• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420; 74.8 mg pro Durchstechflasche), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• +Excipients
• +Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, sorbitol (E420, 74,8 mg par flacon perforable), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eine Resektion wahrscheinlich zu hoher Morbidit��t führen würde.
• -Dosierung/Anwendung
• -Xbryk sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Xbryk zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• -Die empfohlene Dosis von Xbryk zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.
• -Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Xbryk wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.
• -Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.
• -Art der Anwendung
• -Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Xbryk enthält als Wirkstoff Denosumab, das auch bei Osteoporose eingesetzt wird. Patienten, die mit Xbryk behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden.
• -Vitamin-Supplementation und Hypokalzämie
• -Der Kalziumspiegel muss bestimmt werden und eine vorbestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Behandlung mit Xbryk korrigiert werden. Eine Supplementation von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten notwendig, ausser bei Hyperkalzämie.
• -Während der Xbryk-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Die Kalziumspiegel sollten vor der initialen Xbryk-Dosis, innerhalb von 2 Wochen nach der initialen Dosis und wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten, kontrolliert werden. Zusätzliche Kontrollen des Kalziumspiegels sollten in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie oder sofern aufgrund des klinischen Zustands des Patienten indiziert. Die Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome zu berichten, die auf eine Hypokalzämie hindeuten. In klinischen Studien schlossen die Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein. Falls eine Hypokalzämie während der Behandlung mit Xbryk auftritt, können eine kurzzeitige zusätzliche Kalzium-Supplementation sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.
• -Nach Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlich verlaufende Fälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten. Beispiele klinischer Manifestationen einer schweren symptomatischen Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände (einschliesslich Koma) ein.
• -Im Falle von rezidivierenden oder klinisch relevanten Hypokalzämien sollte der Nutzen einer Fortsetzung der Therapie gegen das Behandlungsrisiko abgewogen werden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und damit einhergehende Parathormon-Erhöhungen zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmässige Kontrolle der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.
• -Kieferosteonekrose
• -Osteonekrose im Kieferbereich trat häufig bei Patienten auf, die mit Denosumab behandelt wurden.
• -Kieferosteonekrose wurde bei 1.8% der Patienten nach einer medianen Gesamtexposition von 12 Monaten beobachtet. Die Inzidenz einer Kieferosteonekrose nahm mit steigender Expositionsdauer zu. Die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose betrug insgesamt 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.7 während dem zweiten Jahr und danach 4.6. Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 20.6 Monate.
• -In einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit einem Krankheitsstadium, für welches Denosumab nicht indiziert ist, und mit einer längeren Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren betrug die Inzidenz einer bestätigten Kieferosteonekrose 1.1 pro 100 Patientenjahre während dem ersten Behandlungsjahr, 3.0 im zweiten Jahr und danach 7.1 pro Jahr.
• -In einer offenen klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens wurde bei 6.8% der Patienten eine Kieferosteonekrose bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der Studie betrug die mediane Zeit in der Studie, einschliesslich der Sicherheitsnachbeobachtungsphase, 60.9 Monate (Bereich: 0-112.6). Die Inzidenz bestätigter Kieferosteonekrose pro Patientenjahr betrug insgesamt 1.5 pro 100 Patientenjahre (0.2 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1.5 im zweiten Jahr, 1.8 im dritten Jahr, 2.1 im vierten Jahr, 1.4 im fünften Jahr und 2.2 danach). Die mediane Zeit bis zu einer Kieferosteonekrose betrug 41 Monate (Bereich: 11-96).
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose gehören invasive dentale Eingriffe (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantate, oraler Eingriff), schlechte Mundhygiene oder vorbestehende Zahnerkrankungen, Infektionen, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten oder Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose sollte vor Beginn der Xbryk-Therapie eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Xbryk wird eine Untersuchung des Mundes durch den verschreibenden Arzt sowie eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessenen prophylaktischen zahnmedizinischen Massnahmen empfohlen. Eine Xbryk-Therapie sollte nicht eingeleitet werden bei Patienten mit bestehenden Zahn- oder Kieferbefunden, die eine Operation erfordern oder bei Patienten, welche sich noch nicht von einem oralchirurgischen Eingriff erholt haben.
• -Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Xbryk eine gute Mundhygiene beizubehalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und alle Symptome im Mundraum wie Zahnlockerung, Schmerzen oder Schwellungen unverzüglich zu melden.
• -Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive Zahnbehandlungen möglichst vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Xbryk eine Kieferosteonekrose entwickeln, könnte ein zahnchirurgischer Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine Kieferosteonekrose entwickelt, sollte durch enge Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Kieferosteonekrose-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden bis sich der Zustand gebessert hat und die beitragenden Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
• -Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
• -Nach dem Absetzen der Behandlung mit Xbryk können multiple vertebrale Frakturen auftreten, welche nicht auf Knochenmetastasen zurückzuführen sind, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren wie Osteoporose oder vorangegangene Frakturen.
• -Die erwünschten Effekte von Xbryk auf den Knochenumbau sind reversibel. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Anstieg der Knochenumsatzmarker und zu einem Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Ausgangsniveaus kommen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Pharmakodynamik). Bevor die Behandlung mit Xbryk begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen.
• -Den Patienten sollte geraten werden, die Xbryk-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen.
• -Hautinfektionen
• -Hautinfektionen (hauptsächlich bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisation führten, wurden in klinischen Studien beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls eine bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes auftritt.
