• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten
• -Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) bzw. 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.
• -Natriumgehalt: 1.41 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 50 mg bzw. 5.62 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 200 mg.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), Orangenaroma, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.
• -Natriumgehalt: 1.08 mg pro ml rekonstituierte Suspension zum Einnehmen.
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), entsprechend 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Natriumgehalt: 11 mg pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés
• +Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) resp. 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.
• +Teneur en sodium: 1.41 mg par comprimé pelliculé de Voriconazol Pfizer 50 mg resp. 5.62 mg par comprimé pelliculé de Voriconazol Pfizer 200 mg.
• +Poudre pour suspension buvable
• +Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), arôme orange, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.
• +Teneur en sodium: 1.08 mg par ml de suspension buvable reconstituée.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), correspondant à 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) de solution à diluer pour perfusion.
• +Teneur en sodium: 11 mg par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Voriconazol Pfizer (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:
• -·Behandlung der invasiven Aspergillose.
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol Pfizer primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• -Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Intravenöse Therapie
• -Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• -Nicht als Bolus injizieren.
• -Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol Pfizer beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.
• -Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Orale Therapie
• -Voriconazol Pfizer Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Detaillierte Dosierungsempfehlungen
• - Intravenös Oral
• - Patienten ab 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen) Patienten unter 40 kg KG (~ ml Suspension zum Einnehmen)
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 6 mg/kg KG alle 12 h nicht empfohlen nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 4 mg/kg KG alle 12 h 200 mg (5 ml), alle 12 h 100 mg (2.5 ml), alle 12 h
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Voriconazol Pfizer (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:
• +·Traitement des aspergilloses invasives.
• +·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol Pfizer doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• +·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• +·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.
• +Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l'état d'équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
• +La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
• +Voie intraveineuse
• +Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion doit d'abord être dissous puis dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.
• +Ne pas injecter en bolus.
• +Il est recommandé d'administrer Voriconazol Pfizer à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.
• +Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voie orale
• +Les comprimés pelliculés et la suspension buvable de Voriconazol Pfizer doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Le traitement doit être débuté par voie intraveineuse avec la dose initiale spécifiée ci-dessous, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).
• +Recommandations posologiques détaillées
• + Voie intraveineuse Voie orale
• + Patients ≥40 kg de PC (~ ml de suspension buvable) Patients <40 kg de PC (~ ml de suspension buvable)
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg de PC toutes les 12 h déconseillé déconseillé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 4 mg/kg de PC toutes les 12 h 200 mg (5 ml), toutes les 12 h 100 mg (2.5 ml), toutes les 12 h
• -Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.
• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.
• -Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Pfizer zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Voriconazol Pfizer wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Intravenöse Therapie
• -Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Orale Therapie
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• - Intravenös Oral
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h Nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 8 mg/kg alle 12 h 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h)
• +En cas d'intolérance au traitement à la dose de 4 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg de PC toutes les 12 h.
• +Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h peut être augmentée à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients présentant un poids corporel inférieur à 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
• +En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, la dose orale doit être réduite par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.
• +La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant des troubles aigus de la fonction hépatique. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol Pfizer, il est recommandé d'utiliser la dose initiale usuelle et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
• +Voriconazol Pfizer a été associé à des atteintes hépatiques et peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Voie intraveineuse
• +Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de Voriconazol Pfizer doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation, il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Voie orale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans, de poids corporel <50 kg
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• + Voie intraveineuse Voie orale
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h déconseillé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale de 350 mg toutes les 12 h)
• -Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
• -Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• -Suspension zum Einnehmen: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.
• -Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die Suspension zum Einnehmen von Voriconazol Pfizer angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die Suspension zum Einnehmen zu verwenden.
• -Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
• -Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Kinder unter 2 Jahren
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten unter Phenytoin-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Patienten unter Efavirenz-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):
• -·Carbamazepin.
• -·CYP3A4-Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist.
• -·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).
• -·hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• -·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind.
• -·Johanniskrautpräparaten.
• -·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten.
• -·Rifabutin.
• -·Rifampicin.
• -·Sirolimus.
• -·bestimmte Psychopharmaka wie Quetiapin, Sertindol.
• -·bestimmte Antiarrhythmika wie Lercanidipin, Ranolazin.
• -·Venetoclax (zu Therapiebeginn und während der Titrationsphase).
• -Ãœberempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Herz-Kreislaufsystem
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen-Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.
• -Phototoxizität
• -Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Ãœberwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.
• -Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.
• -Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.
• -Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.
• -Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.
• -Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).
• -Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.
• -Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.
• -Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.
• -Andere schwere Hautreaktionen
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über Fälle schwerer (z.B. bullöser oder exfoliativer) Haut- und Schleimhautreaktionen berichtet, wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder DRESS-Syndrom (Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Die Voriconazol-Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer schweren kutanen Reaktion bzw. zu einer Progredienz der Hautveränderungen oder einer Blasenbildung kommt.
• -Auge
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.
• -Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.
• -Hepatotoxizität
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• -Kontrolle der Leberfunktionsparameter
• -Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol Pfizer-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol Pfizer ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• -Nierenfunktion
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol Pfizer-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• -Pankreasfunktion
• -Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.
• -Nebennierenfunktion
• -Azol-Antimykotika hemmen die Steroidsynthese in der Nebennierenrinde (NNR). Unter Anwendung systemischer Azol-Antimykotika (insbesondere unter Ketoconazol, aber auch unter Voriconazol) wurde über Fälle einer NNR-Insuffizienz berichtet. Die unter Voriconazol beobachteten Fälle waren dabei nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• -Eine NNR-Insuffizienz (sowie Fälle eines Cushing-Syndroms mit oder ohne nachfolgende NNR-Insuffizienz) wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Die Entwicklung der NNR-Insuffizienz kann in diesen Fällen durch die Hemmung des Metabolismus der Kortikosteroide (siehe «Interaktionen») mit entsprechend erhöhter Exposition und nachfolgender Suppression der NNR-Funktion begünstigt werden.
• -Patienten unter Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (einschliesslich inhalativer Kortikosteroide wie z.B. Budesonid) sollten daher sowohl während der Behandlung mit Voriconazol als auch nach dem Absetzen von Voriconazol Pfizer sorgfältig auf eine Funktionsstörung der NNR überwacht werden. Die Patienten sollten über die möglichen Symptome eines Cushing-Syndroms und einer NNR-Insuffizienz informiert und angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Muskelskelettsystem
• -Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Ãœbelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
• -Ãœberempfindlichkeit auf Azole
• -Voriconazol Pfizer darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Anwendung bei Kindern
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.
• -Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• -Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.
• -Relevante Interaktionen
• +Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole environ deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
• +Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était administrée initialement).
• +Suspension buvable: la pipette d'administration étant graduée tous les 0.5 ml, la dose à administrer doit être arrondie au palier de 20 mg (0.5 ml) suivant.
