• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat (60 mg / 120 mg / 180 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg), Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,27 mg / 0,54 mg / 0,81 mg pro Filmtablette 10 mg / 20 mg / 30 mg Natrium), Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid E171, Macrogol 400, Eisenoxid rot E172, Eisenoxid gelb E172 ,Talkum (nur bei Filmtabletten 30 mg), Eisenoxid schwarz E172 (nur bei Filmtabletten 30 mg).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté (60 mg / 120 mg / 180 mg par comprimé pelliculé 10 mg / 20 mg / 30 mg), croscarmellose sodique (correspond à 0,27 mg / 0,54 mg / 0,81 mg par comprimé pelliculé 10 mg / 20 mg / 30 mg sodium), stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane E171, macrogol 400, oxyde de fer rouge E172, oxyde de fer jaune E172, talc (uniquement pour les comprimés pelliculés 30 mg), oxyde de fer noir E172 (uniquement pour les comprimés pelliculés 30 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Apremilast Devatis ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie nicht angesprochen haben, eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• -Psoriatische Arthritis
• -Apremilast Devatis ist als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs nicht angesprochen haben oder eine solche nicht tolerieren oder wenn eine solche kontraindiziert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Psoriasis und Psoriatischer Arthritis beträgt 30 mg zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden, oral unter Anwendung eines initialen Titrationsschema wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Dosistitrationsschema
• -Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Ab Tag 6
• -Mor-gens Abends Mor-gens Abends Mor-gens Abends Mor-gens Abends Mor-gens Abends Mor-gens Abends
• -10 mg Keine Dosis 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• +Apremilast Devatis est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à une autre thérapie systémique, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
• +Arthrite psoriasique
• +Apremilast Devatis est indiqué en monothérapie ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) dans le traitement de l'arthrite psoriasique active chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à une thérapie antérieure par les DMARD, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée pour les patients atteints de psoriasis ou d'arthrite psoriasique est de 30 mg deux fois par jour par voie orale, le matin et le soir à environ 12 heures d'intervalle, en utilisant un schéma de titration initiale tel que présenté dans le tableau suivant.
• +Schéma de titration de la dose
• +Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5 À partir du jour 6
• +Matin Soir Matin Soir Matin Soir Matin Soir Matin Soir Matin Soir
• +10 mg pas de dose 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg
• -Psoriasis, Psoriatische Arthritis
• -In zulassungsrelevanten Studien wurde die grösste Verbesserung innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen beobachtet. Ist bei einem Patienten nach 24 Wochen noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Behandlung überdacht werden.
• -Abgesehen von nicht-biologischen DMARDs in Psoriatischer Arthritis wurde die Kombinationstherapie mit anderen systemischen Therapien sowie die Kombination mit PUVA nicht untersucht.
• -Die Kombinationstherapie mit Biologika wurde nicht untersucht und wird aufgrund des theoretischen Risikos für eine Kumulation unerwünschter Wirkungen nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Die Apremilast Devatis Filmtabletten sind unzerkaut zu schlucken und können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerstossen, zerteilt oder zerkaut werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrie (<18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast Devatis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist bei Apremilast Devatis nicht erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr <30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) soll die Dosierung von Apremilast Devatis auf 30 mg einmal täglich reduziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apremilast nur mit den im obigen Dosistitrationsschema angegebenen Morgendosen zu titrieren und die Abenddosen auszulassen. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Anwendung von Apremilast wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf einmal 30 mg Apremilast Devatis pro Tag reduziert werden. Die Anwendung bei Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• -Depressionen
• -Die Behandlung mit Apremilast Devatis kann mit Depressionen als Nebenwirkung verbunden sein. Bevor Apremilast Devatis bei Patienten mit Depressionen und/oder suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten in der Vorgeschichte angewendet wird, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden. Die Patienten, ihre Betreuungspersonen und Angehörigen sind darauf hinzuweisen, dass auf das Auftreten bzw. eine Verschlechterung von Depressionen, suizidalen Gedanken oder sonstige Veränderungen der Stimmungslage unbedingt zu achten und beim Auftreten solcher Veränderungen der Arzt unmittelbar zu kontaktieren ist.
• -Beim Auftreten solcher Ereignisse soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung im Hinblick auf eine Fortsetzung der Behandlung mit Apremilast Devatis vorgenommen werden.
• -Vorbestehende Infektionen
• -Apremilast wurde bei Patienten mit aktiven bakteriellen Infektionen oder HCV-, HBV- und HIV-Infektionen nicht untersucht und soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Durchfall, Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Nach der Marktzulassung gab es Berichte über schweren Durchfall, Ãœbelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von Apremilast in Verbindung gebracht wurden. Die meisten Ereignisse traten in den ersten Behandlungswochen auf. In einigen Fällen wurden die Patienten hospitalisiert. Patienten, die 65 Jahre oder älter sind und Patienten die Medikamente zur Volumenreduzierung oder Hypotonie einnehmen, können ein erhöhtes Komplikationsrisiko haben. Patienten, die die Dosis reduzierten oder Apremilast abgesetzt haben, erholten sich schnell.
• -Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhoe, Ãœbelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Absetzen der Behandlung mit Apremilast Devatis erforderlich sein.
• -Unverträglichkeiten
• -Apremilast Devatis Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die Co-Administration von Apremilast mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in einer Abnahme der AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Apremilast um ca. 72% resp. 43%. Die Exposition gegenüber Apremilast nimmt bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und kann zu einem geringeren klinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Apremilast Devatis wird daher nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der mittleren AUC0-∞- und Cmax-Werte von Apremilast um ca. 36% resp. 5%, was klinisch nicht bedeutsam ist. Apremilast Devatis kann zusammen mit einem potenten CYP3A4-Inhibitor wie Ketoconazol verabreicht werden.
• -Es bestanden keine pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen zwischen Apremilast 30 mg zweimal täglich und Methotrexat sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (N=12), welche MTX als Einzeldosis von 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg erhielten als auch nicht bei Psoriasis-Arthritis Patienten (N=3), welche stabile orale MTX Dosen (zwischen 7,5 mg und 20 mg während mindestens 3 Monaten) erhielten.
• -Zwischen Apremilast und oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol und Norgestimat enthalten, bestand keine pharmakokinetische Interaktion. Apremilast Devatis kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva eingenommen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Während der Behandlung mit Apremilast sollen sichere Empfängnisverhütungsmethoden angewendet werden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Apremilast bei Schwangeren vor. Apremilast ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Bei Apremilast Dosen, welche die zurzeit höchste für den Menschen empfohlene Dosis überschritten, wurden Effekte wie embryofötaler Verlust bei Mäusen und Affen, sowie verminderte Fötengewichte und verzögerte Ossifikation bei Mäusen beobachtet. Keine solchen Effekte wurden beobachtet, wenn die Exposition dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition entsprach (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Apremilast wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Apremilast oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen.
• -Frauen, die mit Apremilast behandelt werden, sollen nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Apremilast Devatis hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien zu PsA und PSOR (Studien PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 sowie ESTEEM 1 und ESTEEM 2) am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI) Störungen einschliesslich Durchfall (15,7%) und Ãœbelkeit (13,9%). Diese GI-Nebenwirkungen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt, wobei 0,3% der Patienten über schwere Durchfälle und 0,3% der Patienten über starke Ãœbelkeit berichteten. Diese Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf und bildeten sich in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder zurück. Zu den weiteren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4%), Kopfschmerzen (7,9%) und Spannungskopfschmerzen (7,2%). Insgesamt wurden die meisten Nebenwirkungen als leicht oder mässig eingestuft.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den Phase-3-Studien zu PsA und PSOR in den ersten 16 Wochen der Behandlung zum Therapieabbruch führten, waren Durchfall (1,7%) und Ãœbelkeit (1,5%). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war gering und liess nicht erkennen, dass ein bestimmtes Organsystem besonders betroffen wäre.
• -Die Langzeitsicherheit von Apremilast 30 mg zweimal täglich bei Patienten mit psoriatischer Arthritis und Psoriasis wurde für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren untersucht. Die Langzeiterfahrung in unverblindeten Verlängerungsstudien mit Apremilast war mit den 52-Wochen Studien vergleichbar.
• -Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse (MedDRA SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigender Bedeutung aufgeführt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden anhand von Daten aus den Phase-3-Studien des klinischen Entwicklungsprogramms von Apremilast ermittelt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelt es sich um die Häufigkeiten in den Apremilast-Armen der vier Phase-3-Studien bei PsA (n=1945) resp. der beiden Phase-3-Studien bei PSOR (n=1184) (angegeben ist jeweils die höhere Häufigkeit in den beiden Datenbeständen.
• -Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlafstörungen, Depressionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Migräne, Spannungskopfschmerzen, Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachyarrhythmie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (15,7%), Ãœbelkeit (13,9%).
• -Häufig: Erbrechen, häufiger Stuhlgang, Oberbauchschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fatigue.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Weitere Informationen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Die Patienten mit bestätigter Ãœberempfindlichkeit berichteten über Engegefühl des Halses, Pruritus, Urtikaria, Hautquaddeln und Ausschlag.
• -Gewichtsabnahme
• -Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemässig kontrolliert. Bis zur 16. Behandlungswoche wurde Gewichtsabnahme als UAW bei 9 Patienten (0,8%) der mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelten Gruppe und bei 1 Patienten (0,2%) der Placebo-Gruppe berichtet. Nach 52 Wochen betrug der beobachtete Gewichtsverlust im Median bei den Patienten, die mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt wurden, 1,40 kg. Insgesamt hatten 19,2% der Patienten, die Apremilast erhielten, einen Gewichtsverlust von mehr als 5% beobachtet. Bei keinem Patienten wurde über Gewichtsabnahme als schwerwiegende UAW berichtet. Insgesamt 2 (0,2%) der mit Apremilast behandelten Patienten setzten die Behandlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsabnahme ab. Bei keinem Patienten wurden infolge der Gewichtsabnahme manifeste klinische Folgen verzeichnet.