• -Atypische Femurfrakturen
• -Im Zusammenhang mit Denosumab wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Atypische Femurfrakturen können nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma im subtrochanterischen und diaphysären Bereich des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin-D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei Anwendung von bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Während der Behandlung mit Denosumab sollte den Patienten geraten werden, über neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit diesen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden; der kontralaterale Femur sollte ebenfalls untersucht werden.
• -Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
• -Bei mit Denosumab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei Patienten, deren Skelettwachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsabschluss über klinisch signifikante Hyperkalzämie berichtet, die eine Hospitalisierung erforderte und mit einer akuten Nierenschädigung einherging. Nach Behandlungsabschluss sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hyperkalzämie hin überwacht werden; wo klinisch angezeigt sollte eine periodische Überprüfung des Serumkalziums in Betracht gezogen werden, und die für den Patienten erfordliche Supplementation von Kalzium und Vitamin D sollte überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Metastasierender kastrationsempfindlicher Prostatakrebs (mCSPC)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab wurde bei Patienten mit mCSPC nicht untersucht.
• -Warnhinweise bezüglich der Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält 74.8 mg Sorbitol pro 1.7 ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten Xbryk nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1.7 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Denosumab wurden durch eine gleichzeitige Chemo- und/oder Hormontherapie in klinischen Studien oder durch eine vorangegangene intravenöse Bisphosphonat-Exposition nicht verändert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Denosumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Affen (Cynomolgus), die während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Denosumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Denosumab und während mindestens 5 Monate danach nicht schwanger zu werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Schwangerschaft und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Denosumab während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Denosumab auf die humane Fertilit��t vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Fertilit��t hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Xbryk auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Denosumab wurde untersucht bei:
• -•5'931 Patienten mit fortgeschrittener maligner Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen in klinischen Studien.
• -•304 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens in einarmigen klinischen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab (zwei klinische Studien der Phase II).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt:
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Bakterielle Infektion des Unterhautgewebes
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Neues primäres Malignom1
• -Erkrankungen des Immunsystems Selten Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Nicht bekannt Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokalzämie, Hypophosphat��mie
• -Gelegentlich Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• -Selten Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss bei Patienten mit nicht abgeschlossenem Skelettwachstum
• -Nicht bekannt Schwere symptomatische Hypokalzämie, einschliesslich tödlicher Fälle
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe (20.0%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe (20.1%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Übermässiges Schwitzen, Alopezie
• -Gelegentlich Lichenoide Arzneimitteleruption (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (61.0%), einschliesslich schwerer Fälle
• -Häufig Kieferosteonekrose
• -Gelegentlich Atypische Femurfraktur1
• -Selten Multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des patients atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses, en association avec un traitement antinéoplasique standard (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Traitement de l’adulte et de l’adolescent à maturation du squelette achevée présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os qui ne sont pas résécables ou dont la résection entraînerait probablement une morbidit�� élevée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Xbryk doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de santé.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides est de 120 mg de Xbryk, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras.
• +La posologie recommandée pour le traitement des patients présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os est de 120 mg de Xbryk, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras, avec une dose d’attaque supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
• +Une supplémentation orale apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est requise chez tous les patients (sauf en cas d’hypercalcémie, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l’efficacité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie ni surveillance de la fonction rénale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. La surveillance de la calcémie doit être particulièrement étroite chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Xbryk n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant des métastases osseuses de tumeurs solides.
• +Pour le traitement des tumeurs à cellules géantes de l’os chez les adolescents à maturation du squelette achevée: même posologie que chez l’adulte.
• +Mode d’administration
• +Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir chapitre «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Le principe actif de Xbryk, le denosumab, est également utilisé en cas d’ostéoporose. Les patients traités par Xbryk ne doivent pas recevoir simultanément d’autres médicaments contenant du denosumab.
• +Supplémentation en vitamines et hypocalcémie
• +La calcémie doit être déterminée et une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant l’instauration du traitement par Xbryk. Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie.
• +Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par Xbryk. La calcémie doit être contrôlée avant la dose initiale de Xbryk, dans les 2 semaines suivant la dose initiale et si des symptômes laissant suspecter une hypocalcémie surviennent. Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie ou selon l’état clinique du patient. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Une supplémentation additionnelle en calcium de courte durée et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours du traitement par Xbryk.
• +Après l’autorisation de mise sur le marché, des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent aussi survenir plus tard. Les exemples de manifestations cliniques d’une hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y compris coma).
• +En cas d’hypocalcémie récidivante ou cliniquement significative, le rapport entre le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque thérapeutique doit être évalué.
• +Insuffisance rénale
• +Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.
• +Ostéonécrose de la mâchoire
• +Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue fréquemment chez des patients traités par denosumab.
• +Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 1,8% des patients, après une exposition globale médiane de 12 mois. L’incidence de l’ostéonécrose de la mâchoire a augmenté avec la durée d’exposition. L’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées s’est élevée au total à 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, à 3,7 durant la deuxième année et à 4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’une ostéonécrose de la mâchoire était de 20,6 mois.
• +Dans une étude clinique contrôlée contre placebo, menée chez des patients chez qui le denosumab n’est pas indiqué en raison du stade de la maladie, et avec une durée d’exposition au traitement plus longue pouvant aller jusqu’à 7 ans, l’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la deuxième année et de 7,1 par an par la suite.