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension buvable de Voriconazol Pfizer. La bioéquivalence entre la suspension buvable et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez les enfants. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser la suspension buvable chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans présentant un poids corporel <50 kg.
• +L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• +Tous les autres adolescents (12 à 14 ans présentant un poids corporel ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• +Posologie identique à celle des adultes.
• +Enfants de moins de 2 ans
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
• +Populations particulières de patients
• +Patients sous phénytoïne
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole par voie intraveineuse s'élève dans ce cas à 5 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg).
• +Patients sous éfavirenz
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• +Contre-indications
• +Administration concomitante avec (voir «Interactions»):
• +·carbamazépine.
• +·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu.
• +·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour).
• +·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour).
• +·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4.
• +·préparations à base de millepertuis.
• +·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action.
• +·rifabutine.
• +·rifampicine.
• +·sirolimus.
• +·certains psychotropes, tels que la quétiapine, le sertindole.
• +·certains antiarythmiques, tels que la lercanidipine, la ranolazine.
• +·vénétoclax (au début du traitement et pendant la phase de titration).
• +Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Système cardiovasculaire
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que de l'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être compensés si nécessaire.
• +Phototoxicité
• +Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi il convient d'indiquer à tous les patients qu'ils doivent éviter l'exposition au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) et adopter des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants) pendant le traitement par voriconazole. Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et il y a lieu de poursuivre une surveillance dermatologique même après l'arrêt du traitement.
• +Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en Å“uvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.
• +Carcinomes épidermoïdes cutanés
• +L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.
• +On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (par ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.
• +Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.
• +Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).
• +Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (par ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.
• +Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.
• +De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.
• +Autres réactions cutanées graves
• +Tant lors des études cliniques qu'après l'autorisation de mise sur le marché, des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont été rapportées sous traitement par voriconazole, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (Stevens-Johnson-Syndrome, SJS), la nécrolyse épidermique toxique (toxic epidermal necrolysis, TEN) ou le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés. Le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de réaction cutanée sévère ou d'une aggravation des lésions cutanées ou d'une vésication.
• +Yeux
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle ou scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• +Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et Å“dème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique doit être entrepris.
• +En cas de traitement prolongé (c'est-à-dire plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.
• +Hépatotoxicité
• +Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1'768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques augmentées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques se sont normalisées au cours du traitement, spontanément ou après une réduction posologique, voire après l'arrêt du traitement.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir «Effets indésirables»).
• +Des réactions hépatiques sévères (y compris hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) ont également été rapportées, lesquelles ont parfois eu une issue fatale. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant des affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
• +Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
• +Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. Si une élévation des valeurs hépatiques est constatée, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Pfizer, afin d'identifier toute aggravation des troubles de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer doit être envisagé dès la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
• +Fonction rénale
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol Pfizer. Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter la survenue de troubles de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique). Comme les patients sous voriconazole sont fréquemment traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• +Fonction pancréatique
• +Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (compte tenu du risque de survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• +Fonction surrénalienne
• +Les antifongiques azolés inhibent la synthèse des stéroïdes dans les glandes corticosurrénales. Des cas d'insuffisance corticosurrénale ont été rapportés lors de l'utilisation systémique d'antifongiques azolés (en particulier sous kétoconazole, mais aussi sous voriconazole). Chez les cas observés sous voriconazole, ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Une insuffisance corticosurrénale (ainsi que des cas de syndrome de Cushing, accompagnés ou non d'une insuffisance corticosurrénale) a été observée en particulier chez des patients traités simultanément par des corticostéroïdes. Dans ces cas, le développement d'une insuffisance corticosurrénale peut être favorisé par l'inhibition du métabolisme des corticostéroïdes (voir «Interactions») avec exposition accrue en conséquence et suppression consécutive de la fonction corticosurrénale.
• +Les patients sous traitement à long terme par des corticostéroïdes (y compris les corticostéroïdes inhalés tels que le budésonide) doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de détecter tout dysfonctionnement corticosurrénalien, tant pendant le traitement par voriconazole qu'après l'arrêt de Voriconazol Pfizer. Les patients doivent être informés des symptômes possibles d'un syndrome de Cushing et d'une insuffisance corticosurrénale et doivent être priés de consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.
• +Système musculosquelettique
• +Chez des patients transplantés sous traitement prolongé par voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs osseuses et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Hypersensibilité aux composés azolés
• +Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol Pfizer à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
• +Utilisation chez les enfants
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à <12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Comme chez les adultes, la fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants.
• +Interactions significatives
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».
• -Phenytoin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Ãœberwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• -Efavirenz
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Methadon
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -Opiate
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Fluconazol
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Everolimus
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Laktose
• -Voriconazol Pfizer Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen, hereditäten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions»). Pour des doses plus élevées, voir «Contre-indications».
• +Phénytoïne
• +L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• +Éfavirenz
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose précédente d'éfavirenz sera rétablie.
• +Méthadone
• +En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, les taux plasmatiques de méthadone sont augmentés (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables ainsi que des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• +Opiacés
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'hydrocodone ou l'oxycodone).
• +Fluconazole
• +L'administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• +Évérolimus
• +Il faut s'attendre à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Comme les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques appropriées, l'administration concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Lactose
• +Les comprimés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2'712 mg Saccharose pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5'424 mg/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natriumbenzoat (E 211)
• -Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend 6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension.
• -Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen. Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte daher bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder unter 2 Jahren).
• -Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD)
• -Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3.2 g Cyclodextrin (CD) pro Durchstechflasche entsprechend 160 mg/ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.
• -Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.
• -Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern <2 Jahren vor. Eine Anwendung von Voriconazol Pfizer wird in dieser Altersgruppe grundsätzlich nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.
• -Natrium
• -Voriconazol Pfizer Filmtabletten 50 mg und Voriconazol Pfizer Filmtabletten 200 mg und Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5 ml oder 5 ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Natrium pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 0.55% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (= 60 ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) entspricht 33% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Voriconazol ist ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 und ist zudem auch ein Substrat für diese Enzyme. Somit weist Voriconazol ein erhebliches Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Substanzen auf, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden, insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist. Dabei ist die Grössenordnung der jeweiligen Veränderungen teilweise abhängig vom Substrat. Umgekehrt können Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen bzw. erniedrigen. Es ist nicht möglich, hier sämtliche potenziellen Interaktionspartner namentlich zu nennen. Daher muss bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel grundsätzlich auch die Fachinformation dieser Produkte konsultiert werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten mit multiplen Komedikationen.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• -Der Metabolismus von Voriconazol kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch diese Enzyme metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
• -Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• -In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zu einer Reduktion der Voriconazol-Exposition (AUC) um mehr als 50%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• -Moderate CYP3A4-Induktoren und CYP2C9- oder CYP2C19-Induktoren können ebenfalls zu einer klinisch relevanten Reduktion der Voriconazol-Exposition führen. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollte das klinische Ansprechen während der Komedikation sorgfältig überwacht und bei Hinweisen auf eine unzureichende Wirksamkeit gegebenenfalls die Voriconazol-Dosis erhöht oder eine alternative antimykotische Therapie gewählt werden.
