• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Azilsartanmedoxomil (als Azilsartanmedoxomil-Kalium).
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol, Fumarsäure, Natriumhydroxid*, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium*, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
• -*Eine 20 mg Tablette enthält 0,8 mg Natrium. Eine 40 mg Tablette enthält 1,6 mg Natrium. Eine 80 mg Tablette enthält 3,2 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Azilsartan médoxomil (sous forme d'azilsartan médoxomil-potassium).
• +Excipients
• +Mannitol, acide fumarique, hydroxyde de sodium*, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique*, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
• +*Un comprimé à 20 mg contient 0,8 mg de sodium. Un comprimé à 40 mg contient 1,6 mg de sodium. Un comprimé à 80 mg contient 3,2 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hanarbe ist indiziert zur Behandlung von essentieller Hypertonie bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Hanarbe kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich. Diese Dosis kann auf eine Höchstdosis von 80 mg einmal täglich erhöht werden bei Patienten, deren Blutdruck durch die tiefere Dosis nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Nach 2 Wochen wird eine nahezu maximale antihypertensive Wirkung erreicht. Die maximale Wirkung wird nach 4 Wochen erzielt.
• -Wenn der Blutdruck durch die alleinige Anwendung von Hanarbe nicht angemessen kontrolliert werden kann, lässt sich durch die Kombination von Hanarbe mit anderen Antihypertonika, einschliesslich Diuretika (wie Chlortalidon und Hydrochlorothiazid) und Kalziumkanalblocker, eine zusätzliche Blutdrucksenkung erzielen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Hanarbe wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da nur begrenzte Therapieerfahrungen mit Hanarbe bei Patienten mit leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen vorliegen wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen und eine Anfangsdosis von 20 mg sollte erwogen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Nierenfunktionsstörung, da keine Therapieerfahrungen mit Hanarbe bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Hanarbe erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings kann bei Patienten ≥75 Jahren, bei denen möglicherweise ein Hypotonie-Risiko besteht, eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Azilsartanmedoxomil ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren indiziert. Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Hanarbe wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht geprüft. Es liegen keine Studien vor.
• -Patienten mit anderen Grunderkrankungen
• -Anwendung bei intravasalem Volumenmangel
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines intravasalen Volumen- oder Salzmangels besteht (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder mit hohen Diuretika-Dosen behandelte Patienten), muss die Behandlung mit Hanarbe unter sorgfältiger ärztlicher Ãœberwachung begonnen werden. Es kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe
• -Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist keine Dosisanpassung erforderlich, allerdings wird im Vergleich zu einer Population von Nicht-Schwarzen eine geringere Blutdruckreduktion beobachtet (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Dies gilt im Allgemeinen auch für andere Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1)-Antagonisten (AIIA) und Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmer. Möglicherweise sind somit für die Blutdruckkontrolle bei schwarzen Patienten häufigere Dosis-erhöhungen von Hanarbe und eine Begleittherapie erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und „Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Azilsartanmedoxomil mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1.73 m2) (siehe «Interaktionen»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz, Nierenarterienstenose oder schwerer kongestiver Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, schwerer Nieren-insuffizienz oder Nierenarterienstenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken (wie z.B. ACE-Hemmer und AIIA), Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet. Eine ähnliche Wirkung kann für Hanarbe nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei diesen Patienten wird eine enge Ãœberwachung des Serumkaliums und des Kreatinins empfohlen.
• -Vorsicht ist geboten bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenarterienstenose da keine Therapieerfahrungen mit Hanarbe bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)
• -Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder einer ischämisch zerebrovaskulären Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Siehe «Interaktionen».
• -Nierentransplantation
• -Es liegen keine Erfahrungen in der Anwendung von Hanarbe bei Patienten mit einer frischen Nierentransplantation vor.
• -Leberinsuffizienz
• -Hanarbe wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Hypotonie bei Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel
• -Bei Patienten mit deutlichem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. durch Erbrechen, Diarrhöe oder solchen, die hochdosierte Diuretika erhalten) kann nach Beginn einer Behandlung mit Hanarbe eine symptomatische Hypotonie auftreten. Eine Hypovolämie sollte vor Beginn der Behandlung mit Hanarbe korrigiert werden. Andernfalls muss die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Ãœberwachung eingeleitet werden und zudem kann eine Anfangsdosis von 20 mg in Betracht gezogen werden.
• -Primärer Hyperaldosteronismus
• -Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die ihre Wirkung über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems entfalten. Daher wird die Anwendung von Hanarbe bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Hyperkaliämie
• -Basierend auf den Erfahrungen mit anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Arzneimitteln können gleichzeitig mit Hanarbe verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die die Kaliumkonzentration erhöhen können (z.B. Heparin), zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen (siehe «Interaktionen»). Bei älteren Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, diabetischen Patienten und/oder Patienten mit anderen Begleiterkrankungen ist das Risiko des Auftretens einer Hyperkaliämie, die tödlich verlaufen kann, erhöht.
• -Die Kaliumspiegel sind angemessen zu überwachen.
• -Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
• -Bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder an einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft
• -Eine Behandlung mit AIIA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil bei Schwangeren umgestellt werden, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) mit ACE-Inhibitor (ACE-I), Angiotensin II Rezeptor-Blocker (ARB) oder Aliskiren
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen,
• -besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Eine duale Blockade des RAA-Systems sollte auf individuell definierte Patienten unter Kontrolle des Blutdrucks, Serumkaliums sowie der Nierenfunktion beschränkt werden. Die gleichzeitige Einnahme von Hanarbe mit Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hanarbe est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Hanarbe peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Posologie usuelle
• +La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour; elle peut être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une dose inférieure.
• +Un effet antihypertenseur presque maximal est obtenu au bout de 2 semaines et l'effet maximal est atteint dans les 4 semaines.
