• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Metronidazolum 500 mg
• -Hilfsstoffe
• -Dinatrii phosphas dihydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabile
• -Dieses Arzneimittel enthält 326 mg (14.18 mmol) Natrium pro 100 ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Metronidazolum 500 mg.
• +Excipients
• +Dinatrii phosphas dihydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabile.
• +Ce médicament contient 326 mg (14.18 mmol) de sodium par 100 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Metronidazole Lagap iv eignet sich zur Behandlung von Infektionen, bei denen die Beteiligung anaerober Bakterien nachgewiesen oder vermutet wird, unter Berücksichtigung des angegebenen Wirkspektrums von Metronidazol.
• -Metronidazole Lagap iv Infusionslösung wird eingesetzt bei Sepsis, Bakteriämie, Hirnabszess, nekrotischer Pneumonie, Osteomyelitis, Puerperalfieber, Beckenabszess, Parametritis, Peritonitis und postoperativen Wundinfektionen, aus denen Anaerobier isoliert werden können.
• -Metronidazole Lagap iv dient auch zur Verhütung und Behandlung postoperativer Infektionen durch anaerobe Bakterien, speziell Bacteroidesarten.
• -Da Metronidazol gegen aerobe Bakterien unwirksam ist, sollte bei aerob-anaeroben Mischinfektionen zusätzlich ein geeignetes Chemotherapeutikum eingesetzt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die intravenöse Verabreichung soll sich auf Patienten, bei denen keine orale Applikation möglich ist, beschränken. Sobald als möglich soll die Infusion durch eine orale Medikation ersetzt werden.
• -Metronidazole Lagap iv wird mit einer Geschwindigkeit von 5 ml pro Minute intravenös infundiert.
• -Eine Infusion kann auch in isotoner Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung erfolgen.
• -Behandlung von Anaerobier-Infektionen
• -Therapieeinleitung
• -Erwachsene und Kinder über 12 Jahren
• -Die Initialdosis beträgt 15 mg Metronidazol (= 3 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG alle 8 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
• -Erhaltungstherapie
• -Erwachsene und Kinder über 12 Jahren
• -Die Erhaltungsdosis beträgt 7,5 mg (= 1,5 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG alle 6 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG alle 8 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
• -Therapiedauer
• -Der Behandlungszeitraum erstreckt sich im Allgemeinen auf 5–7 Tage. Die Behandlung darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Nur im begründeten Einzelfall kann die Therapiedauer verlängert werden (s. „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Tägliche Höchstdosis
• -4 g Metronidazol; übliche Therapiedauer 7–10 Tage; ernsthafte Anaerobier-Infektionen können eine Therapie von 2–3 Wochen erfordern.
• -Prophylaxe von postoperativen Anaerobier-Infektionen
• -Erwachsene und Kinder über 12 Jahren
• -15 mg Metronidazol (= 3 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG intravenös über 30–60 Min.; die Infusion sollte 1 Stunde vor Operation beendet sein. Falls nötig, können 6(–8) und 12(–16) Stunden nachher nochmals 7,5 mg (= 1,5 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG gegeben werden.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Wie bei Erwachsenen; die Dosis beträgt 7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Metronidazole Lagap iv) pro kg KG.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei schweren Leberfunktionsstörungen sind Metronidazol-Konzentrationsbestimmungen im Blutserum vorzunehmen und gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Niereninsuffizienz kann Metronidazole Lagap iv in normaler Dosierung angewendet werden. Bei gleichzeitiger Hämodialyse ist allerdings die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu beachten. Eine zusätzliche Dosis nach Hämodialyse kann dadurch notwendig werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearence unter 10 ml/Min. ohne Hämodialyse kommt es zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mit Hilfe von Hämodialyse rasch beseitigt werden; Peritonealdialyse ist nicht wirksam.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte die tägliche Dosis verringert werden.
• -Kontraindikationen
• -Bei Ãœberempfindlichkeit gegen Metronidazol oder andere Nitroimidazol-Derivate, die jedoch sehr selten ist, darf Metronidazole Lagap iv nur dann gegeben werden, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Präparate wirkungslos sind.
• -Die Anwendung im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
• -Patienten mit Cockayne Syndrom (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen “).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock), einschliesslich des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse, ist die Behandlung mit Metronidazol sofort abzubrechen und eine Notfallbehandlung durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.
• -Bei Behandlungen mit hohen Dosen oder Therapiedauer über 10 Tage und/oder bei schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist eine regelmässige biologische und klinische Kontrolle angezeigt.
• -Falls aus zwingenden Gründen Metronidazole Lagap iv länger als die empfohlene Dauer (Therapiedauer über 10 Tage) verabreicht werden muss, sollten in regelmässigen Abständen Blutbildkontrollen, insbesondere Zählung der Leukozyten, durchgeführt werden. Zudem soll der Patient beobachtet werden, ob unerwünschte Wirkungen, wie periphere und zentrale Neuropathien (z.B. Parästhesie, Ataxie, Schwindel, Krampfanfälle) auftreten.
• -Blutsystem
• -Bei Patienten mit Störungen der Blutbildung (wie Granulozytopenie) oder Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach der Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und Hämodialyse
• -Bei Hämodialysepatienten ist die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu beachten. Eine zusätzliche Dosis nach Hämodialyse kann dadurch notwendig sein. Siehe spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel „Dosierungen/Anwendung“.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen. Metronidazole Lagap iv sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit einer hepatischen Enzephalopathie verabreicht werden.
• -Nervensystem
• -Aktive und schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlechtern. Metronidazol sollte bei diesen Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen das Risiko deutlich überwiegt. Bei Auftreten von Konvulsionen, Myoklonus, peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen. Patienten sollten auf die mögliche Gefahr von schwerwiegenden zentralnervösen Nebenwirkungen aufmerksam gemacht werden.
• -Interaktionen mit anderen Substanzen
• -Ãœber Metronidazol sind Interaktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Wirkstoffen (z.B. Mycophenolat-Mofatil, Tacrolimus, Amiodaron oder Lithium u.a.) oder Nahrungsmitteln (z.B. Alkohol: Cave: Disulfiram (Antabus)-Effekt durch Metronidazol) bekannt, die klinisch relevant sein können und eine klinische oder labortechnische Ãœberwachung der Patienten und / oder eine Dosisanpassung erfordern können. Die Rubrik Interaktionen ist zu beachten.