• +Dans une étude clinique ouverte de phase II, menée chez des patients atteints d’une tumeur à cellules géantes de l’os, une ostéonécrose de la mâchoire a été confirmée chez 6,8% des patients (nombre médian de 34 doses; extrêmes: 4-116). À la fin de l’étude, le temps médian dans l’étude (incluant la phase de suivi de la sécurité d’emploi) s’élevait à 60,9 mois (extrêmes: 0-112,6). L’incidence des ostéonécroses de la mâchoire confirmées par patient-année s’élevait au total à 1,5 pour 100 patients-années (0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, 1,5 pendant la deuxième année, 1,8 pendant la troisième année, 2,1 pendant la quatrième année, 1,4 pendant la cinquième année et 2,2 par la suite). Le temps médian d’apparition d’une ostéonécrose de la mâchoire était de 41 mois (extrêmes: 11-96).
• +Les facteurs de risque connus d’une ostéonécrose de la mâchoire incluent interventions dentaires invasives (p. ex. extraction dentaire, implants dentaires, chirurgie buccale), mauvaise hygiène buccale ou affections dentaires préexistantes, infections, âge avancé, tabagisme, traitement antérieur par bisphosphonates ou traitements concomitants (p. ex. chimiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l’angiogenèse). Chez les patients présentant des facteurs de risque d’une ostéonécrose de la mâchoire, une évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice doit être effectuée avant l’instauration d’un traitement par Xbryk.
• +Avant l’instauration d’un traitement par Xbryk, un examen de la bouche par le médecin prescripteur ainsi qu’un examen médico-dentaire avec des soins préventifs appropriés sont recommandés. Xbryk ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d’une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, ou chez les patients ayant subi une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée.
• +Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement au cours du traitement par Xbryk.
• +Les patients doivent, si possible, éviter toute intervention dentaire invasive au cours du traitement. Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors du traitement par Xbryk, une intervention de chirurgie dentaire peut entraîner une aggravation de leur état. La prise en charge de chaque patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ostéonécrose de la mâchoire. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu’à l’amélioration de l’état et la réduction des facteurs de risque.
• +Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement
• +Après l’arrêt du traitement par Xbryk, des fractures vertébrales multiples, non imputables à des métastases osseuses, peuvent se produire, surtout chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une ostéoporose ou des antécédents de fractures.
• +Les effets souhaitables de Xbryk sur le remodelage osseux sont réversibles. Après l’arrêt du traitement, une augmentation des marqueurs du remodelage osseux et une perte de densité minérale osseuse (DMO) atteignant même un niveau inférieur à celui initialement constaté peuvent se produire (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). Étant donné les risques présentés, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l’instauration du traitement par Xbryk et avant son arrêt.
• +Il faut conseiller au patient de ne pas interrompre le traitement par Xbryk sans l’avis de son médecin.
• +Infections cutanées
• +Des infections cutanées (principalement cellulites bactériennes) ayant nécessité une hospitalisation ont été observées lors d’études cliniques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue d’une cellulite bactérienne.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients traités par denosumab. Les fractures atypiques du fémur sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme et pouvant être bilatérales. Ces événements sont caractérisés par des aspects radiographiques spécifiques. Des fractures atypiques du fémur ont également été signalées chez des patients présentant certaines comorbidités (p. ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l’utilisation de certains principes actifs pharmaceutiques (p. ex. bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Pendant le traitement par denosumab, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d’une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
• +Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os et chez des patients dont la croissance du squelette n’est pas terminée
• +Des semaines, voire des mois après la fin du traitement, une hypercalcémie cliniquement significative ayant nécessité une hospitalisation et accompagnée d’une insuffisance rénale aiguë a été rapportée chez des patients traités par denosumab atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os et chez des patients dont la croissance du squelette n’était pas encore terminée. Après la fin du traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’une hypercalcémie; en cas d’indication clinique, il convient d’envisager un contrôle périodique du taux sérique de calcium et de vérifier la supplémentation en calcium et en vitamine D requise pour les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm)
• +L’efficacité et la sécurité du denosumab n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de CPSCm.
• +Mise en garde concernant les excipients
• +Ce médicament contient 74,8 mg de sorbitol par dose de 1,7 ml. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Xbryk ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire grave).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 1,7 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitante lors des études cliniques ni par une exposition précédente à un bisphosphonate intraveineux.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi du denosumab chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite sur des singes (cynomolgus) exposés au denosumab pendant toute la gestation à des expositions (ASC) jusqu’à 12 fois supérieures à la dose humaine (voir «Données précliniques»).
• +Le denosumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par denosumab et durant au moins 5 mois après le traitement.
• +Allaitement
• +On ignore si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l’absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation, avec de possibles répercussions sur la production de lait post-partum (voir «Données précliniques»). L’utilisation de denosumab pendant l’allaitement n’est pas recommandée.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données concernant l’effet du denosumab sur la fertilit�� humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les effets de Xbryk sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du denosumab a été étudiée chez:
• +·5931 patients présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse dans des études cliniques.
