
• +L'ondansétron induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»). De plus, des cas de torsades de pointes chez des patients sous ondansétron ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'ondansétron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'ondansétron chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.
• +Des cas d'ischémie myocardique allant jusqu'à l'infarctus du myocarde ont été rapportés chez des patients traités par l'ondansétron avec ou sans facteurs de risque antérieurs ou antécédents cardiovasculaires, y compris chez des patients plus jeunes. Dans certains cas, principalement lors d'une administration intraveineuse, les symptômes sont apparus immédiatement après l'administration et ont disparu en partie lors d'un traitement immédiat. Un spasme coronaire artériel semble en être la cause la plus fréquente. En conséquence, une prudence particulière est de mise pendant et après l'administration de l'ondansétron et le patient doit immédiatement faire l'objet d'examens cardiologiques supplémentaires et, le cas échéant, recevoir un traitement en cas de troubles cardiaques (voir «Effets indésirables»).
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation d'ondansétron.
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été décrite à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»). Si une co-administration d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement nécessaire, il est recommandé de surveiller le patient en conséquence.
• +Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration de Ondansétron ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les comprimés orodispersibles d'Ondansétron Spirig HC contiennent de l'aspartame. L'aspartam est une source de phénylalanine. Chez les patients souffrant de phénylcétonurie (PCU), la phénylalanine peut s'accumuler et le corps n'est pas en mesure de la métaboliser suffisamment.
• +Ondansétron Spirig HC, comprimés orodispersibles contiennent un arôme contenant l'allergène alcool benzylique. L'alcool benzylique peuvent provoquer des réactions allergiques. En plus des réactions allergiques chez les patients sensibilisés, les patients non sensibilisés peuvent être sensibilisés.
• +Interactions
• +Il n'existe aucune preuve pour affirmer que l'ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ondansétron et d'alcool, témazépam, furosémide, tramadol ou propofol.
• +Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l'ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou une activité réduite de l'une de ces enzymes (p.ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d'autres enzymes et n'entraîne qu'une modification faible ou non significative de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.
• +La prudence est de rigueur lorsque l'ondansétron est administré en association avec des médicaments susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Apomorphine:
• +Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, une administration en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée.
• +Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine:
• +Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron s'est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.
• +Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa)
• +Le syndrome sérotoninergique (y compris troubles cognitifs et modifications du comportement, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été décrit à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In humanepidemiologischen Studien wurde bei neugeborenen Kindern von Frauen, denen während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Ondansetron verabreicht worden war, eine Zunahme von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beobachtet. Im Hinblick auf Herzfehlbildungen haben die epidemiologischen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (siehe nachstehend «Humandaten»).
• -Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Humandaten
• -In drei epidemiologischen Studien in den USA wurde das Risiko für spezifische angeborene Fehlbildungen einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Herzfehlbildungen bei Kindern von Müttern untersucht, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit Ondansetron behandelt worden waren.
• -Eine Kohortenstudie mit 88'467 Schwangeren, die mit Ondansetron behandelt worden waren, ergab ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (3 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen, adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,24 (95-%-KI 1,03–1,48)) ohne offensichtlichen Anstieg des Risikos für Herzfehlbildungen. In einer separat publizierten Subgruppenanalyse mit 23'877 Schwangeren war die Anwendung von intravenösem Ondansetron weder mit einem erhöhten Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten noch für Herzfehlbildungen verbunden.
• -In einer Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung von populationsbasierten Registern zu Geburtsfehlern mit 23'200 Fällen aus zwei Datensätzen wurde in einem Datensatz ein erhöhtes Risiko für eine Gaumenspalte und in dem anderen Datensatz kein erhöhtes Risiko gefunden. Ein erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen wurde in dieser Studie nicht festgestellt.
