• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Denosumab, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420; 44 mg/ml), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, sorbitol (E420; 44 mg/ml), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen.
• -Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko.
• -Begleitbehandlung bei Frauen mit Mammakarzinom unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von Obodence ist 60 mg, angewendet als einzelne subkutane Injektion einmal alle 6 Monate (an Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm).
• -Die Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementierung erhalten.
• -Wird von einem anderen Osteoporose-Präparat umgestellt, sollte die erste Gabe von Obodence im Allgemeinen nicht früher erfolgen als zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis der Vortherapie.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Art der Anwendung
• -Zur subkutanen Anwendung.
• -Die Verabreichung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde.
• -Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» zu finden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Obodence besitzt bei pädiatrischen Patienten keine Indikation. Aufgrund des Risikos einer schweren Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie Hinweisen auf mögliche unerwünschte Wirkungen in Tierstudien (siehe «Präklinische Daten») sollte Obodence bei Patienten < 18 Jahre nicht angewendet werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten sollten die Kalziumwerte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Hypokalzämie.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Obodence können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten. Bevor die Behandlung mit Obodence begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Obodence-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
• -
• -Ergänzung mit Kalzium und Vitamin D
• -Eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten sicherzustellen.
• -Hypokalzämie
• -Nach der Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämien einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang berichtet. Die meisten der betroffenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie auf. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko besteht insbesondere bei schwerer oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen kalziumsenkenden Arzneimitteln. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, auch eine spätere Manifestation ist jedoch möglich.
• -Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen.
• -Das Risiko einer Hypokalzämie und eines damit einhergehenden Anstiegs des Parathormons steigt mit zunehmendem Schweregrad einer Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis und innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis zu kontrollieren sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Hypokalzämie hindeuten können. Hierzu gehören z.B. Parästhesien, Zuckungen, Muskelkrämpfe, Tetanie, Krampfanfälle, Verlängerung des QT-Intervalls und Veränderungen des mentalen Zustands. Die Patienten sollten über mögliche Anzeichen einer Hypokalzämie informiert und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich ihren Arzt / ihre Ärztin zu informieren.
• -Osteonekrosen des Kieferknochens
• -Ãœber Osteonekrosen im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet, die mit Denosumab oder Bisphosphonaten behandelt wurden. Die meisten Fälle traten bei Malignompatienten auf, einige Fälle auch bei Patienten mit Osteoporose.
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, bestimmte Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Kopf oder Hals), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operationen im Mundraum) und andere Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Zahnerkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Denosumab-Exposition zu.
• -Der Patient muss vor Behandlungsbeginn hinsichtlich möglicher Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kieferknochens untersucht werden. Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich werden vor Beginn der Behandlung mit Obodence eine zahnmedizinische Untersuchung sowie geeignete prophylaktische Massnahmen empfohlen.
• -Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Obodence eine gute Mundhygiene einzuhalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und jegliche Symptome im Mundraum wie Schmerzen, Schwellungen oder Zahnlockerung unverzüglich ihrem Arzt / ihrer Ärztin zu melden.
• -Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen ein invasiver zahnärztlicher Eingriff nicht vermieden werden kann, sollte die Nutzen-Risiko-Beurteilung individuell neu erfolgen.
• -Bei Patienten, die während der Behandlung mit Obodence eine Osteonekrose des Kieferknochens entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine solche Osteonekrose entwickelt, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit diesem Krankheitsbild festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden, bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• -Atypische Femurfrakturen
• -Unter Anwendung von Denosumab wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Diese können bereits nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Ãœber atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) sowie bei bestimmten Komedikationen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpeninhibitoren). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Der Patient sollte aufgefordert werden, im Falle neu auftretender oder ungewöhnlicher Schmerzen an Oberschenkel, Hüfte oder Leiste seinen Arzt / seine Ärztin zu informieren. Bei Auftreten solcher Symptome sollte eine unvollständige Femurfraktur ausgeschlossen werden; der kontralaterale Femur sollte dabei ebenfalls untersucht werden.