• +·304 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os dans des études cliniques à un bras évaluant l’efficacité et la sécurité du denosumab (deux études cliniques de phase II).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le tableau suivant répertorie les effets indésirables:
• +Base de données MedDRA des classes de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Occasionnels Infection bactérienne du tissu sous-cutané
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Fréquents Second cancer primitif1
• +Affections du système immunitaire Rares Réactions d’hypersensibilité
• +Fréquence inconnue Hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Hypocalcémie, Hypophosphat��mie
• +Occasionnels Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os
• +Rares Hypercalcémie après la fin du traitement chez des patients dont la croissance du squelette n’est pas terminée
• +Fréquence inconnue Cas d’hypocalcémie symptomatique sévère, dont certains ayant une issue fatale
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Dyspnée (20,0%)
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhée (20,1%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Sudation excessive, alopécie
• +Occasionnels Éruption médicamenteuse lichénoïde (p. ex. réaction de type lichen plan)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Douleurs musculosquelettiques (61,0%), y compris des cas sévères
• +Fréquents Ostéonécrose de la mâchoire
• +Occasionnels Fracture atypique du fémur1
• +Rares Fractures vertébrales multiples après l’arrêt du traitement
• -1 Siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Atypische Femurfrakturen
• -Im klinischen Studienprogramm wurde gelegenltich über atypische Femurfrakturen bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden, wobei das Risiko mit zunehmender Behandlungsdauer anstieg. Die Ereignisse traten während der Behandlung auf und bis zu 9 Monate nachdem die Behandlung abgesetzt wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neues primäres Malignom
• -In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurden über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3691 (1.5%) der Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden (mediane Exposition von 13.8 Monaten; Bereich: 1.0-51.7) und bei 33/3688 (0.9%) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12.9 Monaten; Bereich: 1.0-50.8). Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1.1% für Denosumab und 0.6% für Zoledronsäure. Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zu erkennen.
• -Pädiatrische Population
• -Im Post-Marketing-Setting wurde über klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsabschluss berichtet bei pädiatrischen Patienten deren Skelettwachstum nicht abgeschlossen war und die Denosumab für Riesenzelltumoren des Knochens oder nicht zugelassene Indikationen erhalten haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt in den klinischen Studien keine Erfahrung mit Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg wöchentlich für 3 Wochen verabreicht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Voir «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Fractures atypiques du fémur
• +Dans le programme d’études cliniques, des fractures atypiques du fémur ont été rapportées occasionnellement chez des patients traités par denosumab. Le risque augmentait avec la durée du traitement. Les événements sont survenus au cours du traitement et jusqu’au 9e mois après la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Second cancer primitif
• +Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5% (54 sur 3691) des patients traités par denosumab (exposition médiane de 13,8 mois; extrêmes: 1,0-51,7) et 0,9% (33 sur 3688) des patients traités par l’acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois; extrêmes: 1,0-50,8). L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était respectivement de 1,1% pour le denosumab et de 0,6% pour l’acide zolédronique. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence.
• +Population pédiatrique
• +Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d’hypercalcémie cliniquement significative après la fin du traitement ont été rapportés chez des patients pédiatriques dont la croissance du squelette n’était pas terminée et qui avaient reçu du denosumab pour des tumeurs à cellules géantes de l’os ou des indications non autorisées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le denosumab a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Xbryk ist ein Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus
• -RANKL existiert als transmembranes oder lösliches Protein. RANKL ist essentiell für die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten, die als einziger Zelltypus für die Knochenresorption verantwortlich sind. Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivit��t ist bei metastatischer Knochenerkrankung ein entscheidender Mediator der Knochenzerstörung. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinit��t und Spezifität RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK hemmt. Als Folge reduzieren sich Zahl und Aktivit��t der Osteoklasten, was die Knochenresorption und die krebsbedingte Knochenzerstörung vermindert.
• -In präklinischen Modellen resultiert die Hemmung von RANKL zudem in einer geringeren Zahl an Knochenläsionen und einer verzögerten Bildung von De-novo-Knochenmetastasen. Die Inhibition von RANKL reduziert zudem das Wachstum von Skeletttumoren in Kombination mit Zytostatika (additiver Effekt). In anderen pr��klinischen Modellen bewirkt die Hemmung von RANKL eine Reduzierung der hormoninduzierten Proliferation des Brustepithels.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten Denosumab-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
• -Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6-monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
• -Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg Denosumab, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
• -In allen Studien reduzierte Denosumab das Risiko eines oder mehrerer SRE (erstes und nachfolgende).
• -In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbidit��tsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbidit��tsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In Studie 3 (1'901 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbidit��tsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
• -In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79; 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
• -Klinische Wirksamkeit bei Riesenzelltumor des Knochens
• -In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidit��t verbunden wäre, wurde alle 4 Wochen 120 mg Denosumab subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit Denosumab abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit Denosumab während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf Denosumab angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
• -Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die Denosumab-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
• -Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidit��t assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
• -Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens
• - Anzahl der für den Endpunkt auswertbaren Patienten Anzahl der Patienten, die den Endpunkt erreicht haben Anteil (%) (95% CI)a Kaplan-Meier-Schätzung des Medians (95% CI) (Monate)
• -Anteil der Patienten mit einem objektiven Tumoransprechen (CR, PR)
• -Basierend auf dem besten Ansprechen 190 136 71.6 (64.6, 77.9) -
• -RECIST 1.1 187 47 25.1 (19.1, 32.0) -
• -EORTC 26 25 96.2 (80.4, 99.9) -
• -Dichte/Grösse 176 134 76.1 (69.1, 82.2) -
• -Dauer des objektiven Tumoransprechens (Zeit bis PD ab dem ersten objektiven Tumoransprechen)
• -Basierend auf dem besten Ansprechen 136 1 0.7 NS (NS, NS)b
• -RECIST 1.1 47 3 6.4 NS (19.94, NS)
• -EORTC 25 0 0.0 NS (NS, NS)
• -Dichte/Grösse 134 1 0.7 NS (NS, NS)
• -Zeit bis zum ersten objektiven Tumoransprechen
• -Basierend auf dem besten Ansprechen 190 136 71.6 3.1 (2.89, 3.65)
• -RECIST 1.1 187 47 25.1 NS (20.93, NS)
• -EORTC 26 25 96.2 2.7 (1.64, 2.79)
• -Dichte/Grösse 176 134 76.1 3.0 (2.79, 3.48)
• +Xbryk est un médicament biosimilaire.