• -Depression
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSOR berichteten 1,2% (14/1184) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,5% (2/418) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Keine dieser Depressionen wurde als schwerwiegend eingestuft oder führte zum Ausscheiden aus der Studie.
• -Während des placebokontrollierten Abschnitts der klinischen Phase-3-Studien zu PSA berichteten 0,9% (18/1945) der mit Apremilast behandelten im Vergleich zu 0,7% (5/671) der mit Placebo behandelten Patienten über Depressionen. Depression/depressive Verstimmung wurde in 0,1% (2/1945) der mit Apremilast behandelten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten als schwerwiegend gemeldet. Drei (3/1945; 0,2%) der mit Apremilast behandelt Patienten brachen die Studienteilnahme auf Grund von Depressionen oder depressiver Verstimmung ab.
• -In den Apremilast Phase-2- und Phase-3-Studien wurden unter Apremilast jeweils 2 Fälle mit suizidalen Ideen bzw. Suizidversuchen und kein Suizid beobachtet, gegenüber 2 Suiziden unter Placebo.
• -Weitere spezielle Patientengruppen
• -Sicherheit bei älteren Patienten
• -In den klinischen Studien wurden beim Sicherheitsprofil insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren Patienten ab 65 Jahren und jüngeren erwachsenen Patienten unter 65 Jahren beobachtet.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit von Apremilast wurde bei Patienten mit PsAund PSOR mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In den klinischen Studien zu PsA und PSOR war das bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Apremilast bei Patienten mit PsA und PSOR mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Apremilast wurde bei gesunden Probanden in einer maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Anhaltspunkt für dosislimitierende Toxizitäten ergab. Bei Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Psoriasis, arthrite psoriasique
• +Pendant les études pivots, l'amélioration la plus importante a été observée au cours des 24 premières semaines de traitement. Le traitement doit être reconsidéré en l'absence de signes de bénéfice thérapeutique après 24 semaines.
• +A l'exception des DMARD non biologiques pour le traitement de l'arthrite psoriasique, l'association thérapeutique avec d'autres traitements systémiques ainsi qu'avec la PUVA n'a pas été évaluée.
• +La thérapie combinée avec des agents biologiques n'a pas été évaluée et n'est pas recommandée en raison du risque théorique d'un cumul d'effets indésirables.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés d'Apremilast Devatis doivent être avalés sans être croqués et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Ne pas écraser, fractionner ou croquer les comprimés.
• +Instructions posologiques particulières
• +Pédiatrie (<18 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'Apremilast Devatis n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose d'Apremilast Devatis n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données sont limitées chez les patients avec insuffisance rénale modérée.
• +La dose d'Apremilast Devatis doit être réduite à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault). Pour la titration initiale de la dose dans ce groupe de patients, il est recommandé de titrer l'aprémilast uniquement selon les doses matinales indiquées dans le schéma de titration ci-dessus et d'omettre la dose du soir. Il n'existe aucune donnée relative aux patients dialysés. L'utilisation de l'aprémilast chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Posologie en cas d'insuffisance rénale
• +La dose doit être réduite à 30 mg d'Apremilast Devatis une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. L'utilisation chez les patients dialysés n'est pas recommandée.
• +Dépressions
• +Le traitement par Apremilast Devatis peut être associé à des dépressions comme effet indésirable. Une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque doit être réalisée avant d'utiliser Apremilast Devatis chez des patients avec des antécédents de dépressions et/ou d'idées ou de comportement suicidaires. Il faut avertir les patients, les aidants et les proches d'être très attentifs à l'apparition et/ou aggravation d'une dépression, d'idées suicidaires ou à toute autre modification de l'humeur et d'informer immédiatement le médecin si de tels évènements surviennent.
• +Une évaluation soignée du rapport bénéfice-risque doit être réalisée à l'apparition de tels évènements en ce qui concerne la poursuite du traitement par Apremilast Devatis.
• +Infections préexistantes
• +L'utilisation d'apremilast n'a pas été évaluée chez les patients présentant des infections bactériennes actives ou des infections au VHC, VHB et VIH; le médicament ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• +Diarrhée, nausées et vomissements
• +Des cas sévères de diarrhée, de nausées et de vomissements associés à l'utilisation d'apremilast ont été signalés après la commercialisation du médicament. La plupart des évènements sont survenus dans les premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients ont été hospitalisés. Les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients prenant des médicaments pour réduire le volume ou contre l'hypotension peuvent être à plus haut risque de complications. Les patients qui ont réduit la dose ou arrêté apremilast se sont rapidement rétablis.
• +Si le patient présente une diarrhée, des nausées ou des vomissements sévères, l'arrêt du traitement par Apremilast Devatis peut s'avérer nécessaire.
• +Intolérances
• +Apremilast Devatis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +La coadministration d'apremilast et de plusieurs doses de rifampicine a entrainé une baisse de l'ASC et de la concentration sérique maximale (Cmax) de l'aprémilast d'environ 72% et 43% respectivement. L'exposition à l'aprémilast est diminuée en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine), ce qui peut entrainer une réponse clinique inférieure. L'utilisation concomitante d'Apremilast Devatis et d'inducteurs puissants du cytochrome P450, p.ex. la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, n'est donc pas recommandée.
• +L'administration concomitante de kétoconazole a entrainé une hausse d'environ 36% et 5% respectivement de l'AUC0-∞ et de la Cmax moyennes de l'aprémilast, ce qui n'est pas cliniquement significatif. Apremilast Devatis peut être administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole.
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'aprémilast 30 mg deux fois par jour et le méthotrexate, tant chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n=12) ayant reçu du MTX en dose unique de 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg ou 20 mg que chez les patients sans arthrite psoriasique (n=3) ayant reçu des doses orales stables de MTX (entre 7,5 mg et 20 mg pendant au moins 3 mois).
• +Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'aprémilast et les contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate. Apremilast Devatis peut être pris en même temps que des contraceptifs oraux.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Des méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées pendant le traitement par l'aprémilast.
• +Grossesse
• +On ne dispose pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'utilisation d'aprémilast chez les femmes enceintes. L'aprémilast est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +À des doses d'aprémilast dépassant la dose maximale actuellement recommandée chez l'humain, on a observé des effets comme une perte embryofétale chez les souris et les singes ainsi qu'un poids fÅ“tal réduit et une ossification retardée chez les souris. Aucun de ces effets n'a été observé lorsque l'exposition correspondait à 1,3 fois l'exposition clinique (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +L'aprémilast a été détecté dans le lait de souris allaitantes. On ne sait pas si l'aprémilast ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.
• +L'aprémilast est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Apremilast Devatis n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de phase III sur l'arthrite psoriasique (APs) et le psoriasis (études PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 ainsi qu'ESTEEM 1 et ESTEEM 2) étaient des troubles gastro-intestinaux (GI), incluant des diarrhées (15,7%) et des nausées (13,9%). Ces effets indésirables GI étaient généralement de sévérité légère à modérée, 0,3% des cas de diarrhée et 0,3% des cas de nausées étant décrits comme sévères. En général, ces effets indésirables sont survenus au cours des deux premières semaines de traitement et se sont résolus en quatre semaines. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: infections des voies respiratoires supérieures (8,4%), céphalées (7,9%) et céphalées de tension (7,2%). Dans l'ensemble, la plupart des effets indésirables ont été jugés comme étant de sévérité légère ou modérée.
• +Les effets indésirables les plus fréquents constatés dans les études de phase III sur l'APs et le psoriasis ayant entraîné l'arrêt du traitement au cours des 16 premières semaines étaient la diarrhée (1,7%) et les nausées (1,5%). L'incidence globale des effets indésirables sévères était faible et n'a pas montré d'atteinte particulière de systèmes d'organes spécifiques.
• +La sécurité à long terme de l'aprémilast 30 mg deux fois par jour chez les patients atteints d'arthrite psoriasique et de psoriasis a été évaluée pendant une durée de traitement totale allant jusqu'à 5 ans. L'expérience à long terme dans les études d'extension en ouvert avec l'aprémilast était généralement comparable à celle des études de 52 semaines.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA SOC) et fréquence. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Les effets indésirables ont été déterminés à partir des données des études cliniques de phase III du programme de développement clinique de l'aprémilast. Les fréquences des effets indésirables indiquées sont celles rapportées dans les bras apremilast des quatre études de phase III menées dans l'arthrite psoriasique (APs) (n=1945) ou des deux études de phase III menées dans le psoriasis (n=1184) (seule la fréquence la plus élevée observée dans les deux bases de données est indiquée)
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10 ), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Infections et affections parasitaires
• +Fréquents: bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: baisse de l'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: troubles du sommeil, dépressions.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: migraine, céphalées de tension, céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachyarythmie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (15,7%), nausées (13,9%).
• +Fréquents: vomissements, selles fréquentes, douleur abdominale haute, reflux gastroÅ“sophagien, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash.
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquents: dorsalgies.
• +Affections générales et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue.
• +Occasionnels: perte de poids.
• +Informations complémentaires
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les patients avec hypersensibilité confirmée ont rapporté une sensation de gorge serrée, un prurit, une urticaire, des papules et un rash.