• -Multiple vertebrale Frakturen (MVF) nach Absetzen von Obodence
• -Bevor die Behandlung mit Obodence begonnen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund der unten präsentierten Risiken erfolgen. Diese Abwägung muss auch erfolgen, wenn die Behandlung mit Obodence abgesetzt wird. Nach Absetzen von Obodence ist eine sorgfältige Nachkontrolle der Patienten, z.B. mit Bestimmung der Knochenmineraldichte (BMD), zu gewährleisten.
• -Nach Absetzen einer Behandlung mit Denosumab können multiple vertebrale Frakturen (MVF) auftreten; ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen. Diese Frakturen stehen im Zusammenhang damit, dass nach Absetzen von Denosumab ein Verlust der BMD auftritt, ggf. auch auf Werte unterhalb des Ausgangsniveaus. Die Auswirkungen von Denosumab auf BMD und Knochenumbau sind nach Absetzen der Behandlung also rückläufig. In klinischen Studien ging die BMD nach Absetzen von Denosumab wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurück; bei manchen Patienten sank die BMD jedoch auch unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab.
• -Limitierte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Reduktion der BMD durch eine Umstellung von Denosumab auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den BMD-Verlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Obodence auftrat, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis des Patienten bei jeder Verschreibung von Obodence berücksichtigt werden.
• -Hautinfektionen
• -Unter Anwendung von Denosumab kann es zu Hautinfektionen kommen, die (vor allem im Falle einer Zellulitis) eine Hospitalisierung erforderlich machen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Zeichen einer Entzündung der Haut bemerken.
• -Andere Vorsichtsmassnahmen
• -Obodence enthält als Wirkstoff Denosumab, das auch zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren eingesetzt wird. Patienten, die mit Obodence behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden.
• -Risiko einer Hyperkalzämie bei pädiatrischen Patienten
• -In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta wurde unter Behandlung mit Denosumab sehr häufig über eine Hyperkalzämie berichtet. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung erforderlich, und es wurden Fälle mit der zusätzlichen Komplikation einer akuten Nierenfunktionsstörung beobachtet. Von einer Anwendung von Obodence bei Patienten < 18 Jahre wird daher abgeraten.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält 44 mg Sorbitol pro ml Lösung. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sind zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -In einer single dose-Studie an 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Denosumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass Denosumab die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
• -Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) oder anderen Arzneimitteln gegen Osteoporose wie Bisphosphonaten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Denosumab darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übertritt. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Denosumab während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien zeigten keinen direkten oder indirekten negativen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Obodence auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, die in klinischen Studien der Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten unter Hormonablation aufgrund eines Mamma- oder Prostatakarzinoms und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Denosumab beobachtet wurden.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren dabei muskuloskelettale Schmerzen und Gliederschmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftrat.
• -Häufigkeits-Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung; genaue Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege.
• -Gelegentlich: Divertikulitis, Zellulitis, Infektion der Ohren.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (wie Erythem, Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung und anaphylaktische Reaktionen).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: Hypokalzämie, inklusive Fälle schwerer symptomatischer Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Ischialgie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Bauchbeschwerden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Alopezie.
• -Gelegentlich: lichenoide Arzneimitteleruptionen (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen).
• -Sehr selten: Hypersensitivitätsvaskulitis.
• -Unbekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: muskuloskelettale Schmerzen (53.5%), Gliederschmerzen (11.4%).
• -Gelegentlich: multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung mit Denosumab (ein erhöhtes Risiko ist bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen bekannt) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Selten: Osteonekrose des Kieferknochens, atypische Femurfrakturen.
• -Unbekannt: Nach Absetzen von Denosumab Abnahme der BMD auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt aus den klinischen Studien keine Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
• -Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Die Patienten sind zu überwachen, und bei Bedarf sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées pour prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales.
• +Traitement pour augmenter la densité minérale osseuse chez les hommes présentant une ostéoporose et une augmentation du risque fracturaire.
• +Traitement d’accompagnement, en cas d’augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de carcinome mammaire sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée d’Obodence est de 60 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras).
• +Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D.
• +En cas de substitution à une autre préparation contre l’ostéoporose, la première dose d’Obodence ne devrait généralement pas être administrée avant le moment où la dose suivante du traitement précédent aurait dû être administrée.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Mode d’administration
• +Destiné à l’utilisation par voie souscutanée.