• +Mécanisme d’action
• +RANKL existe sous la forme d’une protéine soit transmembranaire soit soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules à être responsable de la résorption osseuse. Une augmentation de l’activit�� des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse lors des atteintes osseuses métastatiques. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui se lie à RANKL avec une forte affinit�� et spécificité, s’opposant ainsi à son interaction avec RANK. Il en résulte une réduction du nombre et de l’activit�� des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption et la destruction osseuses induites par le cancer.
• +Dans les modèles précliniques, l’inhibition de RANKL a en outre diminué le nombre de lésions osseuses et a retardé la formation de métastases osseuses de novo. L’inhibition de RANKL réduit en outre la croissance des tumeurs osseuses en association avec des cytostatiques (effet additif). Dans d’autres modèles pr��cliniques, l’inhibition de RANKL a réduit la prolifération hormono-induite de l’épithélium mammaire.
• +Pharmacodynamique
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses, un traitement par 30 mg ou 120 mg de denosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ainsi qu’un traitement par 60 mg ou 180 mg de denosumab toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide des marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/créatinine, CTx sérique). L’inhibition du remodelage osseux était réversible. Dans la cohorte traitée par 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), les taux d’uNTx/créatinine ont présenté, 36 semaines après la dernière dose de denosumab, une différence médiane (Q1, Q3) de 23,5% (-71,5%, 153%) par rapport à la valeur initiale; 34% de ces patientes ont reçu des bisphosphonates par voie IV pendant la période sans traitement.
• +De même, chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides et préalablement traités par des bisphosphonates, l’administration de 180 mg de denosumab toutes les 4 ou 12 semaines a entraîné une diminution de près de 80% de l’uNTx/créatinine après 3 mois et 6 mois de traitement.
• +Les tumeurs à cellules géantes de l’os sont caractérisées par des cellules stromales exprimant RANKL et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os, le denosumab se lie à RANKL, ce qui entraîne une réduction significative ou une élimination des cellules géantes de type ostéoclastique. Par la suite, l’ostéolyse est inhibée et le stroma tumoral prolifératif est remplacé par du nouveau tissu osseux dense, différencié non prolifératif.
• +Immunogénicité
• +Aucun anticorps neutralisant dirigé contre denosumab n’a été détecté au cours des études cliniques menées chez les patients présentant une pathologie tumorale avancée ou des tumeurs à cellules géantes de l’os. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu’à 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique n’a été constatée.
• +Efficacité clinique
• +Efficacité clinique chez des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides
• +L’efficacité et la sécurité du denosumab ont été étudiées au cours de trois essais randomisés en double aveugle contrôlés contre comparateur actif chez des patients n’ayant jamais reçu de bisphosphonates en IV et présentant une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse. Ces études ont comparé 120 mg de denosumab par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines. Les critères d’évaluation principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’un ou de plusieurs événements osseux (SRE, skeletal-related events) définis comme suit: fracture pathologique, radiothérapie osseuse, chirurgie osseuse ou compression de la moelle épinière.
• +Dans toutes les études, le denosumab a réduit le risque d’un ou plusieurs SRE (premier et suivants).
• +Dans l’étude 1 (2046 patientes atteintes d’un cancer du sein avec métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p < 0,0001 pour la non-infériorité et p = 0,0101 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 26,4 mois pour l’acide zolédronique et n’a pas été atteint dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 23% (rate ratio et IC à 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 26% (hazard ratio et IC à 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 pour la supériorité). L’incidence annuelle moyenne des événements par patiente (taux de morbidit�� osseuse) a été de 0,45 par an dans le groupe denosumab et de 0,58 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l’étude 2 (1776 patients avec tumeurs solides (hormis cancer du sein et de la prostate) et métastases osseuses (89,9%) ou avec myélome multiple (10,1%)), le denosumab a réduit le risque de premier SRE de 16% comparativement à l’acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 pour la non-infériorité); on n’a pas montré de signification statistique quant à la supériorité. Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 16,3 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,6 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples portant sur le risque de premier SRE et de SRE suivants, le rate ratio (IC à 95%) pour le denosumab a été de 0,90 comparativement à l’acide zolédronique (0,77; 1,04); p = 0,1447. Le denosumab a également réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidit�� osseuse) a été de 0,86 par an dans le groupe denosumab et de 1,04 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans l’étude 3 (1901 patients avec cancer de la prostate résistant à la castration et métastases osseuses), le denosumab a significativement réduit le risque de SRE comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (hazard ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 pour la non-infériorité et p = 0,0085 pour la supériorité). Le temps médian jusqu’au premier SRE a été de 17,1 mois dans le groupe acide zolédronique et de 20,7 mois dans le groupe denosumab. Dans une analyse d’événements multiples, le denosumab a en outre réduit significativement le risque de premier SRE et de SRE suivants comparativement à l’acide zolédronique, de 18% (rate ratio et IC à 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 pour la supériorité). Le denosumab a aussi réduit le risque du temps jusqu’à la première radiothérapie osseuse de 22% (hazard ratio et IC à 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L’incidence annuelle moyenne des événements par patient (taux de morbidit�� osseuse) a été de 0,79 par an dans le groupe denosumab et de 0,83 par an dans le groupe acide zolédronique.
• +Dans les trois études, la progression de la maladie et la survie globale ont été similaires sous denosumab et sous acide zolédronique. Dans une analyse combinée prospective des trois études, le hazard ratio pour la survie globale a été de 0,99 (IC à 95%: 0,91; 1,07). Des exceptions ont été observées pour le CBNPC, avec une survie globale plus longue pour le denosumab (hazard ratio 0,79; IC à 95%: 0,65; 0,95; n = 702) et le myélome multiple, avec une survie globale plus longue pour l’acide zolédronique (hazard ratio 2,26; IC à 95%: 1,13; 4,50; n = 180).