• +Perte de poids
• +Le poids des patients a fait l'objet d'un contrôle de routine dans les études cliniques. Jusqu'à la semaine 16 du traitement, une perte de poids a été rapportée comme EI chez 9 patients (0,8%) du groupe traité par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour et chez 1 patient (0,2%) du groupe placebo. Après 52 semaines, la perte de poids médiane observée chez les patients traités par l’apremilast 30 mg deux fois par jour atteignait 1,40 kg. Au total, une perte de poids de plus de 5% a été observée chez 19,2% des patients recevant l'aprémilast. La perte de poids n'a été rapportée comme EI sévère chez aucun des patients. Deux patients au total (0,2%) ont arrêté le traitement par l'aprémilast en raison de l'effet indésirable d'une perte de poids. La perte de poids n'a eu de répercussion clinique manifeste chez aucun des patients.
• +Dépression
• +Pendant la période contrôlée contre placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis, une dépression a été rapportée chez 1,2% des patients (14/1184) traités par l'aprémilast contre 0,5% des patients (2/418) recevant le placebo. Aucun de ces cas de dépression n'était sévère ni n'a entraîné la sortie de l'étude.
• +Pendant la période contrôlée contre placebo des études cliniques de phase III dans l'APs, une dépression a été rapportée chez 0,9% des patients (18/1945) traités par l'aprémilast contre 0,7% des patients (5/671) recevant le placebo. La dépression/humeur dépressive a été rapportée comme EI sévère chez 0,1% (2/1945) des patients traités par l'aprémilast et chez aucun des patients traités par placebo. Trois patients traités par l'aprémilast (3/1945; 0,2%) ont arrêté leur participation à l'étude en raison d'une dépression ou d'une humeur dépressive.
• +Au cours des études de phases II et III avec apremilast, on a observé 2 cas d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et aucun suicide pour l'aprémilast comparé à 2 suicides pour le placebo.
• +Autres groupes de patients particuliers
• +Sécurité chez les patients âgés
• +Globalement, il n'a pas été observé dans les études cliniques de différences du profil de sécurité entre les patients âgés d'au moins 65 ans et les adultes plus jeunes âgés de moins de 65 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le profil de sécurité d'apremilast n'a pas été évalué chez les patients atteints d'APs ou de psoriasis présentant une insuffisance hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Dans les études cliniques menées dans l'APs et le psoriasis, le profil de sécurité a été comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et ceux ayant une fonction rénale normale. La sécurité d'apremilast chez les patients atteints d'APs ou de psoriasis présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère n'a pas été étudiée.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Apremilast a été évalué chez des volontaires sains ayant reçu une dose quotidienne totale maximale de 100 mg (50 mg deux fois par jour) administrée pendant 4,5 jours sans signe de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients sur la survenue de signes et symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié. Un traitement symptomatique et de soutien est recommandé en cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Apremilast ist ein oraler kleinmolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4). PDE4 ist eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen wichtige PDE. Durch PDE4-Hemmung werden intrazelluläre cAMP-Spiegel angehoben. Die spezifischen Mechanismen, über welche die Psoriasis/Psoriasis-Arthritis beeinflusst werden, sind nicht vollständig aufgeklärt.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis bewirkte Apremilast eine signifikante Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plasmaproteinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Behandlung mit Apremilast fand sich eine Abnahme der Plasmaproteinspiegel von IL-17 und IL-23 sowie ein Anstieg von IL-10. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apremilast die Epidermisdicke der von Läsionen befallenen Haut, die Infiltration durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer Gene, einschliesslich derjenigen für induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 und IL-8.
• -Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen führte Apremilast bei gesunden Probanden zu keiner Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Psoriasis-Arthritis
• -Erfahrungen aus klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche mit kleinmolekularer DMARDs und/oder Biologika vortherapiert waren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurde in 3 ähnlich aufgebauten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) an 1493 erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥3 geschwollene Gelenke und ≥3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Vortherapie mit DMARDs, einschliesslich biologischer DMARDs (z.B. TNF-Blocker), oder bestehender kleinmolekularer DMARD-Therapie untersucht.
• -Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Diagnose PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Patienten, bei denen >3 bei PsA eingesetzte Substanzen (kleine Moleküle oder Biologika) oder >1 biologischer TNF-Blocker bereits versagt hatten, wurden ausgeschlossen. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen: symmetrische Polyarthritis (62,0%), asymmetrische Oligoarthritis (26,9%), Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2%), Arthritis mutilans (2,7%) und prädominante Spondylitis (2,1%). Patienten mit vorbestehender Enthesitis (63%) und vorbestehender Daktylitis (42%) wurden aufgenommen.
• -In den 3 Studien wurden die Patienten zu Placebo (n=496), Apremilast 20 mg (n=500) oder Apremilast 30 mg (n=497) zweimal täglich oral randomisiert. In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 erfolgte die Behandlungszuordnung stratifiziert nach bestehender Therapie mit kleinmolekularen DMARDs in der Ausgangslage (Baseline). In PALACE 3 war ein Psoriasisbefall von ≥3% der Körperoberfläche (KOF) ein weiteres Stratifizierungskriterium. Die Patienten durften während der Studie eine Begleittherapie mit stabilen Dosen von Methotrexat (MTX) (≤25 mg/Woche; 54,5%), Sulfasalazin (SSZ) (≤2 g/Tag; 9,0%), Leflunomid (LEF) (≤20 mg/Tag; 7,4%), niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden (entsprechend ≤10 mg Prednison täglich; 13,9%) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR; 70,7%) erhalten. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Eine Vortherapie nur mit kleinmolekularen DMARDs wurde bei 76,4% der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4% der Patienten angegeben, darunter 7,8% mit Versagen einer biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane PsA-Erkrankungsdauer betrug 5 Jahre.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten. Patienten, deren Anzahl an druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenken keine mindestens 20%ige Besserung aufwiesen, wurden nach 16 Wochen als Nonresponder eingestuft. Placebo-Nonresponder wurden im Verhältnis 1:1 zu Apremilast 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich verblindet rerandomisiert. Apremilast-Patienten erhielten weiterhin ihre initiale Behandlung. Nach 24 Wochen wurden alle verbliebenen Placebo-Patienten entweder zu Apremilast 20 mg zweimal täglich oder zu Apremilast 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 20 mg oder 30 mg fortfahren.
• -Der Anteil der Patienten, welche ein ACR-20/50/70 Ansprechen in der Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen zeigten, ist in Tabelle 1 aufgelistet. Die Behandlung mit Apremilast führte zu einer signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, welche anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo erhoben wurden. Das ACR-20/50/70 Ansprechen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde das ACR-20/50/70 Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Von den 497 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 375 (75%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien ein und von diesen waren nach 260 Wochen noch 221 Patienten (59%) unter Behandlung. Das ACR Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Tabelle 1: Anteil der Patienten mit ACR-20/50/70 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16, 24 und 52 Wochen
• +Mécanisme d’action
• +L'aprémilast est un inhibiteur à petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4) pris par voie orale. La PDE4 est une PDE spécifique à l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) importante pour les cellules inflammatoires. L'inhibition de la PDE4 fait augmenter les taux d'AMPc intracellulaire. Les mécanismes spécifiques influençant le psoriasis/l'arthrite psoriasique ne sont pas encore entièrement élucidés.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrite psoriasique, l'aprémilast a modulé significativement, mais n'a pas inhibé totalement, la libération d'IL-1α, d'IL-6, d'IL-8, de MCP-1, de MIP-1β, de MMP-3 et de TNF-α dans le plasma. Après un traitement de 40 semaines par l'aprémilast, on a observé une réduction des taux plasmatiques d'IL-17 et d'IL-23 ainsi qu'une augmentation de l'IL-10. Dans les études cliniques sur des patients atteints de psoriasis, l'aprémilast a réduit l'épaisseur de l'épiderme touché par les lésions, l'infiltration par les cellules inflammatoires et l'expression des gènes pro-inflammatoires, y compris ceux codant pour l'oxyde nitrique synthase inductible (NOSi), l'IL-12/IL-23p40, l'IL-17A, l'IL-22 et l'IL-8.
• +À des concentrations plasmatiques thérapeutiques, l'aprémilast n'a pas entrainé d'allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains.
• +Efficacité clinique
• +Arthrite psoriasique
• +Expériences provenant des études cliniques sur les patients souffrant d'arthrite psoriasique prétraités par DMARD à petites molécules et/ou agents biologiques.
• +La sécurité et l'efficacité d'apremilast ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3), menées selon la même méthodologie chez 1493 patients adultes atteints d'APs active (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses à la pression) malgré un traitement de fond antérieur par DMARD biologiques (p.ex. anti-TNF) ou traitement existant par DMARD à petites molécules.
• +Les patients inclus dans ces études avaient un diagnostic d'APs depuis au moins 6 mois. Une lésion cutanée de psoriasis répondant aux critères (d'au moins 2 cm de diamètre) était également exigée dans l'étude PALACE 3. Les patients avec échec >3 substances utilisées contre l'APs (petites molécules ou agents biologiques) ou >1 anti-TNF biologique ont été exclus de l'étude. Des patients présentant chaque sous-type d'APs, dont une polyarthrite symétrique (62,0%), une oligoarthrite asymétrique (26,9%), une arthrite interphalangienne distale (IPD) (6,2%), une arthrite mutilante (2,7%) et une spondylite prédominante (2,1%) ont été inclus dans les trois études. Des patients avec enthésite préexistante (63%) et dactylite préexistante (42%) ont été inclus.