• +L’administration doit être effectuée par une personne ayant bénéficié d’une formation adéquate aux techniques d’injection.
• +Les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination figurent à la rubrique «Remarques particulières».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Obodence n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques. En raison du risque d’hypercalcémie sévère (voir «Mises en garde et précautions») et de la mise en évidence d’effets indésirables dans les études chez l’animal (voir «Données précliniques»), Obodence ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), par exemple sous dialyse, la calcémie doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune posologie ne peut donc être recommandée.
• +Contre-indications
• +Hypocalcémie.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Supplémentation en calcium et vitamine D
• +Il convient de s’assurer que tous les patients aient un apport suffisant en calcium et en vitamine D.
• +Hypocalcémie
• +Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés. La plupart des patients concernés présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie, en particulier en raison d’une insuffisance rénale sévère ou d’une nécessité de dialyse (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et d’un traitement concomitant par d’autres médicaments hypocalcémiants. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais une manifestation ultérieure est également possible.
• +Avant l’instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation.
• +Le risque d’hypocalcémie et d’augmentation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente parallèlement à une insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d’autres facteurs de risque de développement d’une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler les taux de calcium avant chaque dose et dans un délai de deux semaines après la dose initiale, ainsi qu’à l’apparition de symptômes pouvant indiquer une hypocalcémie. Ces symptômes comprennent par exemple: paresthésies, contractions, crampes musculaires, tétanie, convulsions, allongement de l’intervalle QT et altérations de l’état mental. Les patients doivent être informés des symptômes possibles d’hypocalcémie et doivent être invités à signaler immédiatement à leur médecin toute apparition de tels symptômes.
• +Ostéonécroses de la mâchoire
• +Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints de tumeurs malignes, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d’ostéoporose.
• +Parmi les facteurs de risque connus d’ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, certains traitements concomitants (p. ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête ou du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p. ex. extractions dentaires, implants dentaires, opérations dans la cavité buccale) et autres comorbidités (p. ex. maladies dentaires préexistantes, anémie, coagulopathie, infections). Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l’exposition au denosumab.
• +Les facteurs de risque potentiels d’ostéonécrose de la mâchoire des patients doivent être examinés avant le début du traitement. Chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’ostéonécrose de la mâchoire, un examen dentaire ainsi que des mesures prophylactiques adaptées sont recommandés avant d’instaurer le traitement par Obodence.
• +Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme oral tel que douleur, gonflement ou dent qui bouge au cours du traitement par Obodence.
• +Au cours du traitement, les patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Pour les patients chez qui une intervention de chirurgie dentaire invasive ne peut être évitée, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué individuellement.
• +Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d’un traitement par Obodence, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d’un patient qui développe une telle ostéonécrose nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien-dentiste expert de cette maladie. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée, jusqu’à l’amélioration de l’état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées lors de l’administration de denosumab. Celles-ci peuvent même survenir après un traumatisme mineur ou sans traumatisme préalable dans les parties sous-trochantérienne et diaphysaire du fémur et peuvent être bilatérales. Ces événements se caractérisent par des signes radiographiques spécifiques. Des cas de fractures fémorales atypiques ont également été rapportés chez des patients souffrant de certaines maladies concomitantes (p. ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) ou dans le cadre de certaines administrations concomitantes (p. ex. des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement antirésorptif. Les patients sont encouragés à signaler à leur médecin toute douleur inhabituelle ou d’apparition récente au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Dans le cas d’un tel symptôme, une fracture fémorale incomplète doit être écartée; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Fractures vertébrales multiples (FVM) après l’arrêt d’Obodence
• +Étant donné les risques présentés ci-dessous, une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque doit avoir lieu avant l’instauration du traitement par Obodence. C’est également le cas à l’arrêt du traitement par Obodence. Un suivi attentif des patients doit être garanti après l’arrêt d’Obodence, par exemple par une mesure de la densité minérale osseuse (DMO).