• +Efficacité clinique en cas de tumeur à cellules géantes de l’os
• +Dans le cadre de deux études de phase II non contrôlées, ouvertes (études 4 et 5), menées chez 554 patients présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou dont l’ablation chirurgicale aurait entraîné une morbidit�� élevée, 120 mg de denosumab ont été injectés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec une dose d’attaque de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients qui ont interrompu le traitement par denosumab sont entrés dans la phase de suivi de la sécurité d’emploi d’au moins 60 mois. Durant cette phase, les patients qui avaient initialement répondu au denosumab étaient autorisés à recevoir un nouveau traitement par denosumab (p. ex. en cas de récidive).
• +L’étude 4 a inclus 37 patients adultes présentant une tumeur à cellules géantes de l’os non résécable ou récidivante, confirmée sur le plan histologique. Le principal critère d’efficacité de l’étude était le taux de réponse, défini par une élimination d’au moins 90% des cellules géantes par rapport au début de l’étude (ou par une élimination complète des cellules géantes lorsque celles-ci représentent moins de 5% des cellules tumorales) ou par une absence de progression de la lésion cible, confirmée par un examen radiologique, dans les cas où aucune donnée histopathologique n’était disponible. Sur les 35 patients inclus dans l’analyse de l’efficacité, 85,7% (IC à 95%: 69,7; 95,2) ont répondu au traitement par denosumab. Les 20 patients (100%) ayant fait l’objet d’une évaluation histologique ont tous rempli les critères de réponse. Parmi les 15 patients restants, 10 (67%) n’ont montré aucune progression de la lésion cible lors des examens radiologiques.
• +L’étude 5 a inclus 535 adultes ou adolescents à maturation du squelette achevée présentant une tumeur à cellules géantes de l’os. 28 de ces patients étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été affectés à l’une des trois cohortes: la cohorte 1 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement non curable (p. ex. lésions sacrées, spinales ou multiples, y compris métastases pulmonaires); la cohorte 2 comprenait les patients présentant une maladie chirurgicalement curable dont l’opération planifiée était associée à une forte morbidit�� (p. ex. résection articulaire, amputation de membres ou hémipelvectomie); la cohorte 3 comprenait les patients qui avaient participé auparavant à l’étude 4 et avaient été admis dans cette étude. Les critères d’évaluation de l’étude étaient le temps jusqu’à la progression de la maladie (basée sur l’évaluation du médecin prescripteur) dans la cohorte 1, et la proportion de patients sans intervention chirurgicale jusqu’au 6e mois dans la cohorte 2. L’effet sur les douleurs ainsi que le bénéfice clinique ont également été évalués.
• +Une analyse intermédiaire rétrospective comportait une évaluation indépendante des données d’imagerie radiologiques des patients admis dans les études 4 et 5. Sur les 305 patients inclus dans les études 4 et 5 au moment de l’analyse intermédiaire, 190 présentaient au moins un point de réponse évaluable et ont été admis dans l’analyse (voir tableau 1).
• +Tableau 1. Réponse objective au traitement chez les patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os
• + Nombre de patients évaluables pour le critère d’évaluation Nombre de patients ayant rempli le critère d’évaluation Proportion (%) (IC à 95%)a Estimation de la médiane par la méthode de Kaplan-Meier (IC à 95%) (mois)
• +Proportion de patients avec une réponse tumorale objective (RC, RP)
• +Basée sur la meilleure réponse 190 136 71,6 (64,6; 77,9) -
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 (19,1; 32,0) -
• +EORTC 26 25 96,2 (80,4; 99,9) -
• +Densité/Taille 176 134 76,1 (69,1; 82,2) -
• +Durée de la réponse tumorale objective (temps jusqu’à la progression de la maladie à partir de la première réponse tumorale objective)
• +Basée sur la meilleure réponse 136 1 0,7 NE (NE; NE)b
• +RECIST 1.1 47 3 6,4 NE (19,94; NE)
• +EORTC 25 0 0,0 NE (NE; NE)
• +Densité/Taille 134 1 0,7 NE (NE; NE)
• +Temps jusqu’à la première réponse tumorale objective
• +Basé sur la meilleure réponse 190 136 71,6 3,1 (2,89; 3,65)
• +RECIST 1.1 187 47 25,1 NE (20,93; NE)
• +EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64; 2,79)
• +Densité/Taille 176 134 76,1 3,0 (2,79; 3,48)
• -a Exaktes Konfidenzintervall
• -b NS=nicht schätzbar
• -Die Patienten wurden anhand folgender Kriterien für das Ansprechen beurteilt, um das objektive Tumoransprechen zu bestimmen:
• -·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT);
• -·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Beurteilung des metabolischen Ansprechens mittels Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET);
• -·Modified Choi Criteria zur Beurteilung der Tumorgrösse und -dichte mittels Hounsfield-Einheiten, basierend auf CT/MRT (Dichte/Grösse).
• -In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte Denosumab zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
• -In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99.8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38.9%], PR bei 161 Patienten [32.1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28.7%]).