• -Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
• -Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19
• -Inhibitoren dieser Isoenzyme können die Voriconazol-Plasmakonzentration erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol ist Vorsicht geboten, und der Patient sollte sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können: Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor), Omeprazol, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva.
• -Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Voriconazol ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 sowie ein klinisch relevanter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 . Der Metabolismus von Arzneimitteln, die durch eines dieser Enzyme metabolisiert werden, insbesondere durch CYP3A4, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol deutlich reduziert werden. Auf diese Weise können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden. Die sich daraus ergebenden Folgen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Es sollte daher eine engmaschige Ãœberwachung und/oder eine Dosisanpassung während der Komedikation und auch in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• -Insbesondere weisen CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Voriconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 (oder CYP2C9/2C19) in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Voriconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann (dies gilt z.B. für Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure).
• -Nach Beendigung der Behandlung nehmen die Voriconazol-Konzentrationen je nach Dosis und Dauer der Behandlung unterschiedlich schnell ab. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Voriconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
• -CYP3A4-Substrate: In klinischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition, wobei deren Grössenordnung substratabhängig war (siehe Interaktionstabelle 2 unten).
• -Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus.
• -Interaktionstabellen
• -Die nachfolgende Tabelle (Interaktionstabelle 1) zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Voriconazol beeinflussen, deren Metabolismus durch Voriconazol beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
• -Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
• -·«kontraindiziert»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Voriconazol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -·«nicht empfohlen»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten Wochen nach Absetzen von Voriconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes «therapeutic drug monitoring», TDM).
• -·«mit Vorsicht anwenden»: Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Voriconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Ãœberwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
• -·«Anwendung möglich»: keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Voriconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Interaktionstabelle 1
• -Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• -kontraindiziert Avanafil langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital) Carbamazepin Efavirenz in Standarddosierung durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin) Johanniskrautpräparate Lercanidipin Quetiapin Ranolazin Rifabutin/Rifampicin hochdosiertes Ritonavir Sertindol Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie Sirolimus Ticagrelor CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Dronedaron, Haloperidol, Lurasidon, Ivabradin)
• -nicht empfohlen Everolimus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Fluconazol Letermovir orales Midazolam Phenytoin (siehe auch «Dosierung/Anwendung») niedrigdosiertes Ritonavir Rivaroxaban Venetoclax (während der Titrationsphase kontraindiziert!) verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Ibrutinib, Trabectedin)
• -mit Vorsicht (und ggf. unter Dosisanpassung) anwenden Apixaban Aprepitant Benzodiazepine (z.B. Midazolam) Ciclosporin Cumarinderivate Efavirenz in reduzierter Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») Ivacaftor durch CYP3A4 metabolisierte Kortikosteroide (z.B. Hydrocortison, Dexamethason oder Budesonid) Methadon durch CYP2C9 metabolisierte NSAR (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) Omeprazol kurzwirksame Opiate (z.B. Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil) langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon, Hydrocodon) durch CYP2C19 metabolisierte Protonenpumpeninhibitoren Sildenafil in der Indikation erektile Dysfunktion Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Vardenafil Venlafaxin Zopiclon verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, Docetaxel, Trastuzumab) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B. Delavirdin, Nelfinavir, Nevirapin, Saquinavir) Vinca-Alkaloide
• +La suspension buvable de Voriconazol Pfizer contient 2'712 mg de saccharose par dose administrée aux patients dont le poids corporel est supérieur à 40 kg (5'424 mg/jour). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium benzoate (E 211)
• +La suspension buvable de Voriconazol Pfizer contient 2.4 mg de sodium benzoate (E 211) par ml, ce qui correspond respectivement à 6 mg/2.5 ml et 12 mg/5 ml de suspension.
• +L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Par conséquent, la suspension buvable de Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisée chez les nouveau-nés (voir «Posologie/Mode d'emploi», instructions posologiques particulières pour les enfants de moins de 2 ans).
• +Sulfobutyl-éther-béta-cyclodextrine (SBECD) de sodium
• +La solution à diluer pour perfusion de Voriconazol Pfizer contient 3.2 g de cyclodextrine (CD) par flacon équivalent à 160 mg/ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée.
• +D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des CD ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère, une accumulation de cyclodextrines peut se produire.
• +Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des CD chez les enfants de moins de 2 ans. L'utilisation de Voriconazol Pfizer pour ce groupe d'âge n'est en principe pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les enfants de moins de 2 ans, la fonction glomérulaire inférieure peut protéger contre la toxicité rénale, mais peut entraîner une augmentation des taux sanguins de cyclodextrines.
• +Sodium
• +Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés à 50 mg, Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés à 200 mg et Voriconazol Pfizer poudre pour suspension buvable: ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, resp. par dose de 2.5 ml ou de 5 ml, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion: ce médicament contient 11 mg de sodium par ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée, ce qui équivaut à 0.55% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximale du médicament (= 60 ml de solution à diluer pour perfusion reconstituée) correspond à 33% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS. Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion est considéré comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le voriconazole est un inhibiteur cliniquement pertinent des iso-enzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Il est également un substrat de ces enzymes. Ainsi, le voriconazole a un potentiel significatif d'augmentation des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier des substances métabolisées par le CYP3A4, étant donné que le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Dans ce contexte, l'ampleur des changements respectifs dépend en partie du substrat. Inversement, les inhibiteurs ou inducteurs de ces iso-enzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du voriconazole. Il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments, l'information professionnelle de ces produits doit également toujours être consultée afin d'obtenir des informations sur leurs voies de métabolisation et sur les adaptations posologiques (ou autres mesures) éventuellement requises. Cela s'applique dans une plus large mesure aux patients recevant de multiples co-médications.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du voriconazole
• +Le métabolisme du voriconazole peut être influencé par l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 et des médicaments qui sont également métabolisés par ces enzymes. En conséquence, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables peut être augmenté. Il convient de noter que, pour certains médicaments pouvant affecter la pharmacocinétique du voriconazole, leur pharmacocinétique peut, à l'inverse, également être affectée par l'administration concomitante de voriconazole. À ce sujet, voir aussi «Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances».
• +Inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
• +Dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une réduction de l'exposition au voriconazole (AUC) supérieure à 50%.
• +L'administration concomitante des inducteurs du CYP450 suivants avec le voriconazole est contre-indiquée: barbituriques de longue durée d'action (par ex. phénobarbital), carbamazépine, éfavirenz aux doses standard (400 mg et plus, une fois par jour), millepertuis (inducteur du CYP450), rifabutine, rifampicine, ritonavir à forte dose (400 mg ou plus deux fois par jour).