• +Après l’arrêt d’un traitement par denosumab, des fractures vertébrales multiples (FVM) peuvent se produire: il existe un risque accru chez les patients présentant des antécédents de fractures vertébrales. Ces fractures sont liées à la perte de DMO qui se produit après l’arrêt du denosumab, parfois jusqu’à atteindre une valeur inférieure au niveau initialement constaté. Les effets du denosumab sur la DMO et le remodelage osseux sont donc réversibles à l’arrêt du traitement. Des études cliniques ont montré qu’après l’arrêt du denosumab, la DMO revenait aux valeurs mesurées avant le traitement. Toutefois, chez certains patients, la DMO baissait jusqu’à un niveau inférieur à la valeur initiale constatée avant le début du traitement.
• +Des données d’études cliniques limitées indiquent que la réduction de la DMO peut être atténuée jusqu’à un certain degré en passant du denosumab à un autre traitement antirésorptif (p. ex. un bisphosphonate). Cependant, chez certains patients, le passage à un autre traitement antirésorptif n’a pas suffisamment empêché la perte de DMO survenue après l’arrêt du traitement par Obodence. Le rapport bénéfice-risque propre à chaque patient doit donc être pris en compte lors de toute prescription d’Obodence.
• +Infections cutanées
• +Lors de l’administration de denosumab, des infections cutanées peuvent survenir, pouvant (en particulier en cas de cellulite) nécessiter une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s’ils remarquent des signes d’une inflammation cutanée.
• +Autres précautions
• +Obodence contient comme substance active du denosumab qui est également utilisé pour le traitement de patients atteints de tumeurs solides avec métastases osseuses. Les patients traités par Obodence ne doivent pas être traités simultanément par un autre médicament contenant du denosumab.
• +Risque d’hypercalcémie chez les patients pédiatriques
• +Dans des études cliniques réalisées chez des patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite, une hypercalcémie a très souvent été rapportée lors du traitement par denosumab. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et des cas de complication supplémentaire en raison d’une insuffisance rénale aiguë ont été observés. L’utilisation d’Obodence chez les patients de moins de 18 ans est donc déconseillée.
• +Excipients
• +Ce médicament contient 44 mg de sorbitol par ml de solution. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +Interactions
• +Dans une étude à dose unique réalisée chez 17 femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose, le denosumab n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ainsi, le denosumab ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’administration concomitante de denosumab et d’un traitement hormonal substitutif (Å“strogènes) ou d’autres médicaments contre l’ostéoporose tels que les bisphosphonates.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du denosumab chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Le denosumab ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le denosumab passe dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l’absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir «Données précliniques»). L’utilisation du denosumab n’est pas recommandée pendant l’allaitement.
• +Fertilité
• +Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les effets d’Obodence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables selon les systèmes d’organes (MedDRA) et la fréquence, observés dans des études cliniques de phase II et III chez des patients atteints d’ostéoporose et des patients sous ablation hormonale en raison d’un cancer du sein ou de la prostate et/ou pendant la surveillance du marché lors de l’administration de denosumab, sont énumérés ci-dessous.
• +Dans ce cadre, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 10%) étaient les douleurs musculosquelettiques et les douleurs des membres, y compris des cas sévères. De rares cas d’ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques du fémur et d’hypocalcémie symptomatique sévère ont également été rapportés. La plupart des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés chez des patients présentant un risque élevé d’hypocalcémie et sont survenus en majorité au cours des premières semaines suivant le début du traitement.
• +Classification des effets indésirables selon la fréquence: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (sur la base des déclarations spontanées de la surveillance du marché; la fréquence précise ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures.
• +Occasionnels: diverticulite, cellulite, infection des oreilles.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d’hypersensibilité (p. ex. érythème, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage et réactions anaphylactiques).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: hypocalcémie, y compris des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sciatique.
• +Affections gastrointestinales
• +Fréquents: constipation, gêne abdominale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée, eczéma, alopécie.
• +Occasionnels: éruption médicamenteuse lichénoïde (p. ex. réaction de type lichen plan).
• +Très rares: vascularite d’hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (53,5%), douleurs des membres (11,4%).
• +Occasionnels: fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement par denosumab (les patients ayant des antécédents de fractures vertébrales présentent un risque accru connu) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Rares: ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques.