• -Candidiasis
• -Unter der Behandlung mit Metronidazol kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern.
• -Karzinogenese/Mutagenese
• -Aufgrund positiver Befunde von Metronidazol in Mutagenitäts- und Karzinogenitätstests, sollte eine Ãœberschreitung der empfohlenen Therapiedauer sorgfältig überdacht werden (siehe Kapitel „Präklinische Daten“).
• -Neugeborene mit einem Gestationsalter < 40 Wochen
• -Während der ersten Lebenswoche kann eine Akkumulation von Metronidazol auftreten. Deshalb soll nach einigen Therapietagen die Serumkonzentration überwacht werden.
• -Pseudomembranöse Colitis
• -Im Falle einer Reinfektion die geeignete Therapie durchführen.
• -Beim Auftreten andauernder Durchfälle, möglicherweise verursacht durch eine pseudomembranöse Colitis (meistens durch Clostridium difficile), ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (z.B. Vancomycin) einzuleiten. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.
• -Im Falle einer natriumfreien Diät berücksichtigen, dass 100 ml Metronidazole Lagap iv 14.18 mmol Natrium enthalten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 326 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 16,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Metronidazol
• -Die gleichzeitige Gabe von Enzyminduktoren (z.B. Phenobarbital oder Phenytoin) beschleunigt die Metabolisierung von Metronidazol (= Senkung der Serumhalbwertszeit, bei Phenobarbital auf 3 Stunden).
• -Enzyminhibitoren (z.B. Cimetidin) hemmen den Abbau von Metronidazol (= Erhöhung der Serumhalbwertszeit).
• -Ãœber Interaktionen zwischen Metronidazol und Lithiumtherapie (Risiko der Lithiumretention) resp. Alkohol (Risiko des Antabus-Effektes mit Flush, Erbrechen, Tachykardie) siehe unter „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Einfluss von Metronidazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol und Cyclosporin besteht das Risiko von erhöhten Cyclosporin-Serumspiegeln. Falls eine Kombination dieser beiden Medikamente notwendig ist, sollten der Serumspiegel von Cyclosporin und das Serumkreatinin überwacht werden.
• -Metronidazol reduziert die Clearance von 5-Fluorouracil und erhöht so dessen Toxizität.
• -In Kombination mit Busulfan wurde über eine erhöhte Toxizität durch erhöhte Plasmakonzentrationen von Busulfan berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Metronidazol wird daher nicht empfohlen.
• -Metronidazol kann den Metabolismus von Carbamazepin und Phenytoin hemmen und dadurch deren Plasmakonzentration erhöhen.
• -Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofatil
• -Antibiotika (z.B. Metronidazol) können die Magen-Darm-Flora verändern und dadurch die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäureprodukten verringern. Eine engmaschige klinische und labortechnische Ãœberwachung auf Anzeichen einer verminderten immunsuppressiven Wirkung von Mycophenolsäure wird bei gleichzeitiger Therapie mit Antiinfektiva empfohlen (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Metronidazol kann die Blutkonzentration von Tacrolimus erhöhen. Der vorgeschlagene Mechanismus ist die Hemmung des hepatischen Tacrolimus-Metabolismus über CYP 3A4. Die Tacrolimus-Blutkonzentrationen und die Nierenfunktion sollten häufig überprüft und die Dosierung entsprechend angepasst werden, insbesondere nach Beginn oder Absetzen der Metronidazol-Therapie bei Patienten, die in ihrem Tacrolimus-Regime stabilisiert sind (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amiodaron
• -Eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Metronidazol und Amiodaron berichtet, da Metronidazol als CYP4A3-Inhibitor die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöhen kann. Es kann angebracht sein, das QT-Intervall im EKG zu überwachen, wenn Amiodaron in Kombination mit Metronidazol angewendet wird. Patienten, die ambulant behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf das Auftreten von Torsade de pointes hinweisen könnten, wie Schwindel, Herzklopfen oder Synkope. (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lithium
• -Lithium Plasmaspiegel können durch Metronidazol erhöht werden.
• -Ãœber Lithiumretention, begleitet von Anzeichen einer möglichen Nierenschädigung, wurde berichtet bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten. Eine Lithiumtherapie ist deshalb zu reduzieren oder abzusetzen, bevor mit Metronidazol behandelt wird. Bei Patienten unter Lithium-Therapie müssen bei Gabe von Metronidazol die Lithium-Plasmakonzentrationen sowie die Kreatinin- und Elektrolytwerte überwacht werden. (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alkohol(metaboliten)
• -Wegen des Disulfiram (Antabus)-Effektes von Metronidazol (Flush, Erbrechen, Tachykardie) durch Inhibition der Acetaldehyddehydrogenase mit Akkumulation des toxischen Alkoholmetaboliten Acetaldehyd ist der Patient anzuweisen, während der Behandlung mit Metronidazol und am Tag danach auf alkoholische Getränke und auf Medikamente, die Alkohol enthalten, zu verzichten. (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Metronidazol kann als CYP4A3-Inhibitor die Wirkung von Vitamin K Antagonisten (Kumarinderivate), die Substrate von CYP3A4 sind, verstärken, indem es deren Plasmakonzentrationen erhöht. Gegebenenfalls sollte die Tromboplastinzeit kontrolliert und die Dosierung des Antikoagulans angepasst werden.
• -Einige Antibiotika können die Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Reduktion ihrer Plasmakonzentrationen verringern. Ãœber Einzelfälle fehlender Wirksamkeit in Zusammenhang mit Metronidazol wurde berichtet.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Gleichzeitige Gabe von Disulfiram (Antabus) kann psychotische Reaktionen hervorrufen (siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Placenta keine Schranke darstellt. Der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50% des Serumwertes).
• -Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.
• -Schwangerschaft
• -Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschliesslich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.
• -Erstes Trimenon
• -Die Anwendung im 1. Trimenon ist kontraindiziert.