• +Les inducteurs modérés du CYP3A4 et les inducteurs du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent également entraîner une réduction cliniquement pertinente de l'exposition au voriconazole. Si l'administration concomitante est inévitable, la réponse clinique pendant la co-médication doit faire l'objet d'une surveillance attentive et, en cas d'efficacité insuffisante, la dose de voriconazole doit éventuellement être augmentée ou un autre traitement antifongique doit être choisi.
• +Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une réduction de l'exposition au voriconazole et/ou de nécessiter une adaptation de la dose de voriconazole figurent par exemple l'éfavirenz (300 mg une fois par jour), le letermovir (inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19), la phénytoïne et le ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour).
• +Inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
• +Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du voriconazole. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Le patient doit être surveillé attentivement afin de pouvoir détecter d'éventuels effets indésirables.
• +Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une augmentation de l'exposition au voriconazole figurent par exemple le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4), l'oméprazole et les contraceptifs hormonaux combinés.
• +Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Le voriconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur cliniquement pertinent du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolisme des médicaments métabolisés par l'une de ces enzymes, en particulier par le CYP3A4, peut être fortement réduit en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. De cette manière, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et leurs effets escomptés comme indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. Une surveillance étroite et/ou une adaptation posologique doivent donc être envisagées pendant la co-médication et également au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole.
• +Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger la durée de l'intervalle QT présentent un risque particulier de tachyarythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, en cas d'utilisation concomitante avec le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Il convient également de noter que, lorsqu'il s'agit de médicaments dans lesquels la substance active est appliquée en tant que prodrogue et qu'elle est convertie en substance active avec l'implication substantielle du CYP3A4 (ou du CYP2C9/2C19), l'utilisation concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le voriconazole peut conduire à une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de la substance active et donc à une efficacité réduite (ceci s'applique, par ex., à la carbamazépine, au clopidogrel, à la primidone ou à l'acide valproïque).
• +Après l'arrêt du traitement, les concentrations de voriconazole diminuent à des vitesses différentes selon la dose et la durée du traitement. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés simultanément diminuent, eux aussi, progressivement. Lorsque des substances à fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine) sont administrées de façon concomitante, leurs concentrations plasmatiques doivent donc être surveillées même après l'arrêt du voriconazole et la posologie doit être adaptée si nécessaire.
• +Substrats du CYP3A4: dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante de voriconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition au substrat, dont l'ampleur était dépendante du substrat (voir Tableau d'interactions 2, ci-dessous).
• +L'utilisation concomitante des médicaments suivants avec le voriconazole est donc contre-indiquée: substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc (par ex. l'amiodarone, la quinidine, la dompéridone, l'halopéridol, l'ivabradine et le pimozide), alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (ergotamine, dihydroergotamine), sirolimus.
• +Tableaux d'interactions
• +Le tableau suivant (Tableau d'interactions 1) présente des exemples de médicaments exerçant une influence sur la pharmacocinétique du voriconazole, dont le métabolisme est affecté par le voriconazole, ou pour lesquels une interaction mutuelle peut se produire. Cette liste ne se prétend pas exhaustive. En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent donc être prises en compte. Des effets similaires sont à prévoir avec d'autres substances actives non mentionnées qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
• +Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
• +·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 avec des effets indésirables potentiellement graves et parfois irréversibles (tels que torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré conjointement avec le voriconazole (voir «Contre-indications»).
• +·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou pour lesquels une efficacité réduite présente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation d'un tel médicament pendant le traitement ou au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques potentiellement accrus. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux agents alternatifs, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée. Pour les principes actifs dont les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («therapeutic drug monitoring», TDM).
• +·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques peut présenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le voriconazole, une surveillance attentive est recommandée. Pour les agents pour lesquels des concentrations cibles sont définies, le TDM est recommandé. Si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée.
• +·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante de la substance active et du voriconazole est possible et ne nécessite aucune adaptation posologique.
• +Tableau d'interactions 1
• +Type de recommandation Exemples de principes actifs concernés
• +contre-indiqué Avanafil barbituriques de longue durée d'action (par ex. phénobarbital) carbamazépine éfavirenz à la dose standard alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ergotamine, dihydroergotamine) préparations à base de millepertuis lercanidipine quétiapine ranolazine rifabutine/rifampicine ritonavir à dose élevée sertindole sildénafil dans l'indication hypertension artérielle pulmonaire sirolimus ticagrelor substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QT est connu (par ex. amiodarone, quinidine, dompéridone, dronédarone, halopéridol, lurasidone, ivabradine)
• +déconseillé évérolimus (voir aussi «Mises en garde et précautions») fluconazole letermovir midazolam oral phénytoïne (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi») ritonavir à faible dose rivaroxaban vénétoclax (contre-indiqué pendant la phase de titration) divers principes actifs antinéoplasiques (par ex. ibrutinib, trabectédine)
• +à utiliser avec précaution (et procéder à une adaptation posologique si nécessaire) Apixaban aprépitant benzodiazépines (par ex. midazolam) ciclosporine dérivés de la coumarine éfavirenz à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi») ivacaftor corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A4 (par ex. hydrocortisone, dexaméthasone ou budésonide) méthadone AINS métabolisés par le CYP2C9 (par ex. diclofénac, ibuprofène) oméprazole opiacés à courte durée d'action (par ex. alfentanil, fentanyl, sufentanil) opiacés à action prolongée (par ex. oxycodone, hydrocodone) inhibiteurs de la pompe à protons métabolisés par le CYP2C19 sildénafil dans l'indication dysfonction érectile statines sulfonylurées tacrolimus tadalafil vardénafil venlafaxine zopiclone divers principes actifs antinéoplasiques (par ex. inhibiteur de tyrosine kinase, docétaxel, trastuzumab) divers principes actifs antiviraux (par ex. delavirdine, nelfinavir, névirapine, saquinavir) vinca-alcaloïdes