• +Fréquence inconnue: perte de DMO après l’arrêt du denosumab jusqu’au niveau d’avant le traitement ou un niveau inférieur.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu’à 1080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables soient survenus.
• +Aucun antidote spécifique n’existe. Les patients doivent être surveillés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place, le cas échéant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Obodence ist ein Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus
• -Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK-Liganden (RANKL) bindet, der für Bildung, Funktion und Ãœberleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und -stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung war die CTX-Reduktion durch Denosumab vergleichbar jener bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise gefunden, dass diese Antikörper einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Toxizität oder klinisches Ansprechen hätten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3-Jahres-Studie bei Frauen mit Baseline T-Scores zwischen -2.5 und -4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.
• -Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.
• -Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p < 0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter > 70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
• -In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0-1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1-2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2-3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p < 0.0001).
• -Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Denosumab das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p < 0.001, exploratorische Analyse).
• -Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Denosumab-Gruppe. Denosumab zeigte eine 40%-ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p < 0.05).
• -Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%-ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Denosumab beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p < 0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%-ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Denosumab beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p < 0.01).
• -Denosumab war Placebo in der Reduktion aller klinischen Frakturen, klinischer (symptomatischer) vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen (einschliesslich Hüfte), typischer nicht-vertebraler und typischer Osteoporose-bedingter Frakturen überlegen.
• -Unabhängig vom Ausgangswert der 10-Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Denosumab über 3 Jahre beobachtet.
• -Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
• -Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Denosumab die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p < 0.0001).
• -Da die Wirkungen von Denosumab nach Absetzen der Therapie rückläufig sind, ist ein Absetzen der Behandlung mit einem BMD-Verlust verbunden. Nach Absetzen der Denosumab-Therapie stiegen die Knochenresorptionsmarker auf Werte von 40% bis 60% über dem Wert vor Behandlungsbeginn, erreichten jedoch innerhalb von 12 Monaten wieder den Ausgangswert. Das Risiko für BMD-Verlust und multiple vertebrale Frakturen kann also in den ersten 12 Monaten nach Absetzen von Denosumab höher sein.
• -In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Denosumab untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebogruppe. Bei manchen Patienten sank die BMD allerdings unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Denosumab erforderlich ist, um den Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Denosumab führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Denosumab-Anwendung.
• -Open-Label-Erweiterungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
• -N = 4'550 Frauen (2'343 Denosumab und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7-jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Ãœberprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Denosumab 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patientinnen, die bis zu 10 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, nahm die BMD gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle einer Osteonekrose des Kieferknochens und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
• -Behandlung der Osteoporose bei Männern
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IE). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Frakturen wurde nicht untersucht.
• -Nach 12 Monaten erhöhte Denosumab die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: um 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p < 0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Denosumab die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p < 0.0001).
• -Bei Männern mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose wurde die Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht.
• -Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem, histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Denosumab oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• -Denosumab erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p < 0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden an Lendenwirbelsäule, Hüfte (gesamt), Schenkelhals und Hüfttrochanter bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.
• -Denosumab zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p < 0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Denosumab 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).
• -Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Denosumab oder mit Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
• -Denosumab erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p < 0.0001).
• -Besondere Sicherheitsaspekte: Knochenhistologie
• -Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3-jährigen Behandlung mit Denosumab wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1-jähriger Behandlung mit Denosumab untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Denosumab, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.
• -Pharmakokinetik
• +Obodence est un médicament biosimilaire.
• +Mécanisme d’action
• +Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées au ligand RANK (RANKL), qui est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. De ce fait, le denosumab diminue la résorption osseuse et augmente la masse et la solidité osseuses tant de l’os cortical que de l’os trabéculaire.
• +Pharmacodynamique
• +Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant la totalité de l’intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l’arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux sont revenus aux valeurs avant traitement au cours des 9 mois suivant l’administration de la dernière dose. Après la reprise du traitement, la réduction du CTX sous denosumab a été comparable à celle observée chez les patients traités pour la première fois par le denosumab.
• +Immunogénicité
• +Au cours des essais cliniques, il n’a pas été observé d’anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, il n’a été constaté aucune influence de ces anticorps sur le profil pharmacocinétique, le profil de toxicité ou la réponse clinique.