• -Zweites Trimenon und Drittes Trimenon
• -Im zweiten und dritten Trimenon ist Metronidazol nur anzuwenden, wenn dies klar erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Während der Anwendung von Metronidazole Lagap iv soll nicht gestillt werden. Auch nach Behandlungsende sollte für mindestens 2–3 Tage (entsprechend 5 Halbwertszeiten von Metronidazol) nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Da Metronidazole Lagap iv verschiedene Störungen des Nervensystems und der Augen bewirken kann (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen von Metronidazol sind in der Regel dosisabhängig.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Granulozytopenie, Agranulozytose, Pancytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression. In diesen Fällen soll die Therapie abgesetzt werden.
• -Nicht bekannt: Leukopenie, aplastische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Als Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden gemeldet:
• -Gelegentlich: Hautausschlag
• -Selten: Anaphylaxie bis zum anaphylaktischen Schock, (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Nicht bekannt: Angioödem
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr selten: psychotische Störungen einschliesslich Verwirrtheit und Halluzinationen.
• -Nicht bekannt: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr selten: Encephalopathie, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel, Sehströrungen, Bewegungsstörungen, Vertigo, Ataxie, Dysarthrie, Konvulsionen.
• -Nicht bekannt: Somnolenz oder Schlaflosigkeit, Myoklonus, Krämpfe, periphere Neuropathien wie z.B. Parästhesie, Schmerzen, pelziges Gefühl, Kribbeln in den Extremitäten, aseptische Meningitis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr selten: Diplopie, Myopie.
• -Nicht bekannt: Okulogyre Krise, optische Neuropathie / Neuritis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Pseudomembranöse Kolitis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Ãœber reversible Fälle von Pankreatitis wurde berichtet
• -Nicht bekannt: Erbrechen, Ãœbelkeit, Durchfall, Glossitis, Stomatitis, Aufstossen mit bitterem Geschmack, Oberbauchschmerzen, Geschmacksstörungen (metallischer Geschmack), belegte Zunge, Anorexie, Dysphagie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: Abnorme Leberfunktionstests und Bilirubinwerte.
• -Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Pruritus, Urtikaria (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Nicht bekannt: Erythema multiforme, Flush.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege.
• -Häufig: Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz und Candida Superinfektion im Genitalbereich.
• -Gelegentlich: Dunkelfärbung des Urins durch einen Metronidazol-Metaboliten.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nicht bekannt: Reizungen der Venenhaut (bis zur Thrombophlebitis), Schwäche, Fieber.
• -Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom sind Fälle mit schwerer irreversibler Hepatotoxizität/akuten Leberversagen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, die sehr schnell nach Beginn der systemischen Anwendung von Metronidazol auftraten, berichtet worden (siehe Abschnitt „Kontraindikationen“).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Hauptsymptome einer Ãœberdosierung sind zentralnervöse Störungen bis zu peripheren Neuropathien, Myalgien und Parästhesien. Nach Unterbrechung der Behandlung mit Metronidazol verschwinden die Symptome üblicherweise wieder.
• -In Berichten von Ãœberdosierungen mit Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol wurden folgende Symptome beschrieben: Ãœbelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung. Todesfälle sind nicht beschrieben.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Metronidazol. Bei akuter Ãœberdosierung ist eine symptomatische Behandlung (Hämodialyse) einzuleiten. Bei chronischer Intoxikation mit Metronidazol kann die Rückbildung der Beschwerden 2–6 Monate dauern.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Metronidazole Lagap iv est indiqué pour le traitement des infections dues ou attribuées à des germes anaérobiques en tenant compte du spectre d’action du métronidazole.
• +La solution de perfusion de Metronidazole Lagap iv est utilisée dans les cas d’états septiques, de bactériémie, d’abcès cérébral, de pneumonie nécrosante, d’ostéomyélite, de fièvre puerpérale, d’abcès pelvien, de paramétrite, de péritonite et d’infections de plaies postopératoires dans lesquelles des germes anaérobiques ont pu être isolés.
• +Metronidazole Lagap iv peut aussi être administré en tant que prophylaxie et traitement d’infections postopératoires par des bactéries anaérobiques, spécialement avec des Bacteroides.
• +Comme le métronidazole est inactif contre les bactéries aérobies, un traitement antibiotique approprié supplémentaire devrait être utilisé lors d’infections mixtes aérobiques et anaérobiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L’application intraveineuse doit se limiter à des patients pour lesquels une administration orale est impossible. Dès que possible, la perfusion doit être remplacée par une médication orale.
• +Metronidazole Lagap iv est perfusé par voie intraveineuse à une vitesse de 5 ml par minute.
• +On peut également perfuser le produit dilué dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou un soluté de glucose à 5%.
• +Traitement des infections à anaérobiques
• +Instauration du traitement
• +Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +Dose initiale de 15 mg de métronidazole (= 3 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
• +Traitement d’entretien
• +Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +Dose d’entretien de 7,5 mg (= 1,5 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel toutes les 6 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures.
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement est généralement de 5 à 7 jours. En règle générale, le traitement ne doit pas dépasser 10 jours. La durée du traitement ne peut être prolongée que dans des cas isolés justifiés (voir « mises en garde et précautions »).
• +Dose quotidienne maximale
• +4 g de métronidazole; durée de traitement habituelle de 7 à 10 jours; les infections anaérobiques graves peuvent nécessiter un traitement de 2 à 3 semaines.
• +Prévention d’infections anaérobiques postopératoires
• +Adultes et enfants à partir de 12 ans
• +15 mg de métronidazole (= 3 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel par voie intraveineuse en 30–60 minutes; la perfusion devrait être terminée 1 heure avant l’intervention. Si nécessaire, on peut encore administrer 6(–8) et 12(–16) heures plus tard encore 7,5 mg (= 1,5 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +Comme pour les adultes; la dose s’élève à 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Metronidazole Lagap iv) par kg de poids corporel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En cas d’insuffisance hépatique sévère, il importe de surveiller le taux sérique de métronidazole et le cas échéant de diminuer la dose.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d’insuffisance rénale, des doses normales de Metronidazole Lagap iv peuvent être administrées. En cas d’hémodialyse simultanée, il faut tenir compte du temps réduit de demi-vie du métronidazole. Une dose supplémentaire après l’hémodialyse peut être de ce fait nécessaire. Chez les patients ayant une clairance de créatinine inférieure à 10 ml/min sans hémodialyse, une accumulation de métabolites du métronidazole peut survenir. Ceux-ci peuvent être éliminés rapidement par hémodialyse. La dialyse péritonéale est sans effet.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, la dose journalière devrait être réduite.