• +Dans les trois études, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n=496), apremilast 20 mg (n=500) ou apremilast 30 mg (n=497) deux fois par jour par voie orale. Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, l'affectation au traitement a été stratifiée selon le traitement initial par DMARD à petites molécules existant lors de l'inclusion (initial). Dans PALACE 3, une atteinte de psoriasis de ≥3% de la surface corporelle (SC) représentait un critère de stratification supplémentaire. Pendant l'étude, les patients pouvaient recevoir un traitement adjuvant avec des doses stables de méthotrexate (MTX) (≤25 mg/semaine; 54,5%), sulfasalazine (SSZ) (≤2 g/jour; 9,0%), léflunomide (LEF) (≤20 mg/jour; 7,4%), corticostéroïdes oraux à faible dose (correspondant à ≤10 mg de prednisone par jour; 13,9%) et/ou des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS; 70,7%) L'administration d'aprémilast en association à des DMARD biologiques n'a pas été évaluée.
• +Un prétraitement uniquement par DMARD à petites molécules a été renseigné pour 76,4% des patients et par des agents biologiques pour 22,4%, dont 7,8% qui étaient en échec d'un traitement de fond antérieur par un agent biologique. La durée médiane de l'APs était de 5 ans.
• +Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR 20 (American College of Rheumatology) à la semaine 16. Les patients ne présentant pas d'amélioration d'au moins 20% du nombre d'articulations douloureuses à la pression et gonflées après 16 semaines ont été considérés comme non-répondeurs. Les patients non-répondeurs du groupe placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir en aveugle apremilast 20 mg deux fois par jour ou 30 mg deux fois par jour. Le traitement initial a été poursuivi chez les patients sous apremilast. Après 24 semaines, tous les patients sous placebo restants ont été re-randomisés pour recevoir apremilast 20 mg deux fois par jour ou apremilast 30 mg deux fois par jour. À la fin des 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre la prise d'aprémilast 20 mg ou 30 mg pendant un maximum de 5 ans au total (260 semaines) dans le cadre des études d'extension à long terme en ouvert des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.
• +Le nombre de patients atteignant une réponse ACR 20/50/70 dans les études PALACE 1/2/3 après 16, 24 et 52 semaines est présenté dans le Tableau 1. Par rapport au placebo, le traitement par l'aprémilast a induit des améliorations significatives des signes et symptômes de l'APs, évalués selon le critère d'une réponse ACR 20 à la semaine 16. Les réponses ACR 20/50/70 étaient maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, la réponse ACR 20/50/70 a été maintenue jusqu'à la semaine 52 comprise. Des 497 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75%) sont entrés dans les études d'extension à long terme et, parmi ceux-ci, 221 patients (59%) étaient encore sous traitement après 260 semaines. La réponse ACR s'est maintenue jusqu'à 5 ans dans les études d'extension à long terme.
• +Tableau 1: Nombre de patients avec réponse ACR 20/50/70 dans les études PALACE 1/2/3 après 16, 24 et 52 semaines
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• + Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour
• -Wo-che 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7% ***
• -Wo-che 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1% ***
• -Wo-che 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• +Semaine 16 168 19,0% 168 38,1%*** 159 18,9% 162 32,1%** 169 18,3% 167 40,7% ***
• +Semaine 24 168 13,1% 168 35,1%*** 159 15,7% 162 24,7%* 169 15,4% 167 31,1% ***
• +Semaine 52a N/Ab 130 54,6% N/Ab 116 52,6% N/Ab 127 63,0%
• -Wo-che 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• -Wo-che 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• -Wo-che 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• +Semaine 16 168 6,0% 168 16,1%** 159 5,0% 162 10,5% 169 8,3% 167 15,0%
• +Semaine 24 168 4,2% 168 19,0%*** 159 8,8% 162 11,7% 169 7,7% 167 16,2%*
• +Semaine 52a N/Ab 130 24,6% N/Ab 118 18,6% N/Ab 126 30,2%
• -Wo-che 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• -Wo-che 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• -Wo-che 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• +Semaine 16 168 1,2% 168 4,2% 159 0,6% 162 1,2% 169 2,4% 167 3,6%
• +Semaine 24 168 0,6% 168 10,1%*** 159 3,1% 162 2,5% 169 3,6% 167 5,4%
• +Semaine 52a N/Ab 130 13,8% N/Ab 118 6,8% N/Ab 125 10,4%
• -N/A=nicht zutreffend.
• -* p ≤0,05 verglichen mit Placebo; ** p ≤0,01 verglichen mit Placebo; *** p ≤0,001 verglichen mit Placebo
• -a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N=Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N=Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten.
• -b Kein Placebo nach Woche 24.
• -Die in der mit Apremilast behandelten Gruppe beobachteten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschliesslich MTX, vergleichbar (Tabelle 2). Bei den Zuvor ausschliesslich mit niedermolekularen DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apremilast erhielten, war das ACR20-Ansprechen bis Woche 16 im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten grösser (Tabelle 3).
• -Ähnliche ACR20-Ansprechraten wurden bei Patienten mit verschiedenen PsA-Unterformen, einschliesslich Arthritis mit Befall der DIP, beobachtet; die Anzahl von Patienten mit den Unterformen Arthritis mutilans und prädominante Spondylitis war jedoch zu gering, um eine sinnvolle Bewertung zu erlauben.
• -Tabelle 2: Anteil der Patienten mit ACR-20 Ansprechen in den Studien PALACE 1/2/3 nach 16 Wochen mit oder ohne DMARD Begleittherapie
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• +N/A = non applicable.
• +* p ≤0,05 comparé au placebo; ** p ≤0,01 comparé au placebo; *** p ≤0,001 comparé au placebo.
• +a Le taux de réponse sur 16 et 24 semaines se réfère à n=nombre de patients randomisés, le taux de réponse à la semaine 52 se réfère à n=nombre de de patients restés dans l'étude jusqu'à ce jalon temporel.
• +b Pas de placebo après la semaine 24.
• +Les réponses observées dans le groupe traité par l'aprémilast étaient comparables chez les patients recevant ou non des traitements adjuvants par DMARD, dont le MTX (Tableau 2). Chez les patients précédemment prétraités uniquement par des DMARD à petites molécules ou par des agents biologiques et qui avaient reçu l'aprémilast, le taux de réponse ACR 20 était plus élevé jusqu'à la semaine 16 comparé aux patients traités par placebo (Tableau 3).
• +Des taux de réponse ACR 20 comparables ont été observés chez les patients atteints de différents sous-types d'APs, dont l'arthrite IPD; le nombre de patients présentant les sous-types arthrite mutilante et spondylite prédominante était toutefois trop faible pour permettre une évaluation significative.
• +Tableau 2: Nombre de patients avec réponse ACR 20 dans les études PALACE 1/2/3 après 16 semaines avec ou sans traitement adjuvant par DMARD
• + Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour
• -Monotherapie
• +Monothérapie
• -Mit DMARD Begleittherapie
• +Avec traitement adjuvant par DMARD
• -a N ist die Anzahl randomisierter und behandelter Patienten innerhalb jeder Subgruppe.
• -Tabelle 3: Anteil der Patienten, die in PALACE 1, 2 und 3 nach vorheriger Anwendung von Biologika in Woche 16 eine ACR-20-Response erreichten
• -Subgruppe Studie Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich
• +a n représente le nombre de patients randomisés et traités dans chaque sous-groupe
• +Tableau 3: Nombre de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 dans les études PALACE 1, 2 et 3 après l'utilisation préalable d'agents biologiques à la semaine 16
• +Étude de sous-groupe Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour
• -Vorherige Behandlung nur mit niedermolekularen DMARDs (Biologika-naive Patienten)
• +Traitement précédent uniquement par DMARD à petites molécules (patients naïfs d'agents biologiques)
• -Vorherige Behandlung mit Biologikab
• +Traitement précédent par agents biologiquesb
• -DMARD=krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum.
• -a N ist die Anzahl der randomisierten und behandelten Patienten innerhalb der jeweiligen Subgruppe.
• -b Die Teilnehmer konnten vorher mit Biologika und zusätzlich mit niedermolekularen DMARDs behandelt worden sein.
• -In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen der Krankheitsaktivitätsskala („Disease Activity Scale“, DAS) 28 mit C-reaktivem Protein (CRP) und der Anteil von Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apremilast-Gruppe im Vergleich zu Placebo grösser (nominaler p <0,0004 bzw. p <0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, zu der sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Die Verzögerung der Progression struktureller Schäden wurde nicht untersucht.
• -Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Arthritis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke) und den Hautmanifestationen der Psoriasis beobachtet. Bei den Patienten, welche diejenige Apremilast-Behandlung durchgehend erhielten, zu der sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschliesslich Woche 52 aufrechterhalten. Das klinische Ansprechen wurde in den Langzeit-Verlängerungsstudien für dieselben Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• -Körperliche Funktion und Quality of Life
• -Mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelte Patienten wiesen eine im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant grössere Verbesserung bei der mittleren Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber Baseline nach 16 Wochen und nach 24 Wochen auf. Das Verhältnis der HAQ-DI-Responder (Verbesserung ≥0,3 gegenüber Baseline) nach 16 Wochen war in der 30 mg Apremilast Gruppe grösser als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 4). Bei den Patienten, welche durchgehend mit Apremilast therapiert wurden, wurde die Verbesserung im HAQ-DI-Score und im Verhältnis zu Placebo über 52 Wochen aufrechterhalten.
• -Tabelle 4: Veränderung des HAQ-DI-Scores gegenüber der Baseline in den Studien PALACE 1/2/3 in Woche 16, 24 und 52
• - Placebo Apremilast30 mg zweimal täglich
• -Na Änderung Na Änderung
• +DMARD = antirhumatismaux modificateurs de la maladie.
• +a n est le nombre de patients randomisés et traités dans chaque sous-groupe concerné.
• +b Les participants pouvaient avoir été prétraités par des agents biologiques et aussi par des DMARD à petites molécules.