• -In der zweiten Kohortenstudie mit 3733 Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron mit einem erhöhten Risiko für einen Ventrikelseptumdefekt verbunden (adjustiertes RR 1,7 (95-%-KI 1,0–2,9)). Es wurde jedoch keine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für Herzfehlbildungen festgestellt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ondansetron in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Ondansetron Spirig HC auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Ondansetron Spirig HC auf die Milchproduktion. Im Tierversuch wurde aber Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten deshalb nicht mit Ondansetron Spirig HC behandelt werden oder sollten abstillen.
• -Empfängnisverhütung
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Ondansetron Spirig HC getestet werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Ondansetron Spirig HC möglicherweise dem sich entwickelnden Fötus schadet. Sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Ondansetron Spirig HC und bis zwei Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von unter 1% führen) zu verwenden.
• -Fertilität
• -Ondansetron Spirig HC hat keine Auswirkungen auf die Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -In psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten und verursachte keine Sedierung.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Anaphylaxie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidaler Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen, Krampfanfälle).
• -Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
• -Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
• -Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kortikale Genese zurückgeführt.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.
• -Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.
• -Gelegentlich: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Singultus.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer Chemotherapie mit Cisplatin).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus der Erfahrung mit Ondansetron nach der Markteinführung über Spontanmeldungen und Literaturfälle abgeleitet. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig aus einer Population von unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, die daher als «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) eingestuft wird.
• -Herzerkrankungen:
• -Häufigkeit nicht bekannt: Myokardischämie bis zum akuten Myokardinfarkt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Die Erfahrung bezüglich Ãœberdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Ãœberdosierung wird eine EKG-Ãœberwachung empfohlen.
• -Bei Kindern wurden nach einer oralen Ãœberdosierung Symptome berichtet, die mit einem Serotoninsyndrom vereinbar waren.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Ãœberdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.
• -Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Ãœberdosierung wird nicht empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht genügend ansprechen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les données d'études de petite taille indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol en raison d'une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Au cours d'études épidémiologiques humaines, une augmentation de fentes labiopalatines a été observée chez les nouveau-nés de femmes auxquelles l'ondansétron avait été administré au cours du premier trimestre de la grossesse. En ce qui concerne des malformations cardiaques, les études épidémiologiques ont montré des résultats contradictoires (voir ci-après «Données humaines»).
• +Des études sur la reproduction menées avec le rat et le lapin ne montrent pas d'indications d'effets nocifs pour la santé directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'utilisation de l'ondansétron pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• +Données humaines
• +Dans le cadre de trois études épidémiologiques réalisées aux États-Unis, le risque de malformations congénitales spécifiques incluant les fentes labiopalatines et les malformations cardiaques a été examiné chez des enfants dont les mères avaient été traitées par l'ondansétron au cours du premier trimestre de la grossesse.
• +Une étude de cohorte incluant 88'467 femmes enceintes ayant été traitées par l'ondansétron a révélé un risque accru de fentes labiopalatines (3 cas supplémentaires par 10'000 femmes traitées, risque relatif (RR) ajusté 1,24 (IC à 95% 1,03–1,48)) sans augmentation évidente du risque de malformations cardiaques. Dans une analyse de sous-groupe publiée séparément avec 23'877 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron par voie intraveineuse n'a été associée ni à un risque accru de fentes labiopalatines ni à un risque accru de malformations cardiaques.
• +Dans une étude cas-témoins utilisant des registres de population sur les malformations congénitales comptant 23'200 cas issus de deux enregistrements, un risque accru de fente palatine a été constaté dans un enregistrement et aucun risque n'a été constaté dans l'autre enregistrement. Un risque accru de malformations cardiaques n'a pas été établi dans cette étude.
• +Dans la deuxième étude de cohorte incluant 3733 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron a été associée à un risque accru de communication interventriculaire (RR ajusté 1,7 (IC à 95% 1,0–2,9)). Cependant, aucune augmentation statistiquement significative du risque de malformations cardiaques n'a été établie.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si Ondansétron passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant l'incidence d'Ondansétron Spirig HC sur l'enfant allaité ou l'incidence d'Ondansétron Spirig HC sur la production de lait. Cependant, dans les études chez l'animal, l'ondansétron a été détecté dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par Ondansétron Spirig HC ou doivent procéder au sevrage.