• +Contre-indications
• +Lors d’hypersensibilité au métronidazole ou à tout autre dérivé nitroimidazole, phénomène néanmoins très rare, n’administrer Metronidazole Lagap iv qu’en présence d’une infection menaçant le pronostic vital et lorsque d’autres préparations sont sans effet.
• +L’emploi durant le premier trimestre de la grossesse est contre-indiqué.
• +Patients avec Cockayne syndrome (voir paragraphe « Effets indésirables »)
• +Mises en garde et précautions
• +En cas de réaction d’hypersensibilité grave (par ex. choc anaphylactique), incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermale toxique, le traitement avec le Metronidazole Lagap iv 5 mg/ml doit être stoppé immédiatement et un traitement d’urgence établi doit être initié par des professionnels de santé.
• +Lors de traitement par des doses élevées ou d’une durée de traitement supérieure à 10 jours et/ou de graves maladies du système nerveux, contrôler régulièrement les paramètres biologiques et cliniques.
• +Lorsque pour des raisons impératives, le Metronidazole Lagap iv est administré plus longtemps que la durée recommandée (durée de traitement supérieure à 10 jours), il faut effectuer à intervalles réguliers des contrôles de l’hématogramme, en particulier le comptage des leucocytes. De plus il faut observer si des effets indésirables, tels que neuropathies périphériques et centrales (p.ex. paresthésie, ataxie, vertiges, crampes) apparaissent chez le patient.
• +Système sanguin
• +Chez des patients avec des troubles de l'hématopoïèse (comme la granulocytopénie) ou dyscrasie sanguine dans leur anamnèse, il faudrait effectuer un contrôle du nombre de leucocytes avant et après le traitement ainsi que lors de traitements répétés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hémodialyse
• +Chez des patients sous hémodialyse, il faut tenir compte de la demi-vie réduite du métronidazole. Une dose supplémentaire peut de ce fait être nécessaire après l’hémodialyse. Se référer aux recommandations spéciales de dosage dans le paragraphe «Posologie/Mode d’emploi».
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En cas d’insuffisance hépatique sévère, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique. Metronidazole Lagap iv devrait être administré avec précaution chez des patients souffrant d’une encéphalopathie hépatique.
• +Système nerveux
• +Des troubles existants et sévères du système nerveux central ou périphérique peuvent s’aggraver sous métronidazole. Le métronidazole ne doit être utilisé chez ces patients que si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Lors d’apparition de convulsions, de myoclonus, de neuropathies périphériques, d’ataxie, de vertiges ou de confusion mentale, il faut interrompre le traitement. Les patients doivent être informés du risque possible des effets indésirables graves du système nerveux central.
• +Interactions avec d'autres substances
• +Des interactions avec d'autres substances actives administrées simultanément (p.ex. mycophénolate mofatil, tacrolimus, amiodarone ou lithium entre autres) ou avec des aliments (p.ex. alcool : Cave : effet disulfirame (Antabus) par le métronidazole) sont connues. Elles peuvent être cliniquement importantes et peuvent nécessiter une surveillance clinique ou de laboratoire des patients et / ou un ajustement de la dose. Consulter la rubrique Interactions.
• +Candidose
• +Lors d’un traitement au métronidazole, une candidose existante peut être aggravée.
• +Carcinogenèse/Mutagenèse
• +À cause de la mutagénicité et de la cancérogénicité du métronidazole, il faut être particulièrement prudent lors d’un dépassement de la durée thérapeutique recommandée (voir le paragraphe «Données précliniques»).
• +Nouveaux-nés âgés < 40 semaines de grossesse
• +Une accumulation de métronidazole peut survenir pendant la première semaine de vie. La concentration du métronidazole dans le sérum doit de ce fait être contrôlée après quelques jours de thérapie.
• +Colite pseudo-membraneuse
• +En cas de réinfection, entreprendre un traitement approprié.
• +Lors de diarrhées persistantes, due probablement à la colite pseudomembraneuse (dans la plupart des cas causée par Clostridium difficile) le traitement doit être interrompu et remplacé par une thérapie appropriée (par ex.vancomycine). Des médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
• +De tenir compte, en cas de régime désodé, du fait que 100 ml de Métronidazole Lagap i.v. contiennent 14.18 mmol de sodium.
• +Ce médicament contient 326 mg de sodium par 100 ml, ce qui équivaut à 16,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du métronidazole
• +L’administration simultanée d’inducteurs enzymatiques (p.ex. phénobarbital ou phénytoïne) accélèrent la métabolisation du métronidazole (= diminution du temps de demi-vie sérique, pour le phénobarbital le délai est réduit à 3 heures).
• +Des inhibiteurs enzymatiques (p.ex. cimétidine) inhibent la dégradation du métronidazole (= augmentation du temps de demi-vie sérique).
• +Pour les interactions entre le métronidazole et un traitement au lithium (risque de rétention de lithium) resp. avec de l’alcool (risque d'effet antabuse avec flush, vomissements, tachycardie), voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Influence du métronidazole sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Lors d’administration simultanée de métronidazole et de cyclosporine, il y a un risque d’une élévation du taux sérique de cyclosporine. Si une association de ces deux médicaments est nécessaire, les taux sériques de la cyclosporine et la créatinine doivent être surveillés.
• +Le métronidazole réduit la clairance de la 5-fluorouracile et ce fait accroît sa toxicité.
• +Une toxicité accrue a été rapportée en combinaison avec le busulfan, en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de busulfan. L’administration simultanée de busulfan et de métronidazole est de ce fait déconseillée.
• +Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et de la phénytoïne, augmentant ainsi leur concentration plasmatique.