• +Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations du score de l'échelle d'activité de la maladie («Disease Activity Scale», DAS) DAS28 calculé en utilisant la valeur de la protéine C réactive (CRP) et le pourcentage de patients obtenant une réponse selon les critères d'évaluation de la réponse dans l'APs (PsARC) modifiés, étaient supérieures dans le groupe aprémilast par rapport au groupe placebo à la semaine 16 (valeur p nominale <0,0004, valeur p <0,0017 respectivement). Ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, le score DAS28 (CRP) et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 comprise. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles n'a pas été évalué.
• +Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique de l'arthrite psoriasique (nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses (à la pression)) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, ces améliorations ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 comprise. Dans les études d'extension à long terme, la réponse clinique s'est maintenue jusqu'à 5 ans pour les mêmes paramètres de l'activité périphérique de la maladie et des manifestations cutanées du psoriasis.
• +Fonction physique et qualité de vie
• +Par rapport au placebo, les patients traités par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour montraient après 16 semaines et 24 semaines une amélioration significativement supérieure du score HAQ-DI moyen par rapport au score initial. Après 16 semaines, le pourcentage des répondeurs HAQ-DI (amélioration ≥0,3 par rapport au score initial) était plus élevé dans le groupe apremilast 30 mg que dans le groupe placebo (Tableau 4). Par rapport au placebo, l'amélioration du score HAQ-DI a été maintenue plus de 52 semaines chez les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast.
• +Tableau 4: Modification du score HAQ-DI par rapport au score initial dans les études PALACE 1/2/3 à la semaine 16, 24 et 52
• + Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour
• +Na Modification Na Modification
• -Woche 16 168 -0,086 168 -0,244**
• -Woche 24 168 -0,076 168 -0,258***
• -Woche 52 N/Ab 132 -0,318
• +Semaine 16 168 -0,086 168 -0,244**
• +Semaine 24 168 -0,076 168 -0,258***
• +Semaine 52 N/Ab 132 -0,318
• -Woche 16 159 -0,053 162 -0,193**
• -Woche 24 159 -0,085 162 -0,206*
• -Woche 52 N/Ab 117 -0,330
• +Semaine 16 159 -0,053 162 -0,193**
• +Semaine 24 159 -0,085 162 -0,206*
• +Semaine 52 N/Ab 117 -0,330
• -Woche 16 169 -0,065 167 -0,192**
• -Woche 24 169 -0,053 167 -0,192**
• -Woche 52 N/Ab 127 -0,350
• +Semaine 16 169 -0,065 167 -0,192**
• +Semaine 24 169 -0,053 167 -0,192**
• +Semaine 52 N/Ab 127 -0,350
• -* p ≤0,05 für Apremilast vs. Placebo; **p ≤0,01 für Apremilast vs. Placebo; ***p ≤0,001 für Apremilast vs. Placebo.
• -a Die Ansprechraten über 16 und 24 Wochen bezieht sich auf N=Anzahl der randomisierten Patienten, die Ansprechrate bei Woche 52 bezieht sich auf N=Anzahl der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten.
• -b Kein Placebo nach Woche 24.
• -HAQ-DI=Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0=beste Bewertung; 3=schlechteste Bewertung; mit diesem Fragebogen wird die Fähigkeit des Patienten, folgende Tätigkeiten zu verrichten, ermittelt: Ankleiden/Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Erreichen von Gegenständen, Greifen, Hygiene und Verrichtung von Aktivitäten des täglichen Lebens.
• -In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der gegenüber Baseline erhobenen Veränderungen in Gesundheitsfragebogen «Short Form Health Survey» Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Erkrankung – Fatigue (FACIT-Fatigue). Eine verbesserte physische Funktion, bewertet gemäss HAQ-DI und SF-36v2PF, sowie der FACIT Fatigue Score wurden in den Langzeit-Verlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre aufrechterhalten.
• +* p ≤0,05 pour l'aprémilast vs. placebo; **p ≤0,01 pour l'aprémilast vs. placebo; ***p ≤0,001 pour l'aprémilast vs. placebo.
• +a Le taux de réponse sur 16 et 24 semaines se réfère à n=nombre de patients randomisés, le taux de réponse à la semaine 52 se réfère à n=nombre de patients restés dans l'étude jusqu'à ce jalon temporel.
• +b Pas de placebo après la semaine 24.
• +HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; 0 = meilleur résultat; 3 = plus mauvais résultat; ce questionnaire permet d'évaluer les capacités du patient à effectuer les activités suivantes: s'habiller/faire sa toilette, se (re)lever, manger, marcher, atteindre et attraper un objet, préhension, hygiène et activités de la vie courante.
• +Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les variations par rapport aux valeurs initiales du score du questionnaire de santé «Short Form Health Survey» version 2 (SF-36v2) et du score du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques –fatigue (FACIT-fatigue) ont été observées chez les patients traités par l'aprémilast par rapport à ceux recevant le placebo. L'amélioration de la fonction physique, évaluée selon HAQ-DI, SF-36v2PF et le score de FACIT-Fatigue, s'est maintenue jusqu'à 5 ans dans les études d'extension à long terme.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1257 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥10% der Körperoberfläche (KOF) befallen war, ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und ein sPGA (static Physician Global Assessment)-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen.
• -Diese Studien waren bis zur Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Behandlung im Verhältnis 2:1 zu Apremilast 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase). Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich zu Apremilast randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, nach 32 Wochen entweder zu Placebo oder zu Apremilast 30 mg zweimal täglich rerandomisiert. Patienten, die zu Placebo rerandomisiert wurden und nach 32 Wochen ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50% ihrer gegenüber Baseline verzeichneten PASI-Verbesserung (ESTEEM 2) einbüssten, wurden erneut mit Apremilast 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die anfangs zu Placebo randomisiert worden waren, erhielten Apremilast bis Woche 52. Die Gabe von Apremilast in Kombination mit biologischen DMARDs wurde nicht untersucht.
• -Im Anschluss an die 52 Wochen Behandlung konnten die Patienten in den Langzeit-Verlängerungsstudien der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien für insgesamt bis zu 5 Jahre (260 Wochen) unverblindet mit Apremilast 30 mg fortfahren.
• -Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die nach 16 Wochen einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten. Zu den weiteren Endpunkten gehörten befallene KOF, Pruritus-VAS, Nagelbefall (NAPSI), Kopfhautbefall (ScPGA) und Resultate aus Fragebögen zur Lebensqualität (DLQI und SF-36 MCS).
• -Ãœber beide Studien hinweg betrachtet, lag das mediane Alter bei 45,8 Jahren (18-83 Jahre). Bei Baseline betrug der mittlere KOF-Befall 25,19% (Median 21,0%), der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und der Anteil von Patienten mit einem sPGA-Score von 3 (mittelschwer) und 4 (schwer) 70,0% resp. 29,8%. Etwa 30% aller Patienten hatten zur Behandlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54% eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (einschliesslich Therapieversagern), davon 37% eine herkömmliche systemische Vorbehandlung und 30% eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit einer Phototherapie noch mit einer konventionellen systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden. Bei insgesamt 18% der Patienten war eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte bekannt.
• -Die Anteile von Patienten mit einem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und einem sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 5) dargestellt. Apremilast bewirkte eine im Vergleich zu Placebo signifikante Besserung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des Anteils von Patienten mit einem PASI-75-Ansprechen nach 16 Wochen. Auch für das sPGA-, PASI-50- und PASI-90-Ansprechen konnten nach 16 Wochen klinische Verbesserungen belegt werden.
• -Tabelle 5: Klinisches Ansprechen nach 16 Wochen in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• +La sécurité et l'efficacité d'apremilast ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) menées chez 1257 patients âgés de 18 ans et plus présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec ≥10% de surface corporelle (SC) atteinte, qui avaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 et un score sPGA (static Physician Global Assessment) ≥3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique.
• +Ces études ont été menées selon la même méthodologie jusqu'à la semaine 32. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir apremilast 30 mg deux fois par jour ou le placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée contre placebo); ensuite, de la semaine 16 à 32, tous les patients ont reçu apremilast 30 mg deux fois par jour (phase d'entretien). Pendant la phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32 à 52), les patients randomisés initialement pour recevoir le traitement par l’apremilast et ayant obtenu une réduction du score PASI d'au moins 75% (PASI 75) (étude ESTEEM 1) ou d'au moins 50% (PASI 50) (étude ESTEEM 2) ont été re-randomisés après 32 semaines pour recevoir le placebo ou apremilast 30 mg deux fois par jour. Les patients re-randomisés pour recevoir le placebo et ayant perdu leur réponse PASI-75 (étude ESTEEM 1) ou 50% de leur amélioration PASI (ESTEEM 2) après 32 semaines par rapport au score initial, ont de nouveau été traités par l’apremilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui n'avaient pas obtenu la réponse PASI spécifiée à la semaine 32 ou qui avaient été randomisés initialement pour recevoir le placebo ont poursuivi le traitement par l’apremilast jusqu'à la semaine 52. L'administration de l'aprémilast en association avec des DMARD biologiques n'a pas été évaluée.
• +À la fin des 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre la prise d'aprémilast 30 mg en ouvert dans les études d'extension à long terme ESTEEM 1 et ESTEEM 2 pendant un maximum de 5 ans au total (260 semaines).
• +Dans les deux études, le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients atteignant une réponse PASI 75 après 16 semaines. Le principal critère secondaire était le pourcentage de patients obtenant un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16. Les autres critères d'évaluation étaient la surface corporelle (SC) atteinte, l'échelle visuelle analogique (EVA) du prurit, l'atteinte unguéale (NAPSI), l'atteinte du cuir chevelu (ScPGA) et les résultats des questionnaires sur la qualité de vie (DLQI et SF-36 MCS).