• +Contraception
• +Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant de commencer le traitement avec Ondansétron Spirig HC.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que Ondansétron Spirig HC peut nuire au fÅ“tus en cours de développement. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Ondansétron Spirig HC et jusqu'à deux jours après la fin du traitement.
• +Fertilité
• +Ondansétron Spirig HC n'a aucune incidence sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Dans des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'a pas montré d'effet néfaste sur les capacités motrices et n'a pas provoqué de sédation.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d'études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés sur la base des événements rapportés spontanément pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, angiÅ“dème, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalées.
• +Occasionnels: Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres/dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).
• +Rares: Sensation vertigineuse principalement lors d'injection intraveineuse rapide.
• +Affections oculaires
• +Rares: Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d'injection intraveineuse.
• +Très rares: Amaurose transitoire, surtout lors d'injection intraveineuse.
• +La plupart des cas d'amaurose rapportés se sont résolus en l'espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques, dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.
• +Rares: Allongement de l'intervalle QT (y compris torsades de pointes).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.
• +Occasionnels: Hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Hoquet.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: Élévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: Nécrolyse épidermique toxique (NET).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Les effets indésirables suivants ont été dérivés de l'expérience avec Ondansétron après sa mise sur le marché, sur la base de rapports spontanés et de cas décrits dans la littérature. Ces effets indésirables étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable, laquelle entre ainsi dans la catégorie «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections cardiaques:
• +Fréquence inconnue: ischémie myocardique allant jusqu'à l'infarctus du myocarde aigu.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +L'expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).
• +L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance par ECG est recommandée.
• +Chez les enfants, après un surdosage par voie orale, il a été fait état de symptômes comparables à un syndrome sérotoninergique.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.
• +L'emploi de l'ipécacuanha dans le traitement d'un surdosage en ondansétron est déconseillé, car il est probable que les patients ne répondent pas suffisamment à l'ipécacuanha en raison de l'action antiémétique de l'ondansétron.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Ãœbelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
• -Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Ãœbelkeit. Derselbe Mechanismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen.
• -QT-Verlängerung
• -Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19,6 (21,5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5,8 (7,8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.
• -Pharmakodynamik
• -Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Siehe «Pharmakokinetik».
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'ondansétron est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n'est pas connu.
• +Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l'intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l'area postrema (dans le plancher du 4e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l'ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l'effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie.
• +Allongement du QT
• +Les effets de l'ondansétron sur l'intervalle QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes. L'ondansétron a été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur de QTcF supérieure à 480 ms et aucun allongement du QTcF de plus de 60 ms n'ont été mesurés dans cette étude.
• +Pharmacodynamique
• +L'ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.
• +Efficacité clinique
• +Voir «Pharmacocinétique».
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ondansetron beträgt 60%. Nach oraler Verabreichung von 8 mg wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 1,5 herreicht.
• -Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der Substanz.
• +La biodisponibilité absolue d'ondansétron par voie orale est de 60%. La concentration plasmatique maximale après une administration orale de 8 mg est atteinte en 1,5 h environ.
• +La concentration maximale de principe actif est très variable; il n'y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique de principe actif et l'effet antiémétique de la substance.
• -Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70–76%.
• -Metabolismus
• -Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.
• -Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.
• -Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, Cmax- und T½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73–93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51–63%) als auch mit den Fäzes (21–31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44–53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale Darreichungsform ca. 3 h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)
• -In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg Ondansetron i.v.. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 h gegenüber 2,9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.
• -Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen i.v. Dosis von 2 mg (3–7-jährige) bzw. 4 mg (8–12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosierung (0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert werden.
• -Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von 0,1 mg/kg bzw. 0,2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.
• -Ältere Patienten
• -In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Ãœberschneidung der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer (≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron zur Behandlung einer CINV erhielten.