• +Influence sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofatil
• +Les antibiotiques (par ex. le métronidazole) peuvent modifier la flore gastro-intestinale et réduire ainsi la biodisponibilité orale des produits à base d'acide mycophénolique. Une surveillance clinique et de laboratoire étroite des signes de diminution de l'effet immunosuppresseur de l'acide mycophénolique est recommandée en cas de traitement concomitant par des anti-infectieux. (Voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique du tacrolimus
• +La coadministration avec le métronidazole peut augmenter la concentration sanguine de tacrolimus. Le mécanisme proposé est l’inhibition du métabolisme hépatique par le CYP 3A4. Le taux sanguin de tacrolimus et la fonction rénale doivent être contrôlés fréquemment et le dosage doit être adapté en conséquence, particulièrement après initiation ou arrêt d’une thérapie par métronidazole chez les patients qui sont stabilisés sous leur thérapie par le tracrolimus (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique de l’amiodarone
• +La prolongation de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportées lors de la co-administration de métronidazole et d’amiodarone car l’inhibition du CYP4A3 peut augmenter la concentration plasmatique d’amiodarone. Il pourrait être adéquat de contrôler l’intervalle QT par un ECG si l’amiodarone est utilisé en combinaison du métronidazole. Les patients traités en ambulatoire doivent être informés d’être particulièrement attentifs à des symptômes qui pourraient indiquer une torsade de pointe comme vertiges, palpitations et syncope (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique du Lithium
• +Les taux plasmatiques de lithium peuvent augmenter sous métronidazole.
• +Une rétention en lithium, accompagnée par des signes possibles de déficience rénale, a été rapportée chez des patients recevant du lithium et du métronidazole en administration concomitante. Une thérapie par le lithium doit de ce fait être réduite ou stoppée avant d’instaurer un traitement par le métronidazole. Chez les patients sous thérapie au lithium, la concentration plasmatique de lithium, le taux de créatinine et d’électrolytes doivent être contrôlés lors de l’administration de métronidazole (voir aussi "Mises en garde et précautions").
• +Influence sur la pharmacocinétique de l’alcool(métabolites)
• +En raison de l'effet disulfirame (antabuse) du métronidazole (flush, vomissements, tachycardie) par inhibition de l'acétaldéhyde déshydrogénase avec accumulation du métabolite toxique de l'alcool, l'acétaldéhyde, il faut demander au patient de s'abstenir de consommer des boissons alcoolisées et des médicaments contenant de l'alcool pendant le traitement par métronidazole et le jour suivant. (voir également "Mises en garde et précautions").
• +Le métronidazole, un inhibiteur du CYP4A3, peut augmenter l’effet antagoniste sur la vitamine K (dérivés coumariniques) en augmentant la concentration plasmatique de ces substrats de CYP4A3. Si nécessaire, le temps de prothrobine doit être mesuré et le dosage anti-coagulant adapté.
• +Certains antibiotiques peuvent réduire l’effet des contraceptifs oraux en réduisant leur concentration plasmatique. Des cas isolés d’insuffisance d’efficacité avec le métronidazole ont été rapportés.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'administration simultanée de disulfirame (Antabus) peut provoquer des réactions psychotiques (voir "effets indésirables").
• +Grossesse, Allaitement
• +Etant donné que le métronidazole traverse facilement les tissus, le placenta ne représente pas une barrière. La teneur dans le lait maternel est élevée (plus de 50% de la concentration sérique).
• +Dans le cas d’une utilisation non limitée de nitroimidazoles par la mère, l’enfant à naître ou le nouveau-né est exposé à un risque de cancer ou d’atteinte chromosomique. Il n’existe à ce jour aucun avis sûr indiquant un effet défavorable sur l’embryon ou le foetus.
• +Grossesse
• +La sécurité d’utilisation du métronidazole pendant la grossesse n’a pas été suffisamment démontrée. Des rapports contradictoires existent notamment en ce qui concerne le début de grossesse. Certaines études ont révélé des taux de malformations plus élevés. Le risque d’éventuelles séquelles tardives, y compris le risque cancérigène, n’est pas connu à ce jour.
• +Premier trimestre
• +L’administration au cours du premier trimestre de la grossesse est contre-indiquée.
• +Deuxième et troisième trimestre
• +Au cours des deuxième et troisième trimestres, le métronidazole ne doit être utilisé qu’en présence d’une indication stricte.
• +Allaitement
• +Lors de l’administration de Metronidazole Lagap iv, l’allaitement doit être interrompu. A la fin du traitement, il faudrait attendre au moins 2 à 3 jours (correspondant à 5 demi-vie du métronidazole) avant de recommencer l’allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme le Metronidazole Lagap iv peut provoquer différents troubles du système nerveux et des yeux (voir paragraphe «Effets indésirables»), l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines peut être réduite.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables du métronidazole sont généralement dépendants de la dose.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• +« très fréquents » (≥1/10),
• +« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
• +« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
• +« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
• +« très rares » (<1/10 000).
• +« non connus » (fréquence ne peut pas être estimée par les données disponibles)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +très rares : granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, dépression de la moelle osseuse. Dans ces cas, il faut interrompre le traitement.
• +non connus : leucopénie, anémie aplastique.
• +Affections du système immunitaire
• +Les réactions d’hypersensibilités rapportées sont les suivantes:
• +occasionnels : éruptions cutanées.
• +rares: anaphylaxie jusqu’au choc anaphylactique (voir « Mises en gardes et précautions »).
• +non connu : angioedème.
• +Affections psychiatriques
• +très rares : troubles psychiatriques incluant des confusions et hallucinations.
• +non connu : dépression.
• +Affections du système nerveux
• +très rares: encéphalopathie, maux de tête, somnolence, vertiges, perturbations de la vue et des déplacements, ataxie, dysarthrie, convulsions.
• +non connus : somnolence ou insomnie, myoclonies, crampes, neuropathies périphériques telles que p.ex des paresthésies, douleurs, sensation d’hérissements des poils, picotements des extrémités, méningite aseptique (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Affections oculaires
• +très rares : diplopie, myopie.