• +Pour les deux études, l'âge médian était de 45,8 ans (18-83 ans). À l'inclusion, la SC atteinte moyenne était de 25,19% (médiane 21,0%), le score PASI moyen de 19,07 (médiane 16,80) et le pourcentage de patients ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) était respectivement de 70,0% et 29,8%. Environ 30% des patients avaient reçu antérieurement une photothérapie et 54% un traitement systémique conventionnel et/ou une biothérapie pour le traitement du psoriasis (échecs de traitement inclus), dont 37% ayant reçu antérieurement un traitement systémique conventionnel et 30% une biothérapie. Environ un tiers des patients n'avait pas reçu préalablement de photothérapie, de traitement systémique conventionnel ou de biothérapie. Au total, 18% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.
• +Les pourcentages de patients ayant obtenu des réponses PASI 50, PASI 75 et PASI 90 et un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sont présentés dans le Tableau 5 ci-dessous. Par rapport au placebo, le traitement par l’apremilast a induit une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré à sévère, démontrée par le pourcentage de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 16. Des améliorations cliniques ont également été démontrées pour la réponse sPGA, PASI 50 et PASI 90 après 16 semaines.
• +Tableau 5: Réponse clinique après 16 semaines dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 (FASc; LOCF)
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich* Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich*
• + Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour* Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour*
• -sPGAb „befallsfrei“ oder „nahezu befallsfrei“, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• +sPGAb „blanchi“ ou „presque blanchi“, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)
• -* p <0,0001 für alle Vergleiche versus Placebo ausser für PASI-90-Ansprechen in der Studie ESTEEM 2 – dort p=0,0042.
• -a PASI=Psoriasis Area and Severity Index.
• -b sPGA=Static Physician Global Assessment.
• -c FAS=Full Analysis Set.
• -Der klinische Nutzen von Apremilast wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen Charakteristika bei Baseline, klinischen Charakteristika der Erkrankung im Ausgangsbefund (einschliesslich Dauer der Psoriasis-Erkrankung und Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), Vortherapie mit Psoriasismitteln und Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien definiert wurden. Ãœber alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten beobachtet. Das Ansprechen auf Apremilast setzte rasch ein, wobei bereits innert 2 Wochen im Vergleich zu Placebo signifikant grössere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschliesslich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell innert 16 Wochen erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.
• -Während der randomisierten Therapie-Absetzphase (Woche 32-52) in der Studie ESTEEM 1, blieb die mittlere prozentuale Besserung im PASI bei den Pateinten, welche in Woche 32 zu Apremilast rerandomisiert wurden, gegenüber Baseline stabil (81–88%). Annähernd 61% dieser Patienten hatten eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Von den Patienten welche in Woche 32 zu Placebo rerandomisiert wurden hatten 11,7% eine PASI-75-Antwort in Woche 52. Patienten welche zu Placebo rerandomisiert wurden verloren die PASI-75-Antwort schneller als die Patienten welche zu Apremilast rerandomisiert wurden. Die mittlere Zeitdauer bis zum Verlust der PASI-75-Antwort war bei Patienten, welche zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden 5,1 bzw. 17,7 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Verlust der PASI-50-Antwort für Patienten, welche in Woche 32 zu Placebo bzw. zu Apremilast rerandomisiert wurden, 12,4 Wochen bzw. 21,9 Wochen.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich nach 16 Wochen bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) gegenüber Baseline (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −22,5%; Placebo: +6,5%; p <0,0001). Ähnliche Verbesserungen wurden auch in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich: −29,0%; Placebo: −7,1%, p=0,0052). Weitere Besserungen der Nagelpsoriasis wurden bei Patienten beobachtet, die fortlaufend mit Apremilast behandelt wurden, wobei die mittlere prozentuale Veränderung des NAPSI nach 32 Wochen gegenüber Baseline in ESTEEM 1 bei −43,6% und in ESTEEM 2 bei −60,0% lag.
• -In der Studie ESTEEM 1 fanden sich bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Kopfhautpsoriasis mit mindestens mittelschwerer Ausprägung (≥3), erhoben anhand des prozentualen Anteils von Patienten, die nach 16 Wochen einen ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment)-Score von befallsfrei (0) oder minimal (1) erreichten (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Ähnliche Resultate wurden in der Studie ESTEEM 2 beobachtet (Apremilast 30 mg zweimal täglich 40,9%; Placebo 17,2%; p <0,0001).
• -In den Studien ESTEEM 1 und 2 wurden bei den Patienten unter Apremilast im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikante Verbesserungen der Lebensqualität, erhoben anhand der Fragebögen DLQI (Dermatology Life Quality Index) und SF-36v2MCS, nachgewiesen.
• -Von den 832 Patienten, welche anfänglich zu Apremilast 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 (53%) in die Langzeit-Verlängerungsstudien von ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein, und von diesen waren nach 260 Wochen noch 115 Patienten (26%) unter Behandlung. Bei Patienten, die in der unverblindeten Verlängerung der ESTEEM 1 und ESTEEM 2 Studien auf Behandlung mit Apremilast blieben, konnten Verbesserungen des PASI-Scores, der befallenen KOF, des Pruritus, des Nagelbefalls sowie der Lebensqualität für bis zu 5 Jahre generell aufrechterhalten werden.
• -LIBERATE-Studie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apremilast und Etanercept wurden im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (LIBERATE) untersucht, in welche insgesamt 250 Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen wurden, bei denen ein KOF-Befall von ≥10%, ein PASI-Score ≥12 und ein sPGA-Score ≥3 (mittelschwer oder schwer) vorlagen und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen. Ausserdem musste bei den eingeschlossenen Patienten mindestens eine herkömmliche systemische Therapie ein unzureichendes Ansprechen bewirkt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber resp. eine Kontraindikation für eine solche Therapie bestanden haben, und die Studienteilnehmenden durften zudem keine Vortherapie mit Biologika erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zu Apremilast 30 mg oral zweimal täglich, Etanercept 50 mg subkutan einmal wöchentlich oder Placebo für 16 Wochen randomisiert; anschliessend erhielten alle Patienten Apremilast 30 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen in Woche 16 bei den mit Apremilast behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein sekundärer Endpunkt war das PASI-75-Ansprechen bei den mit Etanercept behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Studie war nicht auf die Durchführung statistischer Vergleiche zwischen Apremilast und Etanercept ausgelegt, sondern vielmehr auf einen Vergleich jeder Verumbehandlung mit Placebo.
• -Signifikante Verbesserungen des Anteils von Patienten, welche ein PASI-50, -75 und -90 Ansprechen und einen sPGA-Score von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1) erreichten, fanden sich bei den mit Apremilast resp. Etanercept behandelten Patienten jeweils im Vergleich zu Placebo, wie aus untenstehender Tabelle hervorgeht.
• -Tabelle 6: Klinisches Ansprechen in Woche 16 in der LIBERATE-Studie (mITT+; LOCF)
• - Placebo Apremilast 30 mg zweimal täglich Etanercept 50 mg einmal wöchentlich
• +* p <0,0001 pour toutes les comparaisons contre placebo sauf pour la réponse PASI 90 dans l'étude ESTEEM 2 qui était de p = 0,0042.
• +a PASI = Psoriasis Area and Severity Index (score d'étendue et de sévérité du psoriasis).
• +b sPGA = Static Physician Global Assessment (évaluation globale par le médecin).
• +c FAS = Full Analysis Set (analyse intégrale).
• +Le bénéfice clinique d'apremilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques initiales, des caractéristiques cliniques initiales de la maladie (incluant la durée du psoriasis et les antécédents d'arthrite psoriasique), d'un prétraitement par des agents anti-psoriasiques et de la réponse aux prétraitements du psoriasis. Des taux de réponse comparables ont été observés dans tous les sous-groupes définis en fonction du poids. Par rapport au placebo, la réponse à apremilast était rapide, avec des améliorations significativement plus importantes des signes et symptômes du psoriasis après deux semaines, dont le score PASI, la gêne ou douleur cutanée et le prurit. En général, les réponses PASI étaient obtenues après 16 semaines et maintenues jusqu'à la semaine 32.
• +Pendant la phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32-52) de l'étude ESTEEM 1, le pourcentage moyen d'amélioration du score PASI est resté stable par rapport aux valeurs initiales chez les patients re-randomisés pour recevoir apremilast à la semaine 32 (81-88%). Presque 61% de ces patients présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Parmi les patients re-randomisés pour recevoir le placebo à la semaine 32, 11,7% présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ont plus rapidement perdu la réponse PASI 75 que les patients rerandomisés pour recevoir apremilast. La durée moyenne jusqu'à la perte de la réponse PASI 75 chez les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ou apremilast était de 5,1 ou 17,7 semaines.
• +Dans l'étude ESTEEM 2, la durée médiane jusqu'à la première perte de la réponse PASI 50 chez les patients re-randomisés pour recevoir le placebo ou apremilast à la semaine 32 était de 12,4 ou 21,9 semaines.
• +Dans l'étude ESTEEM 1, on a observé une amélioration significative (recul) du psoriasis unguéal, évaluée sur la base du pourcentage moyen de modification du NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) par rapport aux valeurs initiales (apremilast 30 mg deux fois par jour: −22,5%; placebo: +6,5%; p <0,0001), chez les patients traités par l’apremilast contre placebo après 16 semaines. Des améliorations comparables ont également été observées dans l'étude ESTEEM 2 (apremilast 30 mg deux fois par jour: −29,0%; placebo: −7,1%, p = 0,0052). D'autres améliorations du psoriasis unguéal ont été observées chez les patients traités en continu par l’apremilast, le pourcentage de modification moyen du NAPSI par rapport aux valeurs initiales après 32 semaines était de −43,6% dans ESTEEM 1 et de −60,0% dans ESTEEM 2.