• +Si la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée avec Hanarbe seul, une baisse supplémentaire peut être obtenue en administrant Hanarbe en association avec d'autres antihypertenseurs comme les diurétiques, tels que la chlortalidone et l'hydrochlorothiazide, et les inhibiteurs calciques (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Hanarbe n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Mises en garde et précautions»). L'expérience de traitement par Hanarbe étant limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est recommandée et l'initiation du traitement à la dose de 20 mg doit être envisagée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, car l'expérience de traitement de ces patients par Hanarbe manque (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, l'initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée chez les patients de ≥75 ans pouvant présenter un risque d'hypotension artérielle.
• +Enfants et adolescents
• +L'azilsartan médoxomil n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité d'Hanarbe chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'études à ce sujet.
• +Patients présentant d'autres maladies sous-jacentes
• +Déplétion volumique intravasculaire
• +Chez les patients susceptibles de présenter une déplétion du volume intravasculaire ou une déplétion sodée (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou traités par de fortes doses de diurétiques), Hanarbe doit être instauré sous surveillance médicale étroite et l'initiation du traitement à la dose de 20 mg peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients à peau noire
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans la population noire, mais on observe toutefois une moindre baisse de la pression artérielle que chez les autres patients (voir «Propriétés/Effets»). C'est en général le cas des autres antagonistes de récepteurs (AT1) de l'angiotensine II (ARA II) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IECA). En conséquence, il est possible qu'une augmentation plus fréquente des doses d'Hanarbe et un traitement associé soient nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patients noirs.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Deuxième et troisième trimestre de grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +·Administration concomitante d'azilsartan médoxomil et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) (voir «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints d'insuffisance rénale, de sténose de l'artère rénale ou d'une insuffisance cardiaque congestive sévère
• +Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale sévère ou une sténose de l'artère rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système (p.ex. les IECA et ARA II) a été associé à une hypotension artérielle aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires avec Hanarbe ne peuvent être exclus.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement le potassium sérique et la créatinine chez ces patients.
• +La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance cardiaque décompensée ou une sténose de l'artère rénale, car l'expérience de traitement de ces patients par Hanarbe manque (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique).
• +Comme avec d'autres antihypertenseurs, une baisse excessive de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Voir «Interactions».
• +Transplantation rénale
• +Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Hanarbe chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• +Insuffisance hépatique
• +Hanarbe n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, son utilisation est donc déconseillée dans ce groupe de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Hypotension chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou sodée marquée
• +Au début du traitement par Hanarbe, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou électrolytique marquée (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou sous fortes doses de diurétiques). L'hypovolémie doit être corrigée avant l'administration d'Hanarbe. Sinon le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite et son initiation à la dose de 20 mg peut être envisagée.
• +Hyperaldostéronisme primaire
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Hanarbe n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Hyperkaliémie
• +Selon l'expérience d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation concomitante d'Hanarbe avec des diurétiques épargneurs de potassium, des médicaments contenant du potassium (compléments ou substituts) ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium (p.ex. l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez les patients hypertendus (voir «Interactions»). Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients diabétiques et/ou les patients atteints d'autres affections concomitantes, le risque de survenue d'une hyperkaliémie potentiellement mortelle est accru.
• +Il convient de surveiller les taux de potassium de manière appropriée.
• +Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
• +Comme avec d'autres vasodilatateurs, la prudence est de rigueur chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
• +Grossesse
• +Un traitement par des ARA II ne doit pas être instauré en cours de grossesse. Chez les patientes souhaitant une grossesse, il convient de passer à un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité établi chez la femme enceinte, à moins qu'il ne soit indispensable de poursuivre le traitement par un ARA II. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l'arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé , c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +«Double inhibition» du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'inhibiteur de l'ECA (IECA), l'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA II) ou l'aliskirène
• +La «double inhibition» du système RAA par des ARA, des IECA ou l'aliskirène a entraîné des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) à une fréquence supérieure que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normo- ou hypotendus en début de traitement.
• +Une double inhibition du SRAA doit être réservée à des patients sélectionnés de manière individuelle et un contrôle étroit de la pression artérielle, du potassium sérique et de la fonction rénale est recommandé. La prise concomitante d'Hanarbe et d'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• +L'administration concomitante est déconseillée
• -Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wurde von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum und der Lithium-Toxizität berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit AIIAs auftreten. Aufgrund der mangelnden Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Azilsartanmedoxomil und Lithium wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich die Kombination als notwendig erweisen, wird eine sorgfältige Ãœberwachung der Lithium-Konzentration im Serum empfohlen.
• -Kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumspiegel erhöhen können
• -Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium enthaltenden Medikamenten (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) kann die Kaliumspiegel erhöhen. Die Kaliumspiegel sollten angemessen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten
• -Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht-selektive NSAR
• -Die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung von AIIA und NSAR das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und zu einem Anstieg der Kalium-Serumkonzentrationen führen. Daher werden eine adäquate Hydratation und eine Ãœberwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung empfohlen.
• -Weitere Informationen
• -In Studien wurden unter Azilsartanmedoxomil oder Azilsartan keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Amlodipin, Antazida, Chlortalidon, Digoxin, Fluconazol, Glyburid, Ketoconazol, Metformin und Warfarin.
• -Nach Anwendung zusammen mit einem Gemisch von Cytochrom-P450-(CYP-)Indexsubstraten wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Koffein (CYP1A2), Tolbutamid (CYP2C9), Dextromethorphan (CYP2D6) oder Midazolam (CYP3A4) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Azilsartanmedoxomil im selben Arzneimittelcocktail hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Plasma- oder Urinexposition von Fexofenadin (Pgp).
• -Der Einfluss von Substanzen (z.B. Rifampicin oder Phenobarbital), die den Abbau von Azilsartan beschleunigen und so die Wirksamkeit reduzieren könnten, wurde nicht untersucht.
• -Azilsartanmedoxomil wird durch Esterasen rasch im Magen-Darmtrakt und/oder während der Resoprtion des Arzneimittels in den wirksamen Teil Azilsartan hydrolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). In-vitro-Studien zeigten, dass Wechselwirkungen aufgrund einer Esterasenhemmung unwahrscheinlich sind.
• -Kinder und Jugendliche
• -Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Anwendung von AIIAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anwendung von AIIAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten für die Verwendung von Hanarbe bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIAs vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIAs unverzüglich zu beenden und falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fötotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).