• -In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10.8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte Denosumab die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidit��t der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92.0%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) auswertbaren Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34.3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67.5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidit��t führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)
• -Operation, n Geplant bei Baseline (N=239) Tatsächlich durchgeführt (N=239)
• -Alle Operationen 239 157
• -Grosse Operationen 109 18
• -Hemipelvektomie 11 1
• +a Intervalle de confiance exactb NE = non évaluable
• +Afin de déterminer la réponse tumorale objective, l’évaluation des patients s’est fondée sur les critères de réponse suivants:
• +·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) (critère modifié d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pour évaluer la charge tumorale, sur la base de la tomodensitométrie (TDM) et/ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM);
• +·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (critère modifié de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer) pour évaluer la réponse métabolique à l’aide de la tomographie par émission de positons au fluorodéoxyglucose (FDG- PET);
• +·Modified Choi Criteria (critères de Choi modifiés) pour évaluer la taille et la densité de la tumeur en utilisant des unités Hounsfield, sur la base de la TDM/IRM (densité/taille).
• +Dans cette analyse intermédiaire rétrospective, le denosumab a permis d’obtenir une réponse tumorale objective chez 71,6% (IC à 95%: 64,6; 77,9) des patients (voir tableau 1). Le temps médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95%: 2,89; 3,65). La durée médiane de la réponse n’a pas pu être évaluée, car certains patients ont connu une progression de la maladie avec un suivi médian de 13,4 mois. Les résultats quant à l’efficacité chez les adolescents à maturation du squelette achevée semblaient similaires à ceux observés chez les adultes.
• +Dans l’analyse finale, 500 patients sur les 501 patients évaluables (99,8%) (c.-à-d. ceux dont l’état de la maladie avait été évalué après l’inclusion) des cohortes 1 et 2 ont eu comme meilleure réponse selon le médecin investigateur une maladie stable ou améliorée (RC chez 195 patients [38,9%], RP chez 161 patients [32,1%] et maladie stable chez 144 patients [28,7%]).
• +Dans la cohorte 1, le temps médian de progression de la maladie n’a pas été atteint lors de l’analyse finale, car seuls 28 patients sur les 260 patients traités (10,8%) ont connu une progression de leur maladie. Dans la cohorte 2, le denosumab a prolongé le délai jusqu’à la chirurgie, a réduit la morbidit�� associée à l’intervention planifiée et a diminué la proportion de patients devant subir une intervention chirurgicale. 219 patients sur les 238 patients évaluables (92,0%; IC à 95%: 87,8%; 95,1%) traités par denosumab n’ont subi aucune intervention chirurgicale jusqu’au 6e mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 ayant présenté initialement ou au cours de l’étude une lésion cible en dehors des poumons ou des tissus mous, une intervention chirurgicale a pu être évitée pendant l’étude chez 82 patients (34,3%) au total. Sur les 157 patients ayant subi une intervention chirurgicale pour une tumeur à cellules géantes de l’os au cours de l’étude, une procédure entraînant une plus faible morbidit�� que celle prévue au début de l’étude a été utilisée chez 106 d’entre eux (67,5%) (voir tableau 2).
• +Tableau 2. Répartition des interventions chirurgicales prévues vs celles effectivement réalisées chez des patients atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os (cohorte 2)
• +Interventions chirurgicales, n Prévues au début de l’étude (N = 239) Effectivement réalisées (N = 239)
• +Toutes les interventions chirurgicales 239 157
• +Interventions chirurgicales majeures 109 18
• +Hémipelvectomie 11 1
• -Gelenk-/Prothesen-Ersatz 27 11
• -Gelenkresektion 35 4
• -Marginale Exzision, En-bloc-Exzision oder En-bloc-Resektion 95 42
• -Kürettage 29 95
• -Sonstige 6 2
• -Keine Operation 0 82
• +Chirurgie/Reprise de prothèse articulaire 27 11
• +Résection articulaire 35 4
• +Excision marginale, excision en bloc ou résection en bloc 95 42
• +Curetage 29 95
• +Autres 6 2
• +Pas d’intervention chirurgicale 0 82
• -N=Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
• -Wirkung auf Schmerzen
• -In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30.8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.
• -Pharmakokinetik
• +N = Nombre de patients de la cohorte 2 dans le groupe d’analyse de l’efficacité, à l’exclusion de ceux qui présentaient une lésion cible dans le poumon/les tissus mous au début de l’étude ou qui ont été opérés d’une lésion dans le poumon/les tissus mous au cours de l’étude
• +Effet sur les douleurs
• +Dans l’analyse finale des cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative des douleurs les plus intenses (c.-à-d. une diminution de ≥ 2 points par rapport au début de l’étude) a été observée chez 30,8% des patients à risque (c.-à-d. ceux qui avaient un score de douleurs les plus intenses ≥ 2 au début de l’étude) après une semaine de traitement et chez ≥ 50% à la semaine 5. Ce soulagement de la douleur s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude.
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit 62%. Bei Patienten mit Knochenmetastasen wurde der Steady-State nach 6 Monaten erreicht. Durch die «Loading» Dosis an Tag 8 und 15 (bei Riesenzelltumor) wurde der Steady-State innerhalb des ersten Behandlungsmonats erreicht. Im Steady-State betrug der mittlere Serum-Talspiegel 20.6 µg/ml (Bereich: 0.456 bis 56.9 µg/ml).
• -Metabolismus
• -Die Metabolisierung und Elimination folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 Tage (Bereich: 14 bis 55 Tage).
• -Pharmakokinetik und -dynamik von Denosumab waren bei Patienten, die von einer intravenösen Bisphosphonat-Therapie umgestiegen waren, vergleichbar.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, obwohl die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In Studien zu Denosumab (60 mg, n=55 und 120 mg, n=32) mit Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab; bei Nierenfunktionsstörungen ist somit keine Dosisanpassung notwendig.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden keine nennenswerten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen geriatrischen und jüngeren Patienten beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei älteren Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (12-17 Jahre) mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Loading-Dose an den Tagen 8 und 15 erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ��hnlich wie bei Erwachsenen mit Riesenzelltumoren des Knochens.