• +Non connus : crise oculogyre, neuropathie optique / névrite.
• +Affections gastro-intestinales
• +rares : colite pseudomembraneuse (voir « Mises en garde et précautions »). De rares cas de pancréatite réversible ont été rapportés.
• +non connus : vomissements, nausées, diarrhées, glossite, stomatite, éructations au goût amer, douleurs abdominales supérieures, troubles du goût (goût métallique), langue couverte, anorexie, dysphagie.
• +Affections hépato-biliaires
• +très rares :tests de fonction hépatique et taux de bilirubine anormaux.
• +non connus : hépatite, ictère.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +très rares : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire (voir "Mises en garde et précautions").
• +non connus : erythème multiforme, flush.
• +Affections des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +très rares : arthralgie, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +fréquents : dysurie, cystite, incontinence urinaire et surinfection à Candida dans la région génitale.
• +occasionel : couleur foncée provoqué par un métabolite du métronidazole.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Non connus : Irritations des capillaires (allant jusqu’à la thrombophlébite), faiblesse, fièvre.
• +Des cas d'hépatotoxicité irréversible sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas à issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne et sont survenus très rapidement après le début de l'administration systémique de métronidazole (voir section « Contre-indications »).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les principaux symptômes d’un surdosage sont des troubles du système nerveux central allant jusqu’aux neuropathies périphériques, myalgies et paresthésies. Les symptômes sont réversibles dès interruption de l’administration de métronidazole.
• +Après des surdosages avec des doses uniques allant jusqu’à 15 g de métronidazole, les symptômes suivants ont été décrits: nausées, vomissements, hyperréflexie, ataxie, tachycardie, dyspnée et désorientation. Des cas de décès n’ont pas été décrits.
• +Traitement
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le métronidazole. Lors d’un surdosage aigu, il faut procéder à un traitement symptomatique (hémodialyse). Lors d’intoxication chronique au métronidazole, la régression des troubles peut durer de 2 à 6 mois.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Imidazol-Antiinfektivum
• -Wirkungsmechanismus
• -Metronidazol selbst ist unwirksam. Es ist eine stabile Verbindung, die in Mikroorganismen eindringen kann. Unter anaeroben Bedingungen werden aus Metronidazol durch die mikrobielle Pyruvat-Feroxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitrosoradikale gebildet, die auf die DNA einwirken. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren der DNA, was zum Bruch der DNA-Kette und in der Folge zum Zelltod führt.
• -Pharmakodynamik
• -Metronidazol, ein synthetisches Nitroimidazolderivat, ist aktiv gegen die meisten obligat anaeroben Bakterien und gegen Protozoen.
• -Der bakterizide Effekt erstreckt sich auf folgende Bakterien und parasitäre Protozoen:
• -Empfindliche Keime: Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. Die MHK für empfindliche anaerobe Bakterien liegen zwischen 0,1 und 8 µg/ml.
• -Mässig empfindliche Keime: Actinomyceten, Propionibakterien (MHK 8–16 µg/ml).
• -Nicht empfindliche Keime: Aerobe und fakultativ anaerobe Erreger (MHK >16 µg/ml).
• -Empfindliche Parasiten: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MHK <3 µg/ml), Giardia lamblia (MHK 0,8–32 µg/ml), Balantidium coli.
• -PK/PD Verhältnis
• -Die Wirksamkeit von Metronidazol hängt hauptsächlich vom Quotienten aus der maximalen Serumkonzentration (cmax) und der minimalen Hemmkonzentration (MIC) ab, die für den jeweiligen Mikroorganismus relevant ist.
• +Anti-infectieux imidazolé
• +Mécanisme d’action
• +Le métronidazole lui-même n’est pas effectif. C’est un composant stable, capable de pénétrer dans les microorganismes. Sous conditions anaérobiques, des radicaux nitroso agissant sur l’ADN se forment par oxydoréduction microbienne pyruvateferredoxine avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Ces radicaux nitroso forment des liaisons avec les paires de bases de l’ADN, conduisant à la cassure des chaines d’ADN et à la mort de la cellule.
• +Pharmacodynamique
• +Le métronidazole, un dérivé nitroimidazole synthétique, est actif contre la plupart des bactéries anaérobiques strictes et contre les protozoaires.
• +L’effet bactéricide englobe les bactéries et protozoaires parasitaires suivants:
• +Germes sensibles: Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptoniphilus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Trichomonas vaginalis. La CMI pour les bactéries anaérobiques sensibles se situe entre 0,1 et 8 µg/ml.
• +Germes occasionnellement sensibles: Actinomyces, Propionibacterium (CMI 8–16 µg/ml).
• +Germes résistants: Germes aérobiques et anaérobiques facultatifs (CMI >16 µg/ml).
• +Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml), Giardia lablia (CMI 0,8–32 µg/ml), Balantidium coli.
• +Rapport PK/PD
• +L'efficacité du métronidazole dépend principalement du quotient de la concentration sérique maximale (cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) qui est pertinente pour le micro-organisme concerné.
• -Für die Prüfung von Metronidazol werden die üblichen Verdünnungsreihen verwendet. Die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen wurden festgelegt, um zwischen empfänglichen und resistenten Mikroorganismen zu unterscheiden:
• -Gram-positive Anaerobier (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• -Gram-negative Anaerobier (S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• -Helicobacter pylori (S: ≤ 8 mg/l R > 8 mg/l)
• -Resistenzen
• -Innerhalb der Nitroimidazol-Gruppe herrscht komplette Kreuzresistenz. Selten sind resistente Stämme von Trichomonas vaginalis sowie – im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie – resistente Stämme von Bact. fragilis und anderen anaeroben Bakterien aufgetreten
• -Die Prävalenz der erworbenen Resistenz bei einzelnen Arten kann je nach Region und Zeit variieren. Daher sollten insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen spezifische lokale Informationen zur Resistenzlage vorliegen. Insbesondere bei schweren Infektionen oder bei Versagen der Behandlung ist eine mikrobiologische Diagnose einschliesslich der Bestimmung der Spezies des Mikroorganismus und seiner Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol erforderlich
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• -Pharmakokinetik
• +Les séries de dilutions habituelles sont utilisées pour tester le métronidazole. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies afin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants :
• +anaérobies à Gram positif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +anaérobies à Gram négatif (S : ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l)
• +Helicobacter pylori (S : ≤ 8 mg/l R > 8 mg/l)
• +Résistances
• +A l’intérieur du groupe des nitroimidazoles, il existe une résistance croisée complète. Des souches résistantes de Trichomonas vaginalis ainsi que – ceci en relation avec un traitement de longue durée - des souches résistantes de Bact. fragilis et d’autres bactéries anaérobiques sont rarement apparues.