• -Im Falle einer Exposition mit AIIAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• -Säuglinge, deren Mütter AIIAs eingenommen haben, sollten eng auf Hypotonie überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Hanarbe in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Hanarbe nicht empfohlen. Es ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• -Fertilität
• -Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Azilsartanmedoxomil auf die menschliche Fertilität zur Verfügung. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Azilsartanmedoxomil offenbar keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist daran zu denken, dass es unter einer antihypertensiven Behandlung gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Azilsartanmedoxomil wurde in Dosen von 20, 40 bzw. 80 mg in klinischen Studien an Patienten untersucht, die bis zu 56 Wochen behandelt wurden.
• -Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Azilsartanmedoxomil -Behandlung waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer ausgeprägt und nicht dosisabhängig. Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen war mit der unter Placebo beobachteten Inzidenz vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung war Schwindel. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen unter Azilsartanmedoxomil wurde nicht durch Geschlecht, Alter oder Rasse beeinflusst.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen, aus einer gepoolten Analyse von Daten (40- und 80-mg-Dosis), sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000) nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Ausschlag, Juckreiz
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelspasmen
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Arthralgie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Erhöhung der Kreatinphosphokinase-Konzentration im Blut
• -Gelegentlich: Erhöhung der Kreatinin-Konzentration im Blut, erhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Periphere Ödeme
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartanmedoxomil mit Chlortalidon nahm die Häufigkeit von Kreatinin-Konzentration-Erhöhungen im Blut und von Hypotonie von «gelegentlich» auf «häufig» zu. Eine Azotämie wurde zwar in placebokontrollierten Studien nicht beschrieben, trat aber bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartanmedoxomil mit Chlortalidon häufig auf.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azilsartanmedoxomil mit Amlodipin war die Häufigkeit von peripheren Ödemen von gelegentlich auf häufig erhöht, aber niedriger als unter alleiniger Gabe von Amlodipin.
• -In einer placebokontrollierten Studie wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der 20-mg-Dosis von Azilsartanmedoxomil mit vergleichbarer Häufigkeit beschrieben wie unter den 40- und 80-mg-Dosen.
• -Unter einer unverblindeten Behandlung mit Azilsartanmedoxomil wurde bei 0,2% der Patienten ein Angioödem (einschliesslich zirkumoralem und periorbitalem Ödem) beobachtet, das aber in kontrollierten Studien nicht beschrieben wurde. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in placebokontrollierten Monotherapie-Studien selten und in den einzelnen Behandlungsgruppen vergleichbar häufig (2,3%, 1,9% und 2,6% unter Placebo, Azilsartanmedoxomil 40 mg und Azilsartanmedoxomil 80 mg).
• -Laboruntersuchungen
• -In kontrollierten klinischen Studien kam es unter Azilsartanmedoxomil gelegentlich zu klinisch relevanten Veränderungen bei Standardlaborparametern.
• -Kreatinin-Serumkonzentration
• -Eine Erhöhung der Kreatinin-Serumkonzentration trat in den randomisierten placebokontrollierten Monotherapie-Studien unter Azilsartanmedoxomil und Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Die gemeinsame Verabreichung von Azilsartanmedoxomil mit Diuretika wie Chlortalidon hatte ein erhöhtes Auftreten von Kreatinin-Konzentrationserhöhungen zur Folge. Dieser Befund steht im Einklang mit Beobachtungen zu anderen AIIA und ACE-Hemmern und war mit ausgeprägteren Blutdrucksenkungen unter der Kombinationstherapie gegenüber einer Einzelsubstanz verbunden. Der Anstieg der Kreatinin-Konzentration war in vielen Fällen unter fortgesetzter Therapie reversibel oder nicht progressiv. Nach Absetzen der Behandlung waren die Mehrzahl der Fälle, in denen sich der Konzentrationsanstieg unter fortgesetzter Behandlung nicht normalisiert hatte, reversibel. Bei den meisten Patienten erreichten die Kreatinin-Konzentrationen nahezu oder ganz die Ausgangswerte.
• -Harnsäure
• -Es wurden unter Azilsartanmedoxomil geringfügige Erhöhungen vom Mittelwert der Serum-Harnsäurespiegel (10,8 μmol/l) verglichen mit Placebo (4,3 μmol/l) beobachtet.
• -Hämoglobin und Hämatokrit
• -Wie auch für andere AIIA beschrieben, wurde in placebokontrollierten Monotherapie-Studien ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins und des Hämatokrits beschrieben (mittlere Abnahme um etwa 3 g/l bzw. 1 Volumenprozent).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Aufgrund pharmakologischer Ãœberlegungen dürfte sich eine Ãœberdosierung in Form von symptomatischer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine einmal tägliche Dosis von bis zu 320 mg Azilsartanmedoxomil bei Verabreichung über 7 Tage von gesunden Probanden gut vertragen.
• -Behandlung
• -Im Fall einer symptomatischen Hypotonie sollten eine unterstützende Behandlung eingeleitet und die Vitalparameter überwacht werden.
• -Azilsartan wird durch eine Hämodialyse nicht ausgeschieden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique et de la toxicité du lithium a été rapportée avec les inhibiteurs de l'ECA. Un effet similaire pourrait se produire avec les ARA II. En raison du manque d'expérience sur l'utilisation concomitante d'azilsartan médoxomil et de lithium, cette association est déconseillée. Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium est recommandée.
• +Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments à base de potassium (compléments ou substituts) et autres substances susceptibles d'augmenter le taux de potassium
• +L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de médicaments à base de potassium (supplémentation ou substitution) ou d'autres médicaments (p.ex. l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. Une surveillance appropriée de celle-ci est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions.
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante
• +Anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS), tels qu'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs
• +L'administration simultanée d'ARA II et d'AINS (à savoir inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs) peut atténuer l'effet antihypertenseur. En outre, l'utilisation concomitante d'ARA II et d'AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale et entraîner une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il est recommandé de bien hydrater les patients et de surveiller leur fonction rénale dès le début du traitement.