• -Präklinische Daten
• -Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.
• -In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und -negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von De-novo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK-Fc die Tumorbildung.
• -In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knock-in-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
• -Genotoxizität
• -Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Expositionen, die um das 9.1-fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalit��t; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.
• -In pr��klinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo-alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.
• -Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15-fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Durchstechflasche: In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.
• -Sobald Xbryk aus dem Kühlschrank entnommen wurde, kann es einmalig bis zu 60 Tage lang bei einer Temperatur von maximal 25°C aufbewahrt werden, jedoch nicht über das ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Wenn Xbryk nicht innerhalb dieses Zeitraums von bis zu 60 Tagen aufgebraucht wird, kann es zur späteren Verwendung erneut für 28 Tage im Kühlschrank gelagert werden.
• -Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vor der Anwendung sollte die Xbryk-Lösung optisch untersucht werden. Die Lösung kann Spuren durchsichtiger bis weisser proteinähnlicher Partikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.
• -Eine 27 Gauge Nadel wird für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62%. Chez les patients présentant des métastases osseuses, l’état d’équilibre a été atteint au bout de 6 mois. Du fait de la dose d’attaque aux jours 8 et 15 (en cas de tumeur à cellules géantes), l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. À l’état d’équilibre, la concentration sérique minimale moyenne a été de 20,6 µg/ml (extrêmes: 0,456 à 56,9 µg/ml).
• +Métabolisme
• +Le métabolisme et l’élimination suivent les voies habituelles de dégradation des immunoglobulines.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination moyenne est de 28 jours (extrêmes: 14 à 55 jours).
• +La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du denosumab ont été comparables chez les patients ayant préalablement suivi un traitement par bisphosphonate intraveineux.
• +Linéarit��/nonlinéarit��
• +Il n’existe pas de relation linéaire entre la dose et l’effet pharmacocinétique, bien que l’ASC augmente de manière quasi linéaire pour les doses supérieures à 60 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n’a été menée chez des insuffisants hépatiques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients présentant divers degrés d’altération de la fonction rénale, dont des patients dialysés, ont indiqué que le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab; un ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est donc pas requis.
• +Patients âgés
• +Aucune différence notable en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Chez les adolescents à maturation du squelette achevée (de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os, qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose d’attaque les jours 8 et 15, la pharmacocinétique du denosumab ��tait semblable à celle des adultes atteints de tumeurs à cellules géantes de l’os.
• +Données précliniques
• +L’activité biologique du denosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris (knockout) génétiquement modifiées ou l’administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, p. ex. OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisées afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.
• +Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancers de la prostate et de CBNPC, l’OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a diminué la croissance de tumeurs osseuses. L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, de la prostate ou du poumon. Dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris, le RANK-Fc a retardé la formation de tumeurs.
• +Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand du RANK humain (hu-RANKL) («souris knockin») chez lesquelles une fracture transcorticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire comparativement aux témoins. La résistance biomécanique n’a cependant pas été altérée.
• +Génotoxicité
• +Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène du denosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des expositions au denosumab jusqu’à 9,1 fois plus élevées que l’exposition humaine n’ont pas affecté la fertilité des femelles ni produit d’effet délétère sur le fœtus chez le singe (cynomolgus) pendant une période correspondant au premier trimestre. Cependant, les ganglions lymphatiques des fœtus n’ont pas été examinés. Chez le singe (cynomolgus) exposé pendant toute la gestation au denosumab, à des expositions (ASC) 12 fois supérieures à celles de la dose humaine, il a été observé: une augmentation des mort-nés et de la mortalit�� postnatale; une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse; une diminution de l’hématopoïèse et un alignement anormal des dents; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Six mois après la naissance, il n’y avait plus de modifications osseuses et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été rares. Le développement des glandes mammaires maternelles était normal.
• +Dans des études pr��cliniques sur des souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une altération de la formation des ganglions lymphatiques chez le fœtus a été observée. Chez les souris knockout n’exprimant pas RANK ou RANKL, une absence de montée de lait due à l’inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a aussi été observée.
• +Les souris knockout exprimant RANK/RANKL en période néonatale ont présenté un faible poids de naissance, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d’études menées chez des rats ayant reçu des inhibiteurs de RANKL en période néonatale. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ces inhibiteurs. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) supérieures à celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab pourrait donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et inhiber la poussée dentaire.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Flacon: conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
• +Une fois sorti du réfrigérateur, Xbryk peut être conservé à une température maximale de 25 °C pendant une période unique de 60 jours au maximum, mais sans dépasser la date de péremption d’origine. S’il n’est pas utilisé au cours de cette période d’une durée maximale de 60 jours, Xbryk peut être remis au réfrigérateur pendant 28 jours en vue d’une utilisation ultérieure.
• +Ne pas congeler. Ne pas agiter.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant utilisation, la solution de Xbryk doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules transparentes à blanches similaires à des protéines. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou colorée. Ne pas agiter. Afin d’éviter une gêne au point d’injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu’à 25 °C) avant l’injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon.
• +Une aiguille de 27 gauge est recommandée pour l’administration du denosumab. Ne pas réintroduire l’aiguille une seconde fois dans le flacon.
• +Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern.
• -Stand der Information
• -Januar 2025
• +Présentation
• +Emballages contenant 1 flacon. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Samsung Bioepis CH GmbH, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2025