• +Efficacité clinique
• +Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées
• +L’efficacité et la sécurité dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L’étude a inclus 7808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
• +Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3906), soit 60 mg de denosumab (n = 3902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation était l’incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d’évaluation secondaires figuraient les incidences de fractures non vertébrales et de fractures de hanche, évaluées après 3 ans.
• +Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l’étude dans son ensemble, et de 65% (réduction du risque absolu de 6,5%, p < 0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥ 2 critères parmi les 3 suivants au début de l’étude: âge > 70 ans, T-score de DMO ≤ -3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).
• +Une analyse post-hoc année par année a montré que, par rapport au placebo, le denosumab entraînait une réduction de 61% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales lors de la première année (année 0-1) (réduction du risque absolu de 1,4%), de 78% lors de la deuxième année (année 1-2) (réduction du risque absolu de 2,5%) et de 65% lors de la troisième année (année 2-3) (réduction du risque absolu de 2%) (dans tous les cas, p < 0,0001).
• +Le denosumab a entraîné une réduction significative de l’incidence des fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 20%, réduction du risque absolu de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤ -2,5 au niveau du col du fémur au moment de l’inclusion, le denosumab a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction du risque relatif de 35%, réduction du risque absolu de 4,1%, p < 0,001, analyse exploratoire).
• +L’incidence des fractures de hanche après 3 ans était de 1,2% dans le groupe placebo contre 0,7% dans le groupe denosumab. Le denosumab a entraîné une réduction de 40% du risque relatif de fracture de hanche après 3 ans (réduction du risque absolu de 0,5%) (p < 0,05).
• +Chez les femmes à haut risque fracturaire (défini comme précédemment: âge, DMO et fractures vertébrales prévalentes au moment de l’inclusion dans l’étude), une réduction de 48% du risque relatif de fracture de hanche a été observée sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,1%, p < 0,05). Chez les femmes de plus de 75 ans, chez lesquelles l’incidence des fractures de la hanche est la plus élevée, une analyse post-hoc a mis en évidence une réduction de 62% du risque relatif de fracture de hanche sous denosumab (réduction du risque absolu de 1,4%, p < 0,01).
• +Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales typiques et les fractures ostéoporotiques typiques.
• +Les réductions de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous denosumab après 3 ans étaient cohérentes quelle que soit la probabilité de fracture à 10 ans initiale.
• +Effets sur la densité minérale osseuse
• +Par rapport au placebo, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO après 1, 2 et 3 ans au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées. Après 3 ans, le denosumab avait augmenté la DMO de 9,2% au niveau de la colonne lombaire, de 6,0% au niveau de la hanche (totale), de 4,8% au niveau du col du fémur, de 7,9% au niveau du trochanter, de 3,5% au niveau du radius distal et de 4,1% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001).
• +Les effets du denosumab étant réversibles à l’arrêt du traitement, celui-ci est associé à une perte de DMO. Après l’arrêt du traitement par denosumab, les marqueurs de la résorption osseuse ont atteint des valeurs 40% à 60% supérieures aux valeurs enregistrées avant le début du traitement, pour néanmoins retourner à la valeur initiale dans un délai de 12 mois. Le risque de perte de DMO et de fractures vertébrales multiples peut donc être plus élevé pendant les 12 premiers mois suivant l’arrêt du denosumab.
• +Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l’arrêt du traitement par denosumab, la DMO est approximativement revenue aux valeurs d’avant traitement et est restée supérieure à la DMO du groupe placebo au cours des 18 mois suivant l’administration de la dernière dose. Chez certains patients, la DMO a toutefois baissé jusqu’à un niveau inférieur à la valeur initiale mesurée avant le début du traitement. Ces données indiquent qu’il est nécessaire de poursuivre le traitement par denosumab pour maintenir l’effet du médicament. La reprise du traitement par denosumab a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque le denosumab avait été administré pour la première fois.