• +Autres informations
• +Au cours des essais cliniques, il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives sous azilsartan médoxomil ou azilsartan avec les médicaments suivants: amlodipine, antiacides, chlortalidone, digoxine, fluconazole, glyburide, kétoconazole, metformine et warfarine.
• +Après administration en même temps qu’un mélange de substrats du cytochrome (CYP) P450 de référence, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec la caféine (CYP1A2), le tolbutamide (CYP2C9), le dextrométhorphane (CYP2D6) ou le midazolam (CYP3A4). L’administration concomitante d’azilsartan médoxomil dans le même cocktail de substances actives n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition plasmatique ou urinaire à la fexofénadine (Pgp).
• +L'influence de substances qui accélèrent le métabolisme d'azilsartan (p.ex. rifampicine ou phénobarbital) et diminuent donc son efficacité n'a pas été étudiée.
• +L'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, par les estérases dans le tractus gastro-intestinal et/ou lors de l'absorption du médicament (voir «Pharmacocinétique»). Les études in vitro montrent que les interactions basées sur une inhibition de l'estérase sont peu probables.
• +Enfants et adolescents
• +Les études sur les interactions n'ont été effectuées que chez des adultes.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +L'utilisation d'ARA II au cours du premier trimestre de grossesse est déconseillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration d'ARA II au cours du deuxième et troisième trimestre de grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Hanarbe chez les femmes enceintes. Un effet toxique sur la reproduction a été observé lors des études menées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Il n'y a pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après l'administration d'IECA au cours du premier trimestre de grossesse; un risque légèrement plus élevé ne peut toutefois être exclu. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées quant au risque des ARA II, cette classe de médicaments pourrait comporter des risques similaires. Tant qu'une poursuite du traitement par un ARA II n'est pas considérée comme nécessaire, les patientes envisageant une grossesse devraient adopter un traitement antihypertenseur alternatif ayant un profil de sécurité approprié pour les femmes enceintes. Si une grossesse est constatée en cours de traitement par un ARA II, il faut l'arrêter immédiatement et initier si nécessaire un traitement alternatif.
• +L'exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fÅ“totoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fÅ“tale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
• +Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan de l'hypotension (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +L'absence d'expérience concernent l'administration d'Hanarbe en cours d'allaitement incite à déconseiller son utilisation. Il convient de préférer un traitement antihypertenseur alternatif dont le profil de sécurité est mieux adapté à l'allaitement, notamment lorsqu'il s'agit de nouveau-nés ou de prématurés.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée clinique sur sur les effets de l'azilsartan médoxomil sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal ont montré que l'azilsartan médoxomil ne semble pas avoir d'effet chez l’homme et chez la femme (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, il convient de se rappeler que des vertiges ou de la somnolence peuvent occasionnellement survenir sous traitement antihypertenseur.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d' Azilsartanmedoxomil aux doses de 20, 40 et 80 mg a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients traités pendant une durée allant jusqu'à 56 semaines.
• +Les effets indésirables associés à l'administration d' Azilsartanmedoxomil et évalués en essais cliniques aux doses de 20, 40 ou 80 mg étaient pour la plupart légers ou modérés, et non dose-dépendants. Leur incidence globale était similaire à celle observée sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquent était les vertiges. La fréquence d'effets indésirables sous Azilsartanmedoxomil n'était corrélée ni au sexe ni à l'âge ni à l'origine ethnique.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables issus d'une analyse regroupée de données (doses de 40 et de 80 mg) sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: Vertige
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: Hypotension
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: Diarrhée
• +Occasionnel: Nausées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: Eruptions, démangeaisons
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: Spasmes musculaires
• +Fréquence inconnue: rhabdomyolyse, arthralgie
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: Elévation du taux sanguin de créatine phosphokinase
• +Occasionnel: Elévation du taux de créatininémie, augmentation du taux d'acide urique dans le sang (hyperuricémie)
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Occasionnel: Fatigue, Å“dèmes périphériques
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Lors de l'administration concomitante d'Azilsartanmedoxomil et de chlortalidone, les fréquences des augmentations de créatininémie et d'hypotension ont passé de «occasionnel» à «fréquent». Aucun azotémie n'a été décrite lors des essais contrôlés contre placebo, mais a été observée fréquemment lors de l'administration simultanée d'Azilsartanmedoxomil et de chlortalidone.
• +Lors de l'administration concomitante d'Azilsartanmedoxomil et d'amlodipine, les Å“dèmes périphériques ont passés de «occasionnel» à «fréquent», mais leur fréquence était plus faible que lors de l'administration de l'amlodipine seule.
• +Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, les effets indésirables sous 20 mg d' Azilsartanmedoxomil ont été décrits aux mêmes fréquences que sous doses de 40 mg et 80 mg.
• +Lors d'un traitement ouvert par Azilsartanmedoxomil, un angiÅ“dème (incluant Å“dème péribuccal et périorbital) a été observé chez 0,2% des patients, mais non dans les essais contrôlés. Un arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables a été rare au cours des essais en monothérapie contrôlés sous placebo et de fréquence similaire dans les divers groupes (2,3% sous placebo, 1,9% sous Azilsartanmedoxomil 40 mg et 2,6% sous Azilsartanmedoxomil 80 mg).
• +Investigations
• +Au cours d'essais cliniques contrôlés contre placebo, des modifications cliniquement significatives de paramètres biologiques standards ont été occasionnellement observées.
• +Taux sérique de créatinine
• +Dans les essais en monothérapie randomisés contrôlés contre placebo, l'incidence des élévations de la créatinine sérique après traitement par Azilsartanmedoxomil était similaire à celle observée sous placebo. L'administration concomitante d'Azilsartanmedoxomil avec des diurétiques tels que la chlortalidone a entraîné une incidence supérieure des élévations de la créatinine. Cela est cohérent avec les observations effectuées avec d'autres ARA II et IECA, les élévations de la créatinine sérique lors de la co-administration d'Azilsartanmedoxomil avec des diurétiques étant accompagnées de baisses plus importantes de la pression artérielle qu'en monothérapie. La plupart de ces élévations étaient transitoires ou n'ont pas progressé lors de la poursuite du traitement. Après l'arrêt du traitement, la plupart des cas dans lesquels les taux ne s'étaient pas normalisés sous traitement continu se sont avérés réversibles; chez la plupart des patients, les taux de créatinine sont revenus aux valeurs initiales ou à un niveau proche.