• +Dans l'étude ESTEEM 1, des améliorations significatives du psoriasis du cuir chevelu de degré au moins modéré (≥3) ont été observées chez les patients sous apremilast par rapport au groupe placebo, démontrées par le pourcentage de patients atteignant après 16 semaines un score ScPGA (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment) blanchi (0) ou minimal (1) (46,5% vs. 17,5%; p <0,0001). Des résultats comparables ont été observés dans l'étude ESTEEM 2 (apremilast 30 mg deux fois par jour 40,9%; placebo 17,2%; p <0,0001).
• +Dans les études ESTEEM 1 et 2, des améliorations significatives de la qualité de vie ont été observées chez les patients sous apremilast comparé au groupe placebo, démontrées à l'aide des questionnaires DLQI (Dermatology Life Quality Index) et SF-36v2MCS.
• +Des 832 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 443 (53%) sont entrés dans les études d'extension à long terme ESTEEM 1 et ESTEEM 2 et, parmi ceux-ci, 115 patients (26%) étaient encore sous traitement après 260 semaines. D'une manière générale, les améliorations du score PASI, de la SC atteinte, du prurit, de l'atteinte unguéale ainsi que de la qualité de vie se sont maintenues jusqu'à 5 ans chez les patients ayant poursuivi le traitement par l'aprémilast dans les études d'extension en ouvert ESTEEM 1 et ESTEEM 2.
• +Étude LIBERATE
• +La sécurité et l'efficacité d'apremilast et de l'étanercept ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (LIBERATE), qui incluait au total 250 patients âgés de 18 ans et plus souffrant d'un psoriasis en plaques modéré à sévère avec une atteinte ≥10% de la SC, un score PASI ≥12 et un score sPGA ≥3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique. Les patients inclus devaient aussi avoir présenté une réponse insuffisante à au moins un traitement systémique conventionnel ou présenter une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement; de plus, les participants à l'étude ne devaient pas avoir reçu de prétraitement par des agents biologiques. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir apremilast 30 mg deux fois par jour par voie orale, étanercept 50 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou un placebo pendant 16 semaines; tous les patients ont ensuite reçu apremilast 30 mg deux fois par jour. Le critère d'évaluation primaire était la réponse PASI 75 à la semaine 16 des patients traités par l’apremilast comparée au placebo. Un critère d'évaluation secondaire était la réponse PASI-75 des patients traités par l'étanercept comparée au placebo. L'étude ne ciblait pas une comparaison statistique entre apremilast et l'étanercept, mais plutôt une comparaison des traitements actifs avec le placebo.
• +Ainsi que présenté dans le tableau ci-dessous, des améliorations significatives du pourcentage de patients atteignant une réponse PASI-50,-75 et -90 et un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) ont chaque fois été observées chez les patients traités par l’apremilast resp. étanercept par rapport au placebo.
• +Tableau 6: Réponse clinique à la semaine 16 dans l'étude LIBERATE (mITTa; LOCF)
• + Placebo Apremilast 30 mg deux fois par jour Étanercept 50 mg une fois par semaine
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• +[IC bilatéral à 95%]c [14,9; 40,1]e [23,3; 48,5]e
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• +[IC bilatéral à 95%]c [14,9; 43,9]f [36,9; 62,7]f
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• -sPGAdScore von befallsfrei (0) oder nahezu befallsfrei (1), n (%) 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• -[zweiseitiges 95%-KI]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• +[IC bilatéral à 95%]c [2,0; 19,2]g [7,2; 26,1]g
• +Score sPGAd de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi), n (%) 3 (3,6) 18 (21,7) 24 (28,9)
• +[IC bilatéral à 95%]c [8,4; 27,7]h [14,8; 35,5]h
• -a mITT = modifiziertes Intent-to-Treat-Kollektiv.
• -b PASI = Psoriasis Area and Severity Index.
• -c Das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall (KI) wurde mithilfe des nach BMI stratifizierten CMH-Tests für den Behandlungsunterschied versus Placebo berechnet.
• -d sPGA=Static Physician Global Assessment.
• -e Für PASI-75: p <0,0001 für Vergleiche Apremilast vs. Placebo und Etanercept vs. Placebo.
• -f Für PASI-50: p=0,0002 für Apremilast vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -g Für PASI-90: p=0,0169 für Apremilast vs. Placebo und p=0,0009 für Etanercept vs. Placebo.
• -h Für sPGA-Score von befallsfrei oder nahezu befallsfrei: p=0,0005 für Apremilast vs. Placebo und p <0,0001 für Etanercept vs. Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +a mITT = modified Intent-to-Treat (intention de traiter modifiée).
• +b PASI = Psoriasis Area and Severity Index (score d'étendue et de sévérité du psoriasis).
• +c L'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% a été calculé à l'aide du test CMH stratifié selon le BMI pour évaluer la différence contre placebo.
• +d sPGA = Static Physician Global Assessment (évaluation globale par le médecin).
• +e Pour PASI 75: p <0,0001 pour les comparaisons apremilast vs. placebo et étanercept vs. placebo.
• +f Pour PASI 50: p = 0,0002 pour apremilast vs. placebo et p <0,0001 pour étanercept vs. placebo.
• +g Pour PASI 90: p = 0,0169 pour apremilast vs. placebo et p <0,0009 pour étanercept vs. placebo.
• +h Pour le score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi): p = 0,0005 pour apremilast vs. placebo et p <0,0001 pour étanercept vs. placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Apremilast wird mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von ca. 73% gut resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Median nach ca. 2,5 Stunden (tmax) erreicht werden. Die Pharmakokinetik von Apremilast ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Akkumulation von Apremilast ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden ca. 53% und bei Psoriasis-Patienten 68%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht. Daher kann Apremilast zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
• +L'aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73%; la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en un temps (tmax) médian d'environ 2,5 heures. La pharmacocinétique de l'aprémilast est linéaire, avec une augmentation dose-proportionnelle de l'exposition systémique dans l'éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour. L'accumulation est minimale lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour; elle est d'environ 53% chez les volontaires sains et de 68% chez les patients atteints de psoriasis en cas d'administration deux fois par jour. L'administration avec des aliments ne modifie pas sa biodisponibilité. L'aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Die Plasmaproteinbindung von Apremilast beträgt beim Menschen ca. 68%. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
• -Metabolismus
• -Apremilast wird sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht-CYP-vermittelte Stoffwechselwege umfassend metabolisiert, und zwar unter anderem durch Oxidation, Hydrolyse und Konjugation. Dies lässt darauf schliessen, dass es bei Hemmung eines einzelnen Eliminationsweges wahrscheinlich zu keiner ausgeprägten Arzneimittelinteraktion kommt. Der oxidative Metabolismus von Apremilast wird primär von CYP3A4 getragen, wobei auch CYP1A2 und CYP2A6 geringfügige Beiträge leisten. Nach oraler Verabreichung ist Apremilast die Hauptkomponente im Blutkreislauf. Apremilast wird umfassend metabolisiert: Lediglich 3% resp. 4% der verabreichten Muttersubstanz werden im Urin bzw. den Fäzes wiedergefunden. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Glucuronidkonjugat von O-demethyliertem Apremilast (M12, inaktiv).
• -In vitro ist Apremilast weder ein Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Apremilast bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP-Enzymen die Clearance von oder Exposition gegenüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
• -In vitro ist Apremilast ein Substrat und ein schwacher Inhibitor von P-Glycoprotein (IC >50 μM).
• -In vitro besitzt Apremilast eine nur geringfügige oder keine Hemmwirkung (IC50 >10 μM) auf die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den organischen Kationentransporter (OCT) 2, die organischen Anionen-Transport-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 oder das BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und ist kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen unwahrscheinlich, wenn Apremilast zusammen mit Arzneistoffen verabreicht wird, die Substrate oder Inhibitoren dieser Transporter sind.
• -Elimination
• -Die Plasma-Clearance von Apremilast beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt etwa 10 l/h, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 9 Stunden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Apremilast werden etwa 58% resp. 39% der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei etwa 3% resp. 4% der radioaktiven Dosis als Apremilast im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pharmakokinetik bei älteren Patienten
• -Apremilast wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apremilast-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC etwa 13% und bei der Cmax etwa 6% höher als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Es gibt nur wenige pharmakokinetische Daten für Patienten im Alter von mehr als 75 Jahren.
• -Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz
• -Zwischen Personen mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion und entsprechenden nierengesunden Probanden (jeweils N=8) besteht bei der Pharmakokinetik von Apremilast kein bedeutsamer Unterschied.
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion verkleinerte sich die AUC von Apremilast um ~14%, während sich die Cmax um ~6% erhöhte; bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergrösserte sich die AUC um ~23%, während die Cmax um ~13% abnahm.
• -Bei 8 Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz, welchen eine Einzeldosis 30 mg Apremilast verabreicht wurde, erhöhte sich die AUC resp. Cmax von Apremilast um ca. 89% bzw. 42%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2 oder CLcr <30 ml/min) ist die Apremilast-Dosierung auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt.
• -Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Apremilast und seinem Hauptmetaboliten M12 wird durch eine mässige oder schwere Einschränkung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Fertilität und frühembryonale Entwicklung
• -In einer Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apremilast in oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (entsprechend ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition) keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität.
• -In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, wurden ab einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen eine längere Zeit bis zur Paarung und Postimplantationsverluste beobachtet. Dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die NOEL (No Observed Effect Level)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem 1,0-Fachen der klinischen Exposition).