• +Étude d’extension en ouvert dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique
• +N = 4550 femmes (2343 recevant le denosumab et 2207 recevant le placebo), n’ayant pas omis plus d’une dose du médicament à l’essai dans l’étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l’étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d’extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l’efficacité du denosumab à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l’étude d’extension devaient recevoir 60 mg de denosumab tous les 6 mois, ainsi qu’une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patientes traitées par denosumab pendant 10 ans maximum, la DMO a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l’étude pivot. L’incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n’ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d’environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d’ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
• +Traitement de l’ostéoporose chez les hommes
• +L’efficacité et la sécurité du denosumab administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d’ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un T-score de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d’efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L’efficacité en termes de fractures n’a pas été examinée.
• +Après 12 mois, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: de 4,8% au niveau de la colonne lombaire, 2,0% au niveau de la hanche (totale), 2,2% au niveau du col du fémur, 2,3% au niveau du trochanter et 0,9% au niveau du radius distal (dans tous les cas, p < 0,05). Chez 94,7% des hommes, le denosumab a entraîné une augmentation de la DMO au niveau de la colonne lombaire après un an par rapport aux valeurs initiales. Des hausses significatives de la DMO ont été observées au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter au bout de 6 mois (p < 0,0001).
• +L’efficacité du denosumab n’a pas été étudiée chez des hommes présentant une ostéoporose corticoinduite.
• +Traitement de patients atteints de cancer de la prostate sous privation androgénique
• +Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans, 1468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d’un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par denosumab, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO < -1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d’évaluation de l’étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• +Après 3 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées: 7,9% au niveau de la colonne lombaire, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p < 0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l’administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.
• +Le denosumab a entraîné une diminution significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales: de 85% après 1 an (réduction du risque absolu de 1,6%), de 69% après 2 ans (réduction du risque absolu de 2,2%) et de 62% après 3 ans (réduction du risque absolu de 2,4%) (dans tous les cas, p < 0,01). Après 3 ans, l’incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de toutes les localisations squelettiques dans le groupe sous denosumab était inférieure à celle observée dans le groupe placebo (placebo 7,2% vs denosumab 5,2%; réduction du risque relatif de 28%). Toutefois, la différence entre les deux groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,1048).
• +Traitement de patientes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase
• +Au cours d’une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l’aromatase ont été traitées soit par denosumab soit par un placebo. Au moment de l’inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
• +Après 2 ans, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de toutes les localisations squelettiques étudiées par rapport au groupe placebo: 7,6% au niveau de la colonne lombaire, 4,7% au niveau de la hanche (totale), 3,6% au niveau du col du fémur, 5,9% au niveau du trochanter, 6,1% au niveau du radius distal et 4,2% au niveau du corps entier sur 2 ans (dans tous les cas, p < 0,0001).
• +Aspects particuliers liés à la sécurité: histologie osseuse
• +L’histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n’ayant jamais reçu de traitement contre l’ostéoporose ou ayant été traitées par l’alendronate avant de passer à un traitement par denosumab pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l’étude d’extension chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose. De même, l’histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d’ostéoporose après un an de traitement par denosumab. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d’architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l’étude d’extension chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs du denosumab, mesurés au moyen de la fréquence d’activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.
• +Pharmacocinétique
• -Bei subkutaner Verabreichung von Denosumab beträgt die Bioverfügbarkeit etwa 62%. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg wurde die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Denosumab von 6.75 µg/ml (Standardabweichung [SD]= 1.89 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 3-21 Tage) erreicht. Die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zu 16 Wochen (AUC0-16 Wochen) von Denosumab betrug 316 µg/ml (SD = 101 µg*Tag/ml).
• -Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, auch wenn die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• +Lors de l’administration sous-cutanée de denosumab, la biodisponibilité s’élevait à environ 62%. Après l’administration sous-cutanée d’une dose de 60 mg, la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de denosumab de 6,75 µg/ml (écart-type [ET] = 1,89 µg/ml) a été atteinte après 10 jours (limites: 3 à 21 jours). L’aire moyenne sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu’à 16 semaines (ASC0-16 semaines) du denosumab s’est élevée à 316 µg/ml (ET = 101 µg*jour/ml).
• +La pharmacocinétique est non linéaire avec la dose, bien que l’ASC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.
• -Das Verteilungsvolumen (Vc) von Denosumab wurde auf 2.66 l/66 kg geschätzt und war proportional zum Körpergewicht.