• +Acide urique
• +Lors du traitement par Azilsartanmedoxomil, de faibles augmentations des taux sériques moyens d'acide urique (10,8 µmol/l) ont été observées par rapport au placebo (4,3 µmol/l).
• +Hémoglobine et hématocrite
• +Comme observé avec d'autres ARA II, les essais en monothérapie contrôlés contre placebo ont montré une faible diminution de l'hémoglobine (env. 3 g/l) et de l'hématocrite (env. 1% vol.).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Sur la base de considérations pharmacologiques, le surdosage pourrait se manifester par une hypotension symptomatique et des vertiges. Lors d'essais cliniques contrôlés menées chez des sujets sains, des doses d'Azilsartanmedoxomil allant jusqu'à 320 mg une fois par jour pendant 7 jours ont été bien tolérées.
• +Traitement
• +En cas d'hypotension symptomatique, il convient d'instaurer un traitement de soutien et de surveiller les signes vitaux.
• +L'azilsartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Azilsartanmedoxomil ist ein oral wirksames Prodrug, das schnell in den aktiven Wirkstoff, Azilsartan, umgewandelt wird. Azilsartan bewirkt eine selektive Antagonisierung von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in mehreren Geweben blockiert (siehe «Pharmakokinetik»). Angiotensin II ist die wichtigste blutdrucksteigernde Substanz im Renin-Angiotensin-System. Die Effekte von Angiontension II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Aldosteron-Synthese und -Freisetzung, kardiale Stimulation und Natrium-Reabsorption in den Nieren.
• -Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Essentielle Hypertonie
• -Azilsartanmedoxomil bewirkt bei Patienten mit leichter bis schwerer essentieller Hypertonie, bei einmal täglicher Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks (SBD und DBD).
• -In sieben doppelblind kontrollierten Studien wurden insgesamt 5’941 Patienten (3’672 mit Azilsartanmedoxomil, 801 mit Placebo und 1’468 mit einer aktiven Vergleichssubstanz behandelt) untersucht. Insgesamt waren 51% der Patienten männlich, 26% ≥65 Jahre alt (5% ≥75 Jahre), 67% weiss und 19% schwarz.
• -In zwei Studien erzielten Azilsartanmedoxomil -Dosen von 20, 40 und 80 mg in Woche 6 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie (der mittlere 24-h-SBD/DBD betrug bei Studienbeginn etwa 145/88 mmHg und der klinische SBD/DBD etwa 157/92 mmHg) eine signifikant ausgeprägtere Senkung des über eine ambulante Blutdruckmessung (ABPM) bestimmten durchschnittlichen 24-h-SBD sowie des im Sitzen am Ende des Dosisintervalls bestimmten klinischen SBD als Placebo. Darüber hinaus erzielte Azilsartanmedoxomil 80 mg eine signifikant ausgeprägtere Senkung des SBD als die höchsten zugelassenen Dosen von Olmesartan medoxomil und Valsartan (siehe folgende Tabelle).
• +Mécanisme d'action
• +L'azilsartan médoxomil est un promédicament efficace par voie orale, rapidement transformé en azilsartan, le principe actif, qui est un antagoniste sélectif de l'angiotensine II dont il bloque la liaison au récepteur AT1 dans de nombreux tissus (voir «Pharmacocinétique»). L'angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine. Ses effets physiologiques incluent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium.
• +Le blocage du récepteur AT1 de l'angiotensine II inhibe la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et les taux circulants d'angiotensine II qui en résultent ne compensent pas les effets antihypertenseurs de l'azilsartan.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Hypertension essentielle
• +Chez les patients atteints d'hypertension artérielle essentielle légère à sévère, Azilsartanmedoxomil obtient à raison d'une prise par jour en monothérapie ou en association avec d'autres antihypertenseurs une baisse de la pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD).
• +Dans sept essais cliniques contrôlés en double aveugle, 5941 patients au total (3672 sous Azilsartanmedoxomil, 801 sous placebo et 1468 sous comparateur actif) ont été traités. Cet effectif comprenait 51% d'hommes, 26% de sujets âgés de ≥65 ans (5% de ≥75 ans); 67% des patients étaient blancs et 19% noirs.
• +En semaine 6 de deux essais cliniques chez des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée (PAS/PAD moyenne à l'inclusion d'env. 145/88 mmHg, PAS/PAD clinique env. 157/92 mmHg), les doses d'Azilsartanmedoxomil de 20 mg, 40 mg et 80 mg avaient obtenu une baisse significative plus marquée de la PAS moyenne sur 24 h mesurée en ambulatoire (MAPA), ainsi que de la PAS clinique prise en position assise à la fin de l'intervalle de prise en guise de placebo.
• +Par ailleurs, Azilsartanmedoxomil 80 mg a entraîné des baisses significativement supérieures de la PAS par rapport aux doses autorisées les plus élevées d'olmésartan médoxomil et de valsartan (voir tableau ci-dessous).
• -Primärer Endpunkt: Mittlerer 24-h-SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg)
• -Studie 1
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert -1,4 -12,2* -13,5* -14,6*† -12,6 -
• -Studie 2
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert -0,3 - -13,4* -14,5*† -12,0 -10,2
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt: Klinischer SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg) (LOCF)
• -Studie 1
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 -
• -Studie 2
• -Änderung gegenüber dem Ausgangswert -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3
• +Critère principal de jugement: PAS moyenne sur 24 h, variation de la moyenne par moindres carrés entre l'inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg)
• +Essai 1
• +Variation depuis l'inclusion -1,4 -12,2* -13,5* -14,6*† -12,6 -
• +Essai 2
• +Variation depuis l'inclusion -0,3 - -13,4* -14,5*† -12,0 -10,2
• +Critère de jugement secondaire principal: PAS clinique: variation de la moyenne par moindres carrés entre l'inclusion (valeur initiale) et la semaine 6 (mmHg) (LOCF)
• +Essai 1
• +Variation depuis l'inclusion -2,1 -14,3* -14,5* -17,6* -14,9 -
• +Essai 2
• +Variation depuis l'inclusion -1,8 - -16,4*† -16,7*† -13,2 -11,3
• -OLM-M = Olmesartan medoxomil
• -* Signifikante Differenz vs. Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse
• -† Signifikante Differenz vs. Vergleichssubstanz(en) auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse
• -# Maximal erzielte Dosis in Studie 2. In Woche 2 erfolgte eine obligate Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg und von 40 auf 80 mg Azilsartanmedoxomil bzw. von 20 auf 40 mg Olmesartan medoxomil und von 160 auf 320 mg Valsartan.