• -Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
• -Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Voriconazol vorliegen, sind in der nachfolgenden Interaktionstabelle 2 die Ergebnisse im Detail aufgeführt («QD» = einmal täglich, «BID» = zweimal täglich, «TID» = dreimal täglich). Im allgemeinen wurden die Interaktionsstudien an gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -Die Ratio wurde dabei wie folgt klassifiziert:
• -↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
• -Interaktionstabelle 2
• -Arzneimittel Behandlungsschema Ratio Test / Referenz (90% oder 95% CI)a Empfehlung
• -Alfentanil Einzeldosis Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71) Halbwertszeit 4.39 (4.10, 4.69) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Azithromycin 500 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.40) AUCÏ„ 1.08 (0.95, 1.22) Anwendung möglich
• -Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplatation) 150-375 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Ciclosporin: ↑ Cmax 1.13 (0.90, 1.41) AUCÏ„ 1.70 (1.47, 1.96) mit Vorsicht anwenden
• -Cimetidin 400 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↑ Cmax 1.18 (1.06, 1.32) AUCÏ„ 1.23 (1.13, 1.33) Anwendung möglich
• -Diclofenac 50 mg Einzeldosis Diclofenac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* *% Unterschied (95% CI) mit Vorsicht anwenden
• -Digoxin 0.25 mg QD Digoxin: ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.04) AUCÏ„ 0.93 (0.87, 1.00) Anwendung möglich
• -Efavirenz 400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↑ Cmax 1.37 (1.29, 1.46) AUCÏ„ 1.43 (1.36, 1.51) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCÏ„ 0.20 (0.16, 0.25) kontraindiziert
• -Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.03) AUCÏ„ 1.17 (1.06, 1.29) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↔ Cmax 1.23 (0.99, 1.53) AUCÏ„ 0.93 (0.77, 1.13) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Efavirenz (im Vergleich zu Monotherapie 600 mg QD): ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) AUCÏ„ 1.01 (0.92, 1.11) Voriconazol (im Vergleich zu Monotherapie 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0.64 (0.51, 0.79) AUCÏ„ 0.45 (0.38, 0.55) mit Vorsicht anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erythromycin 1 g BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.08 (0.91, 1.28) AUCÏ„ 1.01 (0.89, 1.15) Anwendung möglich
• -Fentanyl 5 µg/kg i.v. Einzeldosis Fentanyl: ↑ AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60) mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Fluconazol 200 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg QD Voriconazol: ↑ Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCÏ„ 1.79 (1.41, 2.28) nicht empfohlen
• -Ibuprofen 400 mg Einzeldosis S-Ibuprofen: ↑ Cmax 1.20 (1.09, 1.32) AUC 2.01 (1.80 - 2.22) mit Vorsicht anwenden
• -Indinavir 800 mg TID Indinavir: ↔ Cmax 0.91 (0.83, 1.01) AUCÏ„ 0.88 (0.77, 1.00) Voriconazol: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.14) AUCÏ„ 1.07 (0.98, 1.18) Anwendung möglich
• -Johanniskraut 300 mg TID, 400 mg Voriconazol Einzeldosis Voriconazol: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Ratio und 90% CI keine Angaben kontraindiziert
• -Letermovir 480 mg QD Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.53, 0.71) AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62) nicht empfohlen
• -Methadon 30-100 mg QD R-Methadon (activ): ↑ Cmax 1.31 (1.22, 1.40) AUCÏ„ 1.47 (1.38, 1.57) S-Methadon: ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.79) AUCÏ„ 2.03 (1.85, 2.24) Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol Plasmaspiegel. mit Vorsicht anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Midazolam 0.05 mg/kg IV Einzeldosis Midazolam: AUC0-∞ ↑ 3.7-fach Mit Vorsicht anwenden
• - 7.5 mg oral Einzeldosis Midazolam Cmax ↑ 3.8-fach AUC0-∞ ↑ 10.3-fach Nicht empfohlen
• -Mycophenolsäure 1 g Einzeldosis Mycophenolsäure: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.15) AUCt 1.10 (1.05,1.15) Anwendung möglich
• -Norethisteron/Ethinylestradiol 1 mg/0.035 mg (kombiniertes hormonales Kontrazeptivum) Ethinylestradiol: ↑ Cmax 1.36 (1.28, 1.45) AUCÏ„ 1.61 (1.50, 1.72) Norethisteron: ↑ Cmax 1.15 (1.03, 1.28) AUCÏ„ 1.53 (1.44, 1.64) Voriconazol: ↑ Cmax 1.14 (1.03, 1.27) AUCÏ„ 1.46 (1.32, 1.61) keine Angaben
• -Oxycodon 10 mg Einzeldosis Oxycodon: ↑↑ Cmax 1.7** AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6) Eliminationshalbwertszeit ↑ 2-fach** **Ratio und 90% CI keine Angaben mit Vorsicht anwenden
• -Omeprazol 40 mg QD Omeprazol: ↑↑ Cmax 2.16 (1.78, 2.64) AUCÏ„ 3.80 (3.28, 4.41) Voriconazol: ↑ Cmax 1.15 (1.05, 1.25) AUCÏ„ 1.41 (1.29, 1.55) mit Vorsicht anwenden
• -Phenytoin 300 mg QD Phenytoin: ↑ Cmax 1.67 (1.44, 1.93) AUCÏ„ 1.81 (1.56, 2.10) Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.61 (0.50, 0.74) AUCÏ„ 0.36 (0.30, 0.43) nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Prednisolon 60 mg Einzeldosis Prednisolon: ↑ Cmax 1.11 (0.94, 1.32) AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44) Anwendung möglich
• -Ranitidin 150 mg BID zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.04 (0.93, 1.15) AUCÏ„ 1.04 (0.97, 1.12) Anwendung möglich
• -Rifabutin zusammen mit Voriconazol 400 mg BID Rifabutin: ↑↑ Cmax 2.95 (2.19, 3.97) AUCÏ„ 4.31 (3.47, 5.36) Voriconazol: ↑ Cmax 2.04 (1.61, 2.57) AUCÏ„ 1.87 (1.47, 2.37) kontraindiziert
• -Rifabutin zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Voriconazol: ↓↓ Cmax 0.31 (0.23, 0.43) AUCÏ„ 0.22 (0.15, 0.32) kontraindiziert
• -Rifampicin 600 mg QD Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.07 (0.05, 0.10) AUCÏ„ 0.05 (0.03, 0.07) kontraindiziert
• -Ritonavir 400 mg BID Ritonavir: ↔ Cmax 0.97 (0.82, 1.15) AUCÏ„ 0.95 (0.77, 1.17) Voriconazol: ↓↓↓ Cmax 0.32 (0.27, 0.38) AUCÏ„ 0.17 (0.14, 0.20) kontraindiziert
• -Ritonavir 100 mg BID Ritonavir: ↓ Cmax 0.75 (0.60, 0.95) AUCÏ„ 0.87 (0.74, 1.03) Voriconazol: ↓ Cmax 0.76 (0.64, 0.91) AUCÏ„ 0.61 (0.48, 0.78) nicht empfohlen
• -Sirolimus 2 mg Einzeldosis (oral) Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6.56 (5.73, 7.52) AUCÏ„ 11.14 (9.87, 12.6) kontraindiziert
• -Tacrolimus 0.1 mg/kg Einzeldosis Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2.17 (1.86, 2.52) AUCt 3.21 (2.69, 3.83) mit Vorsicht anwenden
• -Warfarin 30 mg Einzeldosis, zusammen mit Voriconazol 300 mg BID Keine Daten zur Pharmakokinetik siehe unten unter «Pharmakodynamische Interaktionen» mit Vorsicht anwenden
• +En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il convient de noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs faisant partie de la composition (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
• +Les résultats obtenus avec les médicaments pour lesquels il existe des études d'interaction spécifiques avec le voriconazole sont énumérés de manière détaillée dans le Tableau d'interactions 2 suivant («QD» = une fois par jour, «BID» = deux fois par jour, «TID» = trois fois par jour). Généralement, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin avec des administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).