• -Metabolismus
• -Die Metabolisierung folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
• -Elimination
• -Die Elimination entspricht jener der endogenen Immunglobuline. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 26 Tage (Bereich 6 bis 52 Tage). Sechs Monate nach Verabreichung konnten bei 53% der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab mehr nachgewiesen werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab.
• -Ältere Patienten
• -In einer populations-kinetischen Analyse hatte das Alter (Bereich 28-87 Jahre) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Denosumab.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ausserhalb der zugelassenen Indikationen wurde die Pharmakokinetik von Denosumab bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta im Alter von 2-17 Jahren untersucht. Die vorhandenen Studiendaten deuten jedoch auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») in dieser Population hin.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Foeten eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.
• -In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), fanden sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
• -In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119-fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch, und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden, und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit jener der Muttertiere.
• -In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knockin-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
• -Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Hemmung des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Sobald Obodence aus dem Kühlschrank entnommen wurde, kann es einmalig bis zu 60 Tage lang bei einer Temperatur von maximal 25°C aufbewahrt werden, jedoch nicht über das ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Wenn Obodence nicht innerhalb dieses Zeitraums von bis zu 60 Tagen aufgebraucht wird, kann es zur späteren Verwendung erneut für 3 Tage im Kühlschrank gelagert werden.
• -In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern.
• -Nicht schütteln.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor der Anwendung sollte die Obodence-Lösung inspiziert werden. Die Lösung darf nicht injiziert werden, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution (VC) du denosumab a été évalué à 2,66 l/66 kg et était proportionnel au poids corporel.
• +Métabolisme
• +La métabolisation suit la voie de dégradation habituelle des immunoglobulines.
• +Élimination
• +L’élimination correspond à celle des immunoglobulines endogènes. La demi-vie d’élimination est d’environ 26 jours (extrêmes: 6 à 52 jours). Six mois après l’administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n’a été conduite chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Au cours d’une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d’atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l’insuffisance rénale n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
• +Patients âgés
• +Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucune influence significative de l’âge (extrêmes: 28 à 87 ans) sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab.
• +Enfants et adolescents
• +En dehors des indications approuvées, la pharmacocinétique du denosumab a été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite âgés de 2 à 17 ans. Cependant, les données d’étude disponibles démontrent un rapport bénéfice-risque défavorable en raison de préoccupations liées à la sécurité (voir «Mises en garde et précautions») dans cette population.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Aucun test standard d’évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène du denosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fÅ“tus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL.
• +Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de gestation, des expositions systémiques (ASC) au denosumab jusqu’à 99 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n’ont pas révélé de signes de toxicité pour la mère ou le fÅ“tus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fÅ“tus n’ont pas été examinés.
• +Dans une autre étude sur des singes cynomolgus femelles gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu’à la mise bas à des doses entraînant une exposition systémique (ASC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l’hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet indésirable n’a été noté sur l’éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n’a été observé avant la mise bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise bas. Le développement des glandes mammaires des mères s’est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères a été excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand RANK humain (hu-RANKL) (souris knock-in) et chez qui une fracture corticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire par rapport aux souris témoins. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.
• +Chez des rats nouveau-nés, l’inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d’une structure moléculaire d’ostéoprotégérine liée à un fragment Fc (OPG-Fc) a entraîné une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’administration de l’inhibiteur de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Une fois sorti du réfrigérateur, Obodence peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique de 60 jours au maximum, mais sans dépasser la date de péremption d’origine. S’il n’est pas utilisé au cours de cette période d’une durée maximale de 60 jours, Obodence peut être remis au réfrigérateur pendant 3 jours en vue d’une utilisation ultérieure.
• +Conserver dans l’emballage d’origine et à l’abri de la lumière.
• +Ne pas agiter.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant administration, la solution d’Obodence doit être inspectée. La solution ne doit pas être injectée si elle contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d’éviter une gêne au point d’injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) avant l’injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue préremplie. Tout médicament restant dans la seringue préremplie doit être éliminé.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Fertigspritze (mit Nadelschutz) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• +Présentation
• +Emballage de 1 seringue préremplie (avec dispositif de protection de l’aiguille) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2025