• -Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von Modellen zur Expositions- Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert. Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale Dosierungsempfehlungen (siehe Dosierung und Art der Anwendung–Abschnitt Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Ãœbelkeit und Erbrechen–Ältere Patienten).
• -Leberinsuffizienz
• -Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15–32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.
• -Schwangerschaft
• -Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Akute und chronische Toxizität
• -In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.
• -Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.
• -Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6,75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.
• -Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6,75 mg Ondansetron/ml auftraten.
• -Reproduktionstoxizität
• -Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.
• -In embryonal-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese eine orale Dosis von Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren, gab es bei Kaninchen keine signifikanten Auswirkungen von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen: Bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale Dosis etwa das 6- bzw. 24-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für den Menschen von 24 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche. In einer Toxizitätsstudie zum prä- und postnatalen Entwicklungsverlauf erhielten trächtige Ratten ab Tag 17 bis Tag 21 der Trächtigkeit orales Ondansetron mit Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Verringerung der Körpergewichtszunahme des Muttertiers wurden keine Auswirkungen auf die trächtigen Ratten und die prä- und postnatale Entwicklung ihrer Nachkommen, einschliesslich der reproduktiven Leistung der verpaarten F1-Generation, festgestellt. Mit Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten betrug die maternale Dosis etwa das 6-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis von 24 mg/Tag für den Menschen auf der Grundlage der KOF.
• -Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2 angereichert.
• -Mutagenität/Kanzerogenität
• -Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten Befunde.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.
• -In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften, Wirkungen - QT-Verlängerung»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Ondansetron Spirig HC darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76%.
• +Métabolisme
• +Chez l'homme, l'ondansétron subit un métabolisme étendu, environ 5% d'une dose radiomarquée peuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d'une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu'à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l'activité biologique de l'ondansétron.
• +Dans le cadre d'études in vitro, il a été démontré que l'ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l'homme. Pour la transformation totale de l'ondansétron, le CYP3A4 s'est avéré le plus significatif. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou l'absence d'une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d'autres enzymes et que le taux total de l'élimination d'ondansétron n'en soit guère influencé.
• +L'élimination de l'ondansétron peut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, Cmax et T½ plus faibles ont été observées pour l'ondansétron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l'ondansétron est presque entièrement métabolisé (73–93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51–63%) que les fèces (21–31%). L'excrétion rénale s'effectue rapidement: 44–53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l'élimination rénale sont des conjugués de l'acide glucuronique (45%) et de l'acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d'environ 3 heures pour le form orale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
• +Dans une étude clinique, 51 patients pédiatriques âgés de 1 à 24 mois ont reçu avant une opération soit 0,1, soit 0,2 mg/kg d'ondansétron i.v.. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la clairance ramenée au poids corporel était réduite d'environ 30% par rapport à la clairance chez les patients âgés de 5 à 24 mois, mais était comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. Le temps de demi-vie chez le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 h par rapport à 2,9 h chez les patients âgés de 5 à 24 mois resp. 3 à 12 ans. Une adaptation posologique chez les patients âgés de 1 à 4 mois n'est pas nécessaire étant donné que seulement une dose unique i.v. d'ondansétron est recommandée pour le traitement postopératoire des nausées et vomissements. Les différences observées pour les paramètres pharmacocinétiques s'expliquent en partie par un volume de distribution plus grand dans le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois.
• +Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l'administration d'une dose i.v. unique d'ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans) par rapport aux valeurs observées chez des patients adultes. Les deux paramètres augmentaient en fonction du poids corporel et s'approchèrent à l'âge de 12 ans des valeurs observées chez les jeunes adultes. Après ajustement de la clairance et du volume de distribution au poids corporel, les valeurs pour ces paramètres étaient semblables entre les différents groupes d'âge. Ces variations peuvent être compensées et l'exposition systémique peut être normalisée chez les patients pédiatriques par un dosage ramené au poids corporel (0,1 mg/kg jusqu'à maximum 4 mg).