• -In diesen beiden Studien ergab ein Vergleich der häufigsten unerwünschten Wirkungen zwischen Azilsartanmedoxomil und den aktiven Vergleichssubstanzen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%): Kopfschmerzen (Azilsartanmedoxomil: 4,8%; Olmesartan medoxomil: 5,5% und Valsartan: 7,6%) und Schwindel (Azilsartanmedoxomil: 3,0%; Olmesartan medoxomil: 3,3% und Valsartan: 1,8%); Dyslipidämie (Azilsartanmedoxomil: 3,5%; Olmesartan medoxomil: 2,4% und Valsartan: 1,1%).
• -Unter Azilsartanmedoxomil wurde über 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des klinischen SBD/DBD beobachtet als unter Ramipril (beide p-Werte <0,001), wobei die Änderung gegenüber den Ausgangswerten unter 40 mg Azilsartanmedoxomil
• --20,6/-10,2 mmHg, unter 80 mg Azilsartanmedoxomil -21,2/-10,5 mmHg und unter 10 mg Ramipril -12,2/-4,9 mmHg betrug. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%) waren Nasopharyngitis (Azilsartanmedoxomil: 5,5%; Ramipril: 5,8%), Kopfschmerzen (Azilsartanmedoxomil: 3,7%; Ramipril: 4,8%) und Husten (Azilsartanmedoxomil: 1,2%; Ramipril: 8,2%).
• -In allen Studien trat der grösste Teil der antihypertensiven Wirkung von Azilsartanmedoxomil innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf. Die volle Wirkung wurde nach 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb bis zum Ende der jeweiligen Studie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von Azilsartanmedoxomil auf den systolischen und diastolischen Blutdruck blieb über das 24-h-Dosisintervall hinaus gewahrt. Die für Placebo korrigierte Trough-to-Peak-Ratio betrug für SBD und DPD etwa 80% oder mehr.
• -Nach abrupter Beendigung einer 6-monatigen Azilsartanmedoxomil Therapie wurde keine Rebound-Hypertonie beobachtet.
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, allerdings kann eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung / Anwendung»). Wie auch bei anderen AIIA und ACE-Hemmern war die antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Low-Renin-Population) geringer ausgeprägt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Azilsartanmedoxomil 40 und 80 mg mit einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) bewirkte gegenüber der alleinigen Verabreichung des anderen Antihypertonikums eine zusätzliche Blutdrucksenkung. In einer kontrollierten Studie erzielten Azilsartanmedoxomil 40 und 80 mg in Kombination mit Amlodipin 5 mg eine Reduktion des klinischen Blutdrucks um 27,0/12,0 bzw. 25,5/12,7 mmHg gegenüber 15,9/7,1 mmHg unter Amlodipin allein. In einer anderen Studie bewirkten Azilsartanmedoxomil 40 und 80 mg in Kombination mit Chlortalidon 25 mg eine Reduktion des klinischen SBD/DBD um 36,2/16,2 bzw. 34,4/16,0 mmHg gegenüber 21,8/8,9 mmHg unter Chlortalidon allein. Darüber hinaus wurde bei Patienten, deren Blutdruck durch Azilsartanmedoxomilallein nicht angemessen kontrolliert werden konnte, durch die zusätzliche Gabe von Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid eine zusätzliche Reduktion des SBD und DBD erreicht. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Hypotonie und ein Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration waren unter der Kombination mit einem Diuretikum häufiger als unter Azilsartanmedoxomil allein, während eine Hypokaliämie weniger häufig auftrat als unter alleiniger Verabreichung eines Diuretikums (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Günstige Auswirkungen von Azilsartanmedoxomil auf Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität und eine Zielorganschädigung sind derzeit nicht bekannt.
• -Wirkung auf die kardiale Repolarisation
• -Im Rahmen einer QT/QTc-Studie wurde das Potential von Azilsartanmedoxomil für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls eingehend an gesunden Probanden untersucht. Unter einer Dosis von 320 mg Azilsartanmedoxomil ergaben sich keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls.
• -Pharmakokinetik
• -Nach oraler Verabreichung wird Azilsartanmedoxomil im Gastrointestinaltrakt und/oder während der Absorption rasch in den aktiven Wirkstoff Azilsartan hydrolysiert. Berühend auf in-vitro-Studien, ist die Carboxymethylenbutenolidase an der Hydrolyse im Darm und in der Leber beteiligt. Des Weiteren sind Plasmaesterasen an der Hydrloyse von Azilsartanmedoxomil zu Azilsartan beteiligt.
• +OLM-M = olmésartan médoxomil
• +* Différence significative vs placebo d'un niveau de signification 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
• +† Différence significative vs comparateur(s) d'un niveau de signification de 0,05 dans le cadre de l'analyse pas à pas.
• +# Dose maximale atteinte dans l'étude 2. Titration forcée en semaine 2, de 20 à 40 mg et de 40 à 80 mg pour Azilsartanmedoxomil, de 20 à 40 mg pour l'olmésartan et de 160 à 320 mg pour le valsartan.