• +Le ratio a été classé de la manière suivante:
• +↑: ratio <2; ↑↑: 2≤ ratio <5; ↑↑↑: ratio ≥5; ↓: ratio >0.6; ↓↓: 0.2< ratio ≤0.6; ↓↓↓: ratio ≤0.2; ↔: aucun changement significatif
• +Tableau d'interactions 2
• +Médicament Schéma thérapeutique Ratio test / référence (IC à 90% ou à 95%)a Recommandation
• +Alfentanil Dose individuelle Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5.92 (5.20, 6.71) demi-vie 4.39 (4.10, 4.69) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Azithromycine 500 mg QD associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.40) AUCÏ„ 1.08 (0.95, 1.22) utilisation possible
• +Ciclosporine (chez les patients stables ayant subi une transplantation rénale) 150-375 mg QD associée au voriconazole 200 mg BID Ciclosporine: ↑ Cmax 1.13 (0.90, 1.41) AUCÏ„ 1.70 (1.47, 1.96) à utiliser avec précaution
• +Cimétidine 400 mg BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↑ Cmax 1.18 (1.06, 1.32) AUCÏ„ 1.23 (1.13, 1.33) utilisation possible
• +Diclofénac 50 mg dose individuelle Diclofénac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* *% différence (IC à 95%) à utiliser avec précaution
• +Digoxine 0.25 mg QD Digoxine: ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.04) AUCÏ„ 0.93 (0.87, 1.00) utilisation possible
• +Éfavirenz 400 mg QD associé au voriconazole 200 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↑ Cmax 1.37 (1.29, 1.46) AUCÏ„ 1.43 (1.36, 1.51) voriconazole: ↓↓ Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCÏ„ 0.20 (0.16, 0.25) contre-indiqué
• +Éfavirenz 300 mg QD associé au voriconazole 400 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.03) AUCÏ„ 1.17 (1.06, 1.29) voriconazole (en comparaison de la monothérapie à 200 mg BID): ↔ Cmax 1.23 (0.99, 1.53) AUCÏ„ 0.93 (0.77, 1.13) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Éfavirenz 300 mg QD associé au voriconazole 300 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93) AUCÏ„ 1.01 (0.92, 1.11) voriconazole (en comparaison de la monothérapie à 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0.64 (0.51, 0.79) AUCÏ„ 0.45 (0.38, 0.55) à utiliser avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• +Érythromycine 1 g BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1.08 (0.91, 1.28) AUCÏ„ 1.01 (0.89, 1.15) utilisation possible
• +Fentanyl 5 µg/kg i.v. dose individuelle Fentanyl: ↑ AUC0-∞ 1.34 (1.12, 1.60) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fluconazole 200 mg QD associé au voriconazole 200 mg QD Voriconazole: ↑ Cmax 1.57 (1.20, 2.07) AUCÏ„ 1.79 (1.41, 2.28) déconseillé
• +Ibuprofène 400 mg dose individuelle S-Ibuprofène: ↑ Cmax 1.20 (1.09, 1.32) AUC 2.01 (1.80 - 2.22) à utiliser avec précaution
• +Indinavir 800 mg TID Indinavir: ↔ Cmax 0.91 (0.83, 1.01) AUCÏ„ 0.88 (0.77, 1.00) voriconazole: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.14) AUCÏ„ 1.07 (0.98, 1.18) utilisation possible
• +Millepertuis 300 mg TID, voriconazole 400 mg dose individuelle Voriconazole: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Ratio et IC à 90%, aucune donnée contre-indiqué
• +Letermovir 480 mg QD Voriconazole: ↓↓ Cmax 0.61 (0.53, 0.71) AUC0-12 0.56 (0.51, 0.62) déconseillé
• +Méthadone 30-100 mg QD (R)-méthadone (active): ↑ Cmax 1.31 (1.22, 1.40) AUCÏ„ 1.47 (1.38, 1.57) (S)-méthadone: ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.79) AUCÏ„ 2.03 (1.85, 2.24) La méthadone n'a eu aucune influence notable sur les concentrations plasmatiques du voriconazole. à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Midazolam 0.05 mg/kg i.v. dose individuelle Midazolam: ↑ AUC0-∞ 3.7x à utiliser avec précaution
• + 7.5 mg oral dose individuelle Midazolam ↑ Cmax 3.8x ↑ AUC0-∞ 10.3x déconseillé
• +Acide mycophénolique 1 g dose individuelle Acide mycophénolique: ↔ Cmax 1.02 (0.91, 1.15) AUCt 1.10 (1.05, 1.15) utilisation possible
• +Noréthistérone/ éthinylestradiol 1 mg/0.035 mg (contraceptif hormonal combiné) Éthinylestradiol: ↑ Cmax 1.36 (1.28, 1.45) AUCÏ„ 1.61 (1.50, 1.72) noréthistérone: ↑ Cmax 1.15 (1.03, 1.28) AUCÏ„ 1.53 (1.44, 1.64) voriconazole: ↑ Cmax 1.14 (1.03, 1.27) AUCÏ„ 1.46 (1.32, 1.61) aucune donnée
• +Oxycodone 10 mg dose individuelle Oxycodone: ↑↑ Cmax 1.7** AUC0-∞ 3.6 (2.7, 5.6) demi-vie d'élimination ↑ 2x** **ratio et IC à 90% aucune donnée à utiliser avec précaution
• +Oméprazole 40 mg QD Oméprazole: ↑↑ Cmax 2.16 (1.78, 2.64) AUCÏ„ 3.80 (3.28, 4.41) voriconazole: ↑ Cmax 1.15 (1.05, 1.25) AUCÏ„ 1.41 (1.29, 1.55) à utiliser avec précaution
• +Phénytoïne 300 mg QD Phénytoïne: ↑ Cmax 1.67 (1.44, 1.93) AUCÏ„ 1.81 (1.56, 2.10) voriconazole: ↓↓ Cmax 0.61 (0.50, 0.74) AUCÏ„ 0.36 (0.30, 0.43) déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• +Prednisolone 60 mg dose individuelle Prednisolone: ↑ Cmax 1.11 (0.94, 1.32) AUC0-∞ 1.34 (1.24, 1.44) utilisation possible
• +Ranitidine 150 mg BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↔ Cmax 1.04 (0.93, 1.15) AUCÏ„ 1.04 (0.97, 1.12) utilisation possible
• +Rifabutine associée au voriconazole 400 mg BID Rifabutine: ↑↑ Cmax 2.95 (2.19, 3.97) AUCÏ„ 4.31 (3.47, 5.36) voriconazole: ↑ Cmax 2.04 (1.61, 2.57) AUCÏ„ 1.87 (1.47, 2.37) contre-indiqué
• +Rifabutine associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↓↓ Cmax 0.31 (0.23, 0.43) AUCÏ„ 0.22 (0.15, 0.32) contre-indiqué
• +Rifampicine 600 mg QD Voriconazole: ↓↓↓ Cmax 0.07 (0.05, 0.10) AUCÏ„ 0.05 (0.03, 0.07) contre-indiqué
• +Ritonavir 400 mg BID Ritonavir: ↔ Cmax 0.97 (0.82, 1.15) AUCÏ„ 0.95 (0.77, 1.17) voriconazole: ↓↓↓ Cmax 0.32 (0.27, 0.38) AUCÏ„ 0.17 (0.14, 0.20) contre-indiqué
• +Ritonavir 100 mg BID Ritonavir: ↓ Cmax 0.75 (0.60, 0.95) AUCÏ„ 0.87 (0.74, 1.03) voriconazole: ↓ Cmax 0.76 (0.64, 0.91) AUCÏ„ 0.61 (0.48, 0.78) déconseillé
• +Sirolimus 2 mg dose individuelle (oral) Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6.56 (5.73, 7.52) AUCÏ„ 11.14 (9.87, 12.6) contre-indiqué
• +Tacrolimus 0.1 mg/kg dose individuelle Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2.17 (1.86, 2.52) AUCt 3.21 (2.69, 3.83) à utiliser avec précaution
• +Warfarine 30 mg dose individuelle, associée au voriconazole 300 mg BID Aucune donnée pharmacocinétique, voir rubrique «Interactions pharmacodynamiques» ci-dessous à utiliser avec précaution
• -a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Voriconazol Pfizer darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Foeten.