• -Embryofötale Entwicklung
• -In einer Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die embryofötale Entwicklung untersucht wurden, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von ≥20 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und Ossifikationsverzögerung wurden bei ≥20 mg/kg/Tag beobachtet. Verminderte Fötengewichte und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei ≥40 mg/kg/Tag beobachtet. Die NOEL-Dosis für Muttertiere und die embryofötale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition). Bis zur höchsten Dosierung von 80 mg/kg/Tag (dem 4,0-Fachen der klinischen Exposition) wurden keine behandlungsbedingten Entwicklungsmissbildungen beobachtet.
• -In einer bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur embryofötalen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte). Kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Bis zur höchsten in dieser Studie geprüften Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dem 3,5-Fachen der klinischen Exposition) wurden beim Affen keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die fötale Entwicklung oder Missbildungen beobachtet. Die abortierten Feten wurden jedoch nicht untersucht.
• -Prä- und postnatale Entwicklung
• -In einer Prä- und Postnatalstudie wurde Apremilast trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht. Abnahmen des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag beobachtet. Klinische Zeichen einer maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei jeweils einer Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag beobachtet. Eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität und verminderte Körpergewichte der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥80 mg/kg/Tag (dem ≥4,0-Fachen der klinischen Exposition) beobachtet. Es fanden sich keine auf Apremilast zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl trächtiger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit einem Wurf sowie keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Mortalität und die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apremilast zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Ãœberlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit einer mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz eines fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode beobachtet. Keine weiteren auf Apremilast zurückzuführenden Effekte wurden in den weiteren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung beobachtet, einschliesslich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition [AUC]).
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien bei Mäusen (bei Dosierungen bis zu 1000 mg/kg/Tag entsprechend dem 8,8-Fachen der klinischen Exposition) und Ratten (bis zu 20 mg/kg/Tag in männlichen Mäusen entsprechend dem 0,08-Fachen der klinischen Exposition und bis zu 3 mg/kg/Tag in weiblichen Tieren entsprechend dem 1,1-Fachen der klinischen Exposition) ergaben keinen Anhalt für eine auf die Behandlung mit Apremilast zurückzuführende Karzinogenität.
• -Genotoxizität
• -Apremilast ist nicht genotoxisch.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 68%. Le volume de distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.
• +Métabolisme
• +L'aprémilast est fortement métabolisé à la fois par les voies du CYP et d'autres voies non-CYP, entre autres l'oxydation, l'hydrolyse et la conjugaison, ce qui permet de penser qu'il est peu probable que l'inhibition d'une seule voie d'élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de l'aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2A6. Après administration orale, l'aprémilast est le principal composant dans la circulation sanguine. L'aprémilast est fortement métabolisé, 3% et 4% seulement de la molécule mère administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite en circulation est le glucuroconjugué de l'aprémilast O-déméthylé (M12, inactif).
• +L'aprémilast n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats des isoenzymes CYP modifie la clairance ou l'exposition aux substances actives métabolisées par ces isoenzymes du CYP.
• +L'aprémilast est un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (CI >50 μM) in vitro.
• +In vitro, l'aprémilast n'a pas ou que peu d'effet inhibiteur (IC50 >10 μM) sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT 1 et OAT 3, sur le transporteur de cations organiques (OCT) OCT 2, sur les protéines de transport des anions organiques (OATP) OATP 1B1 et OATP 1B3 ou sur la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) et n'est pas un substrat de ces transporteurs. Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont donc improbables en cas d'administration concomitante de l'aprémilast et de médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique de l'aprémilast est d'environ 10 l/h en moyenne chez les volontaires sains, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast radiomarqué, environ respectivement 58% et 39% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces, environ respectivement 3% et 4% de la dose radioactive étant récupérés sous forme d'aprémilast inchangé dans les urines et les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Pharmacocinétique chez les patients âgés
• +L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés. Chez les sujets âgés (65 à 85 ans), l'ASC de l'aprémilast est plus élevée d'environ 13% et la Cmax d'environ 6% que chez les sujets jeunes (18 à 55 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé. Il n'existe que peu de données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 75 ans.
• +Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de l'aprémilast n'est pas significativement différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les volontaires sains appariés (n=8 dans chaque groupe).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, l'ASC de l'aprémilast a diminué de ~14%, tandis que la Cmax a augmenté de ~6%; chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'ASC de l'aprémilast a augmenté de ~23%, tandis que la Cmax a diminué de ~13%.
• +Chez les 8 sujets avec une insuffisance rénale sévère, ayant reçu une dose unique de 30 mg d'aprémilast, l'ASC et la Cmax de l'aprémilast ont augmenté respectivement d'environ 89% et 42%. La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <30 ml/min). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés.
• +Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Données précliniques
• +Fertilité et développement embryonnaire précoce
• +Dans une étude de fertilité chez la souris mâle, une dose d'aprémilast jusqu'à 50 mg/kg/jour par voie orale (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique) n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle.
• +Dans une étude de toxicité sur la fertilité de souris femelles et le développement embryonnaire et fÅ“tal, menée avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, un allongement des cycles Å“straux, une augmentation de la durée d'accouplement et des pertes post-implantation ont été observés à partir d'une dose de 20 mg/kg/jour. Malgré cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de gestation n'ont pas été affectés. La dose sans effet nocif observé (DSENO) sur la fertilité femelle était de 10 mg/kg/jour (1 fois l'exposition clinique).
• +Développement embryonnaire et fÅ“tal
• +Dans une étude de fertilité et de toxicité sur la fertilité de souris femelles et le développement embryonnaire et fÅ“tal, menée avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, des augmentations du poids absolu et/ou relatif du cÅ“ur des mères ont été constatées aux doses ≥20 mg/kg/jour. Une augmentation des résorptions précoces et un retard d'ossification ont été observés aux doses ≥20 mg/kg/jour. Une diminution du poids des fÅ“tus et un retard d'ossification de l'os supraoccipital ont été observés aux doses ≥40 mg/kg/jour. Chez la souris, la DSENO en termes de toxicité maternelle et sur le développement embryofétal était de 10 mg/kg/jour (1,3 fois l'exposition clinique). Aucune malformation liée au traitement n'a été observée jusqu'à la dose maximale de 80 mg/kg/jour (4 fois l'exposition clinique).
• +Dans une étude de toxicité pour le développement embryonnaire et fÅ“tal chez le singe, l'administration par voie orale de doses de 20, 50, 200 et 1000 mg/kg/jour a mené à une augmentation dose-dépendante des pertes prénatales (avortement spontané) à des doses à partir de 50 mg/kg/jour. Aucun effet lié au médicament expérimental n'a été observé en termes de pertes prénatales à des doses de 20 mg/kg/jour (1,4 fois l'exposition clinique). Chez le singe, aucun effet lié au traitement sur le développement fÅ“tal ni aucune malformation n'ont été observés jusqu'à la dose la plus élevée analysée dans cette étude, de 1000 mg/kg/jour (3,5 fois l'exposition clinique). Toutefois, les fÅ“tus avortés n'ont pas été examinés.
• +Développement pré- et postnatal
• +Dans une étude du développement pré- et postnatal, l'aprémilast a été administré par voie orale à des souris gestantes aux doses de 10, 80 et 300 mg/kg/jour du 6e jour de gestation au 20e jour d'allaitement. Des réductions du poids et de la prise de poids des mères et la mort d'un animal associée à des complications de la mise bas ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour. Des signes cliniques de toxicité maternelle associée à la mise bas ont également été observés chez deux souris recevant respectivement 80 et 300 mg/kg/jour. Une augmentation de la mortalité péri- et postnatale des petits et une diminution du poids des petits pendant la première semaine d'allaitement ont été observées aux doses ≥80 mg/kg/jour (≥4 fois l'exposition clinique). Il n'a pas été mis en évidence d'effets liés à l'aprémilast sur la durée de la gestation, le nombre de souris gestantes à la fin de la période de gestation et le nombre de souris ayant mis bas, ni d'effets sur le développement des petits après le 7e jour postnatal. La mortalité et les effets sur le développement des petits observés pendant la première semaine de la période postnatale étaient probablement liés à la toxicité de l'aprémilast pour les petits (diminution du poids et de la viabilité) et/ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée d'absence de lait dans l'estomac des petits). Tous les effets sur le développement ont été observés pendant la première semaine de la période postnatale. Aucun autre effet lié à l'aprémilast n'a été constaté pendant les autres périodes de développement avant et après le sevrage, y compris sur les paramètres de maturation sexuelle, du comportement général, du comportement d'accouplement, de la fertilité et les paramètres utérins. Chez la souris, la DSENO pour la toxicité maternelle et la génération F1 était de 10 mg/kg/jour (1,3 fois l'exposition clinique [ASC]).
• +Carcinogénicité
• +Les études de carcinogénicité chez la souris (à des doses jusqu'à 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à 8,8 fois l'exposition clinique) et le rat (jusqu'à 20 mg/kg/jour chez le rat mâle, ce qui correspond à 0,08 fois l'exposition clinique et jusqu'à 3 mg/kg/jour chez le rat femelle, ce qui correspond à 1,1 fois l'exposition clinique) n'ont pas indiqué de carcinogénicité liée au traitement par l'aprémilast.
• +Génotoxicité
• +L'aprémilast n'est pas génotoxique.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Apremilast Devatis Startpackung (4x 10 mg, 4x 20 mg, 19x 30 mg) mit insgesamt 27 Filmtabletten [B]
• -Apremilast Devatis 30 mg: Packungen mit 56 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Apremilast Devatis Étui d'initiation (4x 10 mg, 4x 20 mg, 19x 30 mg) contenant 27 comprimés pelliculés [B]
• +Apremilast Devatis 30 mg: emballages de 56 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2020.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020.