• +Dans ces deux essais cliniques, la comparaison des principaux effets secondaires entre Azilsartanmedoxomil et les comparateurs actifs (en utilisant un seuil de 3%) s'établissait à: céphalées (Azilsartanmedoxomil 4,8%; olmesartan médoxomil: 5,5% et valsartan 7,6%) et vertige (Azilsartanmedoxomil 3,0%; olmesartan médoxomil 3,3% et valsartan: 1,8%); dyslipidémie (Azilsartanmedoxomil 3,5%; olmesartan médoxomil 2,4% et valsartan 1,1%).
• +En 24 semaines de traitement, on a observé une diminution de PAS/PAD clinique significativement plus forte sous Azilsartanmedoxomil que sous ramipril (les deux à p<0,001), la variation depuis l'inclusion était de -20,6/-10,2 mmHg sous Azilsartanmedoxomil 40 mg, de -21,2/-10,5 mmHg sous Azilsartanmedoxomil 80 mg et de -12,2/-4,9 mmHg sous ramipril 10 mg. Les principaux effets indésirables (en utilisant un seuil de 3%) étaient: nasopharyngite (Azilsartanmedoxomil 5,5%; ramipril 5,8%), céphalées (Azilsartanmedoxomil 3,7%; Ramipril 4,8%) et toux (Azilsartanmedoxomil 1,2%; ramipril 8,2%).
• +Dans tous les essais, la majeure partie de l'effet antihypertenseur s'est manifesté dans les 2 premières semaines de traitement. L'effet maximum a été observé après 4 semaines et s'est maintenu jusqu'à la fin de l'essai. L'effet antihypertenseur d'Azilsartanmedoxomil sur la pression artérielle systolique et diastolique s'est maintenu au-delà de l'intervalle de prise de 24 h. Le rapport creux/pic corrigé en fonction du placebo s'établissait à 80% ou plus pour la PAS et la PAD.
• +Aucun cas d'hypertension rebond n'a été observé après un arrêt brusque d'Azilsartanmedoxomil au bout de 6 mois de traitement.
• +Dans l'ensemble, aucune différence de tolérance et d'efficacité n'a été notée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité supérieure aux effets hypotenseurs chez certains individus âgés ne saurait être exclue (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme avec d'autres ARA II et ICA, l'effet antihypertenseur a été plus faible chez les patients noirs (population ayant généralement un faible taux de rénine) que chez les autres patients.
• +L'administration concomitante d'Azilsartanmedoxomil 40 et 80 mg avec un inhibiteur calcique (amlodipine) ou un diurétique de type thiazidique (chlortalidone) a obtenu une baisse de la pression artérielle supérieure à celle de l'autre antihypertenseur seul. Dans un essai contrôlé, en association avec 5 mg d'amlodipine, Azilsartanmedoxomil 40 mg a obtenu une diminution de la pression artérielle clinique de 27,0/12,0 et Azilsartanmedoxomil 80 mg de 25,5/12,7 mmHg comparés à 15,9/7,1 mmHg sous amlodipine seule.
• +Dans un autre essai, en association avec 25 mg de chlortalidone, Azilsartanmedoxomil 40 mg a obtenu une baisse de PAS/PAD clinique de 36,2/16,2 et Azilsartanmedoxomil 80 mg de 34,4/16,0 mmHg, comparés à 21,8/8,9 mmHg sous chlortalidone seule. Par ailleurs, chez les patients dont Azilsartanmedoxomil seul ne pouvait suffisamment contrôler la pression artérielle, l'adjonction de chlortalidone ou d'hydrochlorothiazide a permis d'obtenir une nouvelle baisse de PAS et PAD. Les événements indésirables dose-dépendants, incluant vertiges, hypotension artérielle et élévation de la créatinine sérique, ont été plus fréquents lors de l'administration simultanée avec un diurétique qu'avec Azilsartanmedoxomil seul, tandis que l'hypokaliémie était moins fréquente qu'avec le diurétique seul (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets bénéfiques d'Azilsartanmedoxomil sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et les lésions d'organe cible sont actuellement inconnus.
• +Effet sur la repolarisation cardiaque
• +Une étude approfondie des intervalles QT/QTc, afin d'évaluer le potentiel d'Azilsartanmedoxomil de prolongation de l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains, n'a pas mis en évidence de prolongation de l'intervalle QT/QTc à la dose de 320 mg d'Azilsartanmedoxomil.
• +Pharmacocinétique
• +Après administration orale, l'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou durant l'absorption. Selon des études in vitro, la carboxymethylènebuténolidase participe à l'hydrolyse au niveau de l'intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l'hydrolyse de l'azilsartan médoxomil en azilsartan.
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Azilsartanmedoxomil wird auf Grundlage von Azilsartan-Plasmakonzentration auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Azilsartanmedoxomil werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Azilsartan innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Azilsartan (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +La biodisponibilité orale absolue estimée de l'azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d'azilsartan est d'environ 60%. Après administration orale d'azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n'ont pas d'incidence sur la biodisponibilité de l'azilsartan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Das Verteilungsvolumen von Azilsartan beträgt etwa 16 Liter. Azilsartan wird in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Serumalbumin. Die Proteinbindung ist bei Azilsartan-Plasmakonzentrationen, die deutlich oberhalb der durch die empfohlene Dosis erzielten Konzentration liegen, konstant.
• -Metabolismus
• -Azilsartan wird in zwei primäre Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Plasma wird durch eine O-Desalkylierung gebildet und Metabolit M-II genannt, während der in geringerem Masse gebildete Metabolit M-I über eine Decarboxylierung entsteht. Die Entstehung des M-II-Metaboliten korreliert hauptsächlich mit der CYP2C9 Aktivität. Die systemische Exposition der beiden Metaboliten betrug beim Menschen etwa 50% (M-II) bzw. weniger als 1% (M-I) der Azilsartan-Exposition. M-I und M-II tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung von Hanarbe bei. Der Einfluss des CYP2C9-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde nicht untersucht. Das wichtigste Enzym, das für die Verstoffwechslung von Azilsartan verantwortlich ist, ist CYP2C9.
• +Le volume de distribution de l'azilsartan est d'environ 16 litres. L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), principalement à l'albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d'azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
• +Métabolisme
• +L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par O-désalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l'activité de CYP2C9. L'exposition systémique aux métabolites chez l'homme est d'environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l'azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l'activité pharmacologique d'Hanarbe. L'influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée. L’enzyme majeure responsable du métabolisme de l’azilsartan est le CYP2C9.