• -Tierexperimentelle Studien deuten auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Hinreichende Humandaten zur Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren liegen nicht vor.
• -Stillzeit
• -Der Ãœbergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer muss abgestillt werden.
• -Fertilität
• -In Konzentrationen, die jenen unter therapeutischen Dosen beim Menschen vergleichbar waren, führte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
• -Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Sinusitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.
• -Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.
• -Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).
• -Selten: anaphylaktoide Reaktion.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.
• -Selten: Hyperthyreose.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.
• -Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.
• -Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.
• -Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.
• -Häufig: Retinablutungen.
• -Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.
• -Selten: Hornhauttrübungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.
• -Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.
• -Selten: kompletter AV-Block, Ãœberleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.
• -Gelegentlich: Lymphangitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Ãœbelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).
• -Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.
• -Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).
• -Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.
• -Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.
• -Nicht bekannt: Lebernekrose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).
• -Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.
• -Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), DRESS-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes.
• -Zu den genannten schweren Hautreaktionen siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Arthritis.
• -Nicht bekannt: Periostitis.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.
• -Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.
• -Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
• -Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Ãœbelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Ãœberdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.
• -Behandlung
• -Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Ãœberdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Lorsqu'aucune information sur le ratio test/référence n'est disponible, la variation du paramètre concerné est indiquée en pourcentage.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'administration concomitante d'une dose unique de 30 mg de warfarine et de 300 mg de voriconazole a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Aucune étude correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarone et le phénprocoumone, mais on peut s'attendre à des changements comparables. Si le voriconazole est utilisé avec un dérivé de la coumarine (antagoniste de la vitamine K), les paramètres de coagulation doivent être étroitement surveillés et, si nécessaire, la dose d'anticoagulant doit être ajustée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fÅ“tus.
• +Des études expérimentales chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données humaines suffisantes concernant l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.
• +Allaitement
• +Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol Pfizer.
• +Fertilité
• +À des concentrations similaires à celles utilisées à des doses thérapeutiques chez l'homme, l'administration de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudiée. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision floue, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de sécurité incluant plus de 2'000 sujets (dont 1'603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques présentant une candidémie ou une aspergillose ainsi que des volontaires sains.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles visuels, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucune influence cliniquement significative sur le profil de sécurité.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves du voriconazole, voir «Mises en garde et précautions».
• +Infections et infestations
• +Fréquents: sinusite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.
• +Occasionnels: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.
• +Rares: coagulation intravasculaire disséminée.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, angioÅ“dème (par ex. Å“dème de la face, langue gonflée).
• +Rares: réaction anaphylactoïde.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne, hypothyroïdie.
• +Rares: hyperthyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.
• +Occasionnels: taux de cholestérol sérique élevé.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (14.7%).
• +Fréquents: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.
• +Occasionnels: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, Å“dème cérébral, troubles extrapyramidaux.
• +Rares: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles visuels (26.2%) (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux [photopsie], oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome) photophobie.
• +Fréquents: saignements de la rétine.
• +Occasionnels: diplopie, Å“dème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.
• +Rares: opacités cornéennes.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphène, hypoacousie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.
• +Occasionnels: tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.
• +Rares: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension, (thrombo-)phlébite.
• +Occasionnels: lymphangite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Å“dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: vomissements (19%), diarrhée (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).
• +Fréquents:constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.
• +Occasionnels: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).
• +Fréquents: ictère (y compris ictère cholestatique), hépatite.
• +Occasionnels: hépatomégalie, cholécystite, insuffisance hépatique, lithiase biliaire.
• +Fréquence inconnue: nécrose hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash cutané (12.3%).
• +Fréquents: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.
• +Occasionnels: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rares: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie, psoriasis.
• +Fréquence inconnue: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome DRESS, lupus érythémateux cutané.
• +En ce qui concerne les réactions cutanées sévères citées, voir aussi «Mises en garde et précautions».
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• +Occasionnels: arthrite.
• +Fréquence inconnue: périostite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, créatinémie sérique élevée, hématurie.
• +Occasionnels: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (26.2%), Å“dèmes périphériques (16.9%).
• +Fréquents: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.
• +Occasionnels: réactions/inflammation au site d'injection, syndrome grippal.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant bouffée congestive, fièvre, sécrétion de sueur, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, détresse respiratoire, débilité, nausées, prurit et rash cutané ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pédiatrie
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total qui ont reçu le voriconazole en traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) d'infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des adultes.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une survenue plus fréquente d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez les adultes. De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques ont été plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants en comparaison des adultes (14.2% de transaminases augmentées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une photophobie d'une durée de 10 minutes a été le seul effet indésirable observé.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l'organisme.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Pharmakodynamik
• -Mikrobiologie
• -Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• -Candida Species MHK Breakpoint (mg/l)
• -≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Mécanisme d'action
• +Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 des mammifères.
• +Pharmacodynamique
• +Microbiologie
• +In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.