• +Une étude pharmacocinétique a été effectuée dans une population de 74 patients âgés de 6 à 48 mois, qui ont reçu chaque fois trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron toutes les 4 heures pour le traitement de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ainsi que dans une population de 41 patients en chirurgie âgés de 1 à 24 mois suite à l'administration d'une dose unique i.v. de 0,1 mg/kg ou bien 0,2 mg/kg d'ondansétron. L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de la population de patients âgés de 1 à 48 mois suite à l'administration de trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron à intervalles de 4 heures a montré que l'exposition systémique (ASC) est comparable à celle observée chez les patients en chirurgie âgés de 5 à 24 mois, ainsi qu'à celle obtenue lors de précédentes études pédiatriques réalisées à des doses similaires chez des patients en oncologie (âgés de 4 à 18 ans) et des patients en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans).
• +Patients âgés
• +Dans les premières études de phase I auprès de volontaires sains âgés, on a constaté une légère réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron en fonction de l'âge. La grande variabilité interindividuelle observée chez les participants a toutefois conduit à un chevauchement important des données pharmacocinétiques des patients plus jeunes (<65 ans) et des patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ondansétron pour le traitement de NVIC, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de l'ondansétron n'a été constatée globalement entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.
• +Des mesures plus récentes des concentrations plasmatiques d'ondansétron ainsi que des modèles étudiant le rapport exposition-effets chez les patients âgés de ≥75 ans en comparaison avec les adultes plus jeunes ont conduit à la prédiction d'un impact plus important sur l'intervalle QTc. Des recommandations posologiques parentérales spécifiques s'appliquent chez les patients âgés de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie – Patients âgés»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est prolongée et ceci selon le degré de gravité des lésions (15–32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s'approche de 100% du fait d'un métabolisme ralenti.
• +Grossesse
• +Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n'est disponible.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë et chronique
• +Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.
• +Après administration perorale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu'à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été décelé.
• +Comme à la suite d'une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n'est qu'à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l'homme (rat: 12 mg d'ondansétron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d'ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.
• +Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALAT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d'injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d'ondansétron de 6,75 mg/ml.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n'ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l'ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.
• +Dans des études sur le développement embryonnaire et fÅ“tal chez le rat et le lapin, les animaux gestants ont reçu pendant l'organogénèse une dose orale d'ondansétron allant respectivement jusqu'à 15 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez les mères, il n'y a pas eu chez le lapin d'incidence significative de l'ondansétron sur les mères ou sur le développement de leur progéniture: à des doses de 15 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le lapin, la dose maternelle était environ 6 et 24 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle. Dans une étude sur la toxicité concernant le développement prénatal et postnatal, les rates gestantes ont reçu à partir du jour 17 et jusqu'au jour 21 de la gestation de l'ondansétron par voie orale à des dosages allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez la mère, aucune incidence sur les rates gestantes et le développement prénatal et postnatal de leur progéniture, y compris de la performance reproductive de la génération F1 accouplée, n'a été constatée. À des dosages de 15 mg/kg/jour chez le rat, la dose maternelle était 6 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle.
• +Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n'ont pas été constatés chez le rat. L'ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Les études portant sur la mutagénicité et la carcinogénicité n'ont pas montré de résultats pertinents pour l'emploi clinique.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l'ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l'excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG.
• +Dans une étude approfondie de l'intervalle QT («Thorough QT study») auprès de volontaires, un allongement dose-dépendant du QT a été observé (voir «Propriétés/Effets, Allongement du QT»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ondansétron Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten zu 4 mg: 1 Packung mit 10 Schmelztabletten. [B]
• -Ondansetron Spirig HC Schmelztabletten zu 8 mg: 1 Packung mit 6 oder 10 Schmelztabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles à 4 mg: 1 emballage à 10 comprimés orodispersibles. [B]
• +Ondansétron Spirig HC comprimés orodispersibles à 8 mg: 1 emballage à 6 ou 10 comprimés orodispersibles. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information