• -Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Azilsartanmedoxomil wurden etwa 55% der Radioaktivität im Stuhl und etwa 42% im Urin nachgewiesen, 15% der Dosis im Urin traten in Form von Azilsartan auf. Die Eliminationshalbwertzeit von Azilsartan beträgt etwa 11 Stunden und die renale Clearance etwa 2,3 ml/min. Steady-State-Konzentrationen von Azilsartan werden innerhalb von 5 Tagen erreicht und unter wiederholter, einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Eine dosisproportionale Azilsartan-Exposition nach einmaliger oder mehrmaliger Dosierung von 20 mg bis 320 mg Azilsartanmedoxomil wurde beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Azilsartanmedoxomil über bis zu 5 Tagen an Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung führte zu einem leichten Anstieg der Azilsartan-Exposition (AUC um das 1,3 bis 1,6 fache erhöht) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wurden keine Studien an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine Zunahme der AUC von Azilsartan um ± 30%, ± 25% und ± 95% beobachtet. Keine Erhöhung (±5%) wurde bei Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung unter Hämodialyse beobachtet. Es liegen jedoch keine klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»). Azilsartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Blutkreislauf entfernen.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Azilsartan unterscheidet sich nicht signifikant zwischen jüngeren (Altersspanne: 18-45 Jahre) und älteren (Altersspanne: 65-85 Jahre) Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Azilsartan wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Azilsartan war bei Männern und Frauen nicht signifikant unterschiedlich. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage des Geschlechts erforderlich.
• -Rasse
• -Die Pharmakokinetik von Azilsartan zeigte in schwarzen und weissen Populationen keinen signifikanten Unterschied. Es ist keine Dosisanpassung auf der Grundlage der Rasse erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartanmedoxomil, Azilsartan und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.
• -Kanzerogenität
• -Das kanzerogene Potential von Azilsartanmedoxomil und M-II wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartanmedoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In den konventionelle Fertilitätsstudien in Ratten hatte Azilsartanmedoxomil keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Azilsartanmedoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartanmedoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis).
• -Azilsartan und M-II sind plazentagängig und wurden in den Föten trächtiger Ratten vorgefunden und gingen ebenfalls in die Milch säugender Ratten über.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Die Auswirkungen von Azilsartanmedoxomil, allein oder in Kombination mit M-II, auf Rattenjungtiere wurden in einer Reihe von Pilot- und definitiven Studien zur oralen Toxizität bei juvenilen Tieren mit einer Dauer von 7 Tagen bis zu 3 Monaten untersucht, wobei in verschiedenen Altersstufen mit der Behandlung begonnen wurde: Vom postnatalen Tag [PNT] 0 [Neugeborene] bis zum PNT 21.
• -Die Studienresultate deuten darauf hin, dass juvenile Ratten in den ersten beiden postnatalen Wochen, die der Phase der Nephrogenese entsprechen, anfälliger für angiotensinbedingte Veränderungen der Nierenmorphologie und -funktion sind.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -69936 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Hanarbe 20 mg Tabletten: 14, 28 und 98 Tabletten (zurzeit nicht im Handel) [B]
• -Hanarbe 40 mg Tabletten: 14, 28 und 98 Tabletten [B]
• -Hanarbe 80 mg Tabletten: 14, 28 und 98 Tabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Après l'administration d'une dose orale d'azilsartan médoxomil marqué au 14C, environ 55% de la radioactivité sont dosés dans les selles et environ 42% dans l'urine, avec 15% de la dose étant excrétée dans l'urine sous forme d'azilsartan. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan est d'environ 11 heures, sa clairance rénale d'environ 2,3 ml/min. Les taux d'équilibre d'azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d'administration quotidienne répétée.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l'exposition a été observée pour l'azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d'azilsartan médoxomil.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'administration d' Azilsartanmedoxomil pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l'exposition à l'azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Azilsartanmedoxomil n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'exposition totale à l'azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n'a pas été observé d'augmentation (±5%) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale traités par dialyse. Toutefois, les données d'utilisation chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou terminale sont absentes (voir Posologie/Mode d'emploi»). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés (de 65 à 85 ans).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Sexe
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base du sexe.
• +Race
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'origine ethnique.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d'activité clastogène de l'azilsartan et du M-II, le métabolite principal chez l'homme, indiquent que ces deux substances de comportent aucun risque génotoxique pour l'homme.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène de l'azilsartan médoxomil et du M-II a fait l'objet d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d'une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s'est avérée carcinogène chez ces espèces. L'azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s'est pas révélé carcinogène dans des études de 2 ans sur souris et rats.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans les études de fertilité conventionnelles chez le rat, il n’a pas été observé d’effet sur la fertilité mâle ou femelle.
• +L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l'administration d'azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme).
• +L’azilsartan et le M-II ont traversé le placenta et ont été trouvés dans les foetus de rates en gestation;
• +ils ont également été excrétés dans le lait de rates en période de lactation.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Les effets de l’azilsartan médoxomil, seul ou en association à M-II, sur de jeunes rats ont été examinés au cours d’une série d’études pilotes et définitives d’une durée de 7 jours à 3 mois portant sur la toxicité orale chez des animaux juvéniles. Le traitement avait été instauré à différents âges, entre le jour postnatal 0 [JPN 0; nouveau-né] et JPN 21.
• +Les résultats de ces études indiquent que les rats juvéniles étaient plus sensibles aux altérations de la morphologie et de la fonction rénales causées par l’angiotensine pendant les deux premières semaines postnatales, qui correspondent à la phase de néphrogenèse.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver dans l'emballage original, pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +69936 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Hanarbe comprimés 20 mg: 14, 28 et 98 comprimés (actuellement indisponible dans le commerce) [B]
• +Hanarbe comprimés 40 mg: 14, 28 et 98 comprimés [B]
• +Hanarbe comprimés 80 mg: 14, 28 et 98 comprimés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024