• +L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• +Les autres infections fongiques traitées (fréquemment avec rémission partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
• +In vitro, l'efficacité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.
• +L'efficacité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est incertaine: Curvularia spp. et Sporothrix spp.
• +Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.
• +Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
• +L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, la CMI du voriconazole est proportionnellement plus élevée pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc indispensable d'identifier précisément la souche de Candida.
• +Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• +Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à déterminer la CMI et évalués après 24 h.
• +Espèces de Candida Valeurs critiques de sensibilité des CMI (mg/l)
• +≤S (sensible) >R (résistant)
• -Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• -Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• -Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• -1Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten. 3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor. 4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +Candida glabrata2 Données insuffisantes
• +Candida krusei3 Données insuffisantes
• +Autres Candida spp.4 Données insuffisantes
• +1Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si les résultats sont confirmés, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. 2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI augmentées. 3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei. 4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• -Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• -Aspergillus Species
• -EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:
• +L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
• +Espèces d'Aspergillus
• +Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:
• -Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.
• -EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:
• +Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
• +Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:
• -Klinische Wirksamkeit
• -Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.
• -Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
• -Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Ãœberleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
• -Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Ãœberlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Ãœberlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
• -Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.
• -Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• -Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten
• -In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
• -In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
• -Schwere refraktäre Candida-Infektionen
• -Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze
• -Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
• -Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.
• -Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
• -Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.
• -Dauer der Behandlung
• -In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.
• -Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).
• -Weitere Informationen
• -Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).
• -Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).
• -Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).
• -Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -QT-Intervall
• -In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• -In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
• -Funktion der Retina
• -In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
• -In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5-fachen Zunahme der AUCÏ„ führt.
• -Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.
• +Efficacité clinique
• +Dans cette rubrique, le succès thérapeutique est défini par une rémission complète ou partielle.
• +Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
• +Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë en comparaison de l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être converti en une administration par voie orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• +Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole, le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• +Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une maladie du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.
• +Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou atteints d'affections hématologiques malignes, de tumeurs malignes solides et du SIDA.
• +Infections invasives graves à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques
• +L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans cette étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes a été de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
• +Dans cette évaluation, les patients qui n'ont pas fait l'objet d'un examen 12 semaines après la fin du traitement (EOT: end of treatment) ont été recensés parmi les échecs au traitement. Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au dernier moment pertinent nécessaire à l'évaluation de chaque patient (EOT ou 2, 6 ou encore 12 semaines après EOT), le taux de réponse correspondant au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.
• +Infections graves, réfractaires à Candida
• +L'étude a inclus 55 patients présentant des infections graves, réfractaires à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections à Candida de nature invasive), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, en particulier par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.
• +Autres infestations sévères dues à des champignons rares
• +Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
• +Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été démontrée chez 16 patients sur 28 (6 rémissions complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 rémissions partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme y compris Scedosporium spp.
• +Fusarium spp. – Sept patients (3 rémissions complètes, 4 rémissions partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, trois présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.
• +La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus avaient révélé une intolérance ou une résistance à un traitement antimycosique antérieur.
• +Durée du traitement
• +Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques présentant une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose Å“sophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter.
• +Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 a été de 64.3% parmi les cas d'aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Chez les patients atteints de candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) parmi les cas de candidose Å“sophagienne.
• +Informations complémentaires
• +Carcinomes épidermoïdes cutanés
• +Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d'une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l'éventuel lien entre l'utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (squamous cell carcinoma SCC) cutanés. Près de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d'un traitement prophylactique d'infections fongiques invasives ou pour le traitement d'une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d'observation) également été traités par d'autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l'itraconazole). 428 patients n'avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l'exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d'autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu'à d'autres antifongiques azolés et 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (par ex. type d'immunosuppresseurs administrés, nombre d'épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l'exposition solaire).
• +Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d'observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d'exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance [IC] à 95% 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d'autres antifongiques azolés pendant la période d'observation, le risque n'était pas augmenté en comparaison des patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).
• +Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d'utilisation du voriconazole. Dans le cas d'une durée d'administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).
• +Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu'à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l'utilisation du voriconazole.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Intervalle QT
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de trois doses uniques de voriconazole administré par voie orale et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires. Ajustée par rapport au placebo, l'augmentation maximale moyenne du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1'200 et 1'600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1'200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1'600 mg de voriconazole.
• +Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à des doses élevées de voriconazole.
• +Fonction rétinienne
• +Dans une étude menée sur des volontaires sains pour évaluer l'influence du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.
• +Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, halo coloré).
• +Pharmacocinétique
• +Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. Les concentrations plasmatiques augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole passant de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCÏ„ en moyenne par 2.5 environ.
• +La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est très importante.
• +Il n'y a pas eu de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.
• -Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCÏ„ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cmax und AUCÏ„ der Suspension zum Einnehmen um 58% bzw. 37%.
• -Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
• -Steady State
• -Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
• +Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à environ 85 à 90% (fourchette comprise environ entre 60 et 100%). Une bioéquivalence entre les comprimés pelliculés à 200 mg et la suspension buvable à 40 mg/ml a pu être démontrée.
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses a réduit la Cmax et l'AUCÏ„ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la Cmax et l'AUCÏ„ de la suspension buvable respectivement de 58% et 37%.
• +L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
• +État d'équilibre
• +Après administration des doses initiales (doses de charge) recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour de traitement chez la plupart des patients.
• -Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
• -Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCÏ„) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• -Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• -Elimination
• -Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
• -Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.
• -Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
• -Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCÏ„ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCÏ„ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
• -Ältere Patienten
• -Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCÏ„ beobachtet.
• -In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCÏ„) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• -Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCÏ„ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• -In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
• -Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Ãœberlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.
• -Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Siehe «Hinweise für die Handhabung». Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen
• -Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• -Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen
• -Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• -Parenterale Ernährung
• -Voriconazol Pfizer Infusionslösung kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Verabreichung der Voriconazol Pfizer Infusionslösung muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol Pfizer verwendeten Port zugeführt werden.
• -Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Das Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die rekonstituierte 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein steriles Pulver ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Bei 2–8 °C ist das rekonstituierte Konzentrat über 24 h chemisch und physikalisch stabil.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.
• -Reste der Suspension zum Einnehmen müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.
• -Filmtabletten
• -Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte weiterverwendet werden.
• -Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Infusionslösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.
• -Benötigtes Volumen von Voriconazol Pfizer Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml)
• -Körpergewicht (kg) Benötigtes Volumen Voriconazol Pfizer Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) für:
• -3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)
• +Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4.6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.
• +Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients a révélé des concentrations mesurables de voriconazole.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.
• +Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On suppose que 15 à 20% de la population asiatique métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasienne et noire, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasienne et japonaise montrent que les métaboliseurs homozygotes lents présentent une concentration moyenne de voriconazole (AUCÏ„) 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes présentent une concentration moyenne de voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
• +Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma après administration de voriconazole radiomarqué. Comme ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.
• +Élimination