• +La prévalence de la résistance acquise de certaines populations individuelles peut varier en fonction de la région et du temps. De ce fait, particulièrement pour le traitement adéquat d’infections sévères, une information spécifique locale concernant la résistance doit être disponible. Particulièrement pour les infections graves ou lors de péjoration du traitement, un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des espèces de microorganismes et leur sensibilité au métronidazole est indispensable.
• +Efficacité clinique
• +Pas de donnés.
• +Pharmacocinétique
• -Die Bioverfügbarkeit nach i.v. Infusion von Metronidazol beträgt 100%. Die Plasmakonzentrationen sind der verabreichten Dosis proportional.
• -Nach i.v. Infusion von 500 mg Metronidazol innert 20 Minuten liegt die mittlere Serumkonzentration bei 18 µg/ml. Bei i.v. Applikation von 500 mg Metronidazol alle 8 Stunden wird ein mittlerer Serumspiegel von 14 µg/ml erreicht. Die gemessenen Minimalspiegel liegen über der minimalen Hemmkonzentration für empfindliche Keime.
• +La biodisponibilité du métronidazole après perfusion intraveineuse est de 100%. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.
• +Lors de l’administration i.v. de 500 mg de métronidazole en 20 minutes, on a déterminé une concentration sérique moyenne d’environ 18 µg/ml. Lors de l’administration i.v. de 500 mg de métronidazole toutes les 8 heures, une concentration sérique moyenne de 14 µg/ml est atteinte. Les taux sériques minimum se situent au dessus de la concentration minimale inhibitrice pour les germes sensibles.
• -Die Plasmabindung ist gering (unter 20%), das Verteilungsvolumen beträgt 0.64-0.71 l/kg bei Neugeborenen und 0.51-1.1 l/kg bei Erwachsenen. Metronidazol diffundiert rasch in fast alle Gewebe und Körperflüssigkeiten und findet sich vor allem in Lungen, Nieren, Leber, Haut, Knochen, Galle, zerebralen Abszessen, Zerebrospinalflüssigkeit, Speichel, Samenflüssigkeit und Vaginalsekret in ähnlichen Konzentrationen wie im Serum.
• -Metronidazol passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Die fötalen Serum- und Gewebespiegel können die Höhe des mütterlichen Serumspiegels erreichen.
• -Die Proteinbindungskapazität beträgt weniger als 20%.
• -Metabolismus
• -Metronidazol wird in der Leber durch Glukuronisierung metabolisiert.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6–10 Stunden. 30–60% einer i.v. Dosis werden in der Leber metabolisiert; der Hauptmetabolit im Serum (Hydroxymetabolit) besitzt noch etwa 30% der chemotherapeutischen (antiparasitär bzw. antibakteriell) Wirksamkeit des Metronidazols. Der Hauptmetabolit im Urin ist der saure Metabolit und hat keine antimikrobielle Wirkung mehr.
• -Elimination
• -Der überwiegende Anteil (60–80% innert 48 Stunden) des Metronidazols wird über die Niere hauptsächlich in Form der Metabolite ausgeschieden. Geringe Mengen (6–15%) erscheinen auch in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit für Metronidazol beträgt ca. 8 Stunden, die des Hydroxymetaboliten ist etwas länger.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit von 6–8 Stunden bleibt bei Niereninsuffizienz unverändert. Bei geringgradiger Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung nur unwesentlich verlängert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min. ohne Hämodialyse kommt es jedoch zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mit Hilfe von Hämodialyse rasch beseitigt werden.
• -Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit von 6–8 Stunden kann bei Leberinsuffizienz verlängert sein. Unter Hämolyse ist sie auf 2½ Stunden verkürzt. Schwere Leberinsuffizienz führt zu verzögerter Plasmaclearance.
• -Dialyse: Metronidazol und seine Metaboliten sind gut dialysierbar. Peritonealdialyse hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Metronidazol.
• -Geriatrie: Mit zunehmendem Alter sinkt die renale Ausscheidung.
• -Neugeborene: Bei Neugeborenen sind die Halbwertszeiten verlängert.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Hunden traten nach wiederholter Verabreichung toxische Wirkungen in Form von Nystagmus, Ataxie und Tremor auf. In Untersuchungen an Affen wurde nach Verabreichung über ein Jahr eine dosisabhängige Zunahme der hepatozellulären Degeneration nachgewiesen.
• -Kanzerogenität
• -Metronidazol wies eine karzinogene Wirkung bei Mäusen und Ratten auf. Ähnliche Studien bei Hamstern jedoch zeigten negative Resultate und grosse epidemiologische Studien an Menschen haben keinen Beweis für ein erhöhtes karzinogenes Risiko geliefert.
• -Metronidazol war ausserdem bei in-vitro Tests mit Bakterien mutagen. In-vitro Studien mit Säugetierzellen, als auch in-vivo Studien mit Nagetieren und Menschen, haben aber einen ungenügenden Beweis für eine mutagene Wirkung von Metronidazol erbracht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxischen Wirkungen ergeben.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Kombinationstherapie
• -Metronidazole Lagap iv kann allein oder gleichzeitig (aber nicht vermischt) mit anderen bakteriologisch geeigneten parenteral zu verabreichenden Chemotherapeutika gegeben werden.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Metronidazol beeinflusst die spektrometrische Bestimmung von AST, ALT, LDH, Triglyceriden und Glucose Hexokinase - welches zu verringerten Werten (einschliesslich Nullwerten) führen kann.
• -Metronidazol zeigt eine starke Absorption im Bereich der Wellenlänge, bei der NADH bestimmt wird. Dadurch können bei Anwendung von „continuous-flow“-Verfahren, die auf der Bestimmung der NADH-Abnahme am Endpunkt basieren, erhöhte Leberenzym-Konzentrationen maskiert sein. Ãœber ungewöhnlich niedrige Leberenzymwerte, einschliesslich Nullwerte, wurde berichtet.
• -Haltbarkeit
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Metronidazole Lagap iv muss in der Originalpackung, vor Licht geschützt, bei einer Temperatur unter 30°C. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Nur verwenden, wenn die Kappe intakt und die Lösung klar ist.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Angebrochene Gebinde dürfen nicht aufbewahrt werden, Restmengen müssen verworfen werden.
• -Zulassungsnummer
• -70015 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Metronidazole Lagap iv Durchstechflaschen: 10 ✕ 100 ml, 25 × 100 ml und 50 ✕ 100 ml. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Lagap SA, Vezia
• -Stand der Information
• -Juli 2024
• +La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%), le volume de distribution est de 0,64-0,71 l/kg chez les nouveaux-nés et 0,51-1,1 l/kg chez l’adulte. Le métronidazole diffuse rapidement dans presque tous les tissus et les fluides corporels et se trouve surtout dans les poumons, les reins, le foie, la peau, les os, la bile, abcès cérébral, le liquide céphalorachidien, la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales dans des concentrations équivalentes à celles du sérum.
• +Le métronidazole franchit la paroi placentaire et passe dans le lait maternel. Les taux sériques et tissulaires du foetus peuvent égaler le taux sérique maternel.
• +La liaison aux protéines est inférieure à 20%.
• +Métabolisme
• +Le métronidazole est métabolisé dans le foie par glucuronisation.
• +Le temps de demi-vie plasmatique est de 6–10 heures. 30–60% d’une dose administrée en i.v. sont métabolisés dans le foie; le métabolite principal dans le sérum est le métabolite hydroxylé, qui possède encore environ 30% de l’activité chimiothérapeutique (antiparasitaire, resp. antibactérien) du métronidazole. Le métabolite principal dans l’urine est le métabolite acide qui ne possède plus d’activité antimicrobienne.
• +Élimination
• +La plus grande partie (60–80% en l’espace de 48 heures) du métronidazole est éliminée principalement par voie rénale sous forme de métabolites. Des quantités minimes (6–15%) sont également présentes dans les faeces. La demi-vie d’élimination du métronidazole est d’environ 8 heures, celle des métabolites hydroxylés est un peu plus longue.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale: le temps de demi-vie plasmatique de 6–8 heures reste inchangé en cas d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale légère, l’élimination n’est que faiblement prolongée. Toutefois, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. et qui ne sont pas hémodialysés, les métabolites du métronidazole s'accumulent. Ceux-ci peuvent être rapidement supprimés à l’aide de l’hémodialyse.
• +Insuffisance hépatique: le temps de demi-vie plasmatique de 6–8 heures peut être prolongé en cas d’insuffisance hépatique. Chez les patients hémodialysés, elle est raccourcie et est de 2 ½ heures. Une insuffisance hépatique sévère provoque un retard de la clairance plasmatique.
• +Dialyse: le métronidazole et ses métabolites sont facilement dialysables. La dialyse péritonéale n’a aucune influence sur la concentration plasmatique du métronidazole.
• +Gériatrie: l’élimination rénale est retardée chez les patients âgés.
• +Nouveau-nés: la demi-vie est prolongée chez le nouveau-né.
• +Données précliniques
• +Toxicité à doses répétées
• +Des effets toxiques à doses répétées chez le chien se sont manifestés sous forme de nystagmus, ataxie et trémor. Après investigation chez des singes pendant plus d’une année, une augmentation de la dégénération hépatocellulaire dose-dépendante a été démontrée.
• +Carcinogénicité
• +Le métronidazole s’est avéré cancérigène chez des souris et des rats. Des études similaires chez des hamsters ont cependant montré des résultats négatifs et de larges études épidémiologiques chez l’homme n’ont fourni aucune preuve suggérant un risque carcinogène élevé.
• +Le métronidazole a en outre révélé un effet mutagène dans des tests in vitro sur des bactéries. Des études in vitro sur des cellules de mammifères, comme d’ailleurs des études in vivo sur des rongeurs et chez des humains n’ont cependant pas apporté une preuve suffisante pour conclure à un effet mutagène du métronidazole.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’expérimentation animale chez des rats avec des doses pouvant aller jusqu’à 200 mg/kg de poids corporel et chez des lapins avec des doses pouvant aller jusqu’à 150 mg/kg de poids corporel par jour n’a pas montré d’effets tératogènes ou d’autres effets embryotoxiques.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Thérapie combinée
• +Le Metronidazole Lagap i.v. peut être administré seul ou simultanément (mais pas mélangé) avec d'autres agents chimiothérapeutiques bactériologiquement appropriés et administrés par voie parentérale.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Le métronidazole interfère avec la détermination spectrométrique de AST, ALT, LDH, triglycérides et glucose hexokinase conduisant à des valeurs réduites (y compris les valeurs nulles).
• +Le métronidazole présente une forte absorption dans la zone de longueur d'onde à laquelle le NADH est déterminé. De ce fait, des concentrations élevées d'enzymes hépatiques peuvent être masquées lors de l'utilisation de procédures à flux continu basées sur la détermination de la diminution de NADH au point final. Des taux d'enzymes hépatiques anormalement bas, y compris des valeurs nulles, ont été rapportés.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage avec la mention «Exp.».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Metronidazole Lagap iv doit être conservé dans son emballage original, à l’abri de la lumière et à température inférieure à 30 °C. Conserver hors de portée des enfants. A n'utiliser que si le bouchon est intact et la solution claire.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Des récipients entamés ne doivent pas être conservés, jeter tout reste de solution.
• +Numéro d’autorisation
• +70015 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Metronidazole Lagap iv flacons: 10 ✕100 ml, 25 ✕ 100 ml et 50 ✕ 100 ml. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Lagap SA, Vezia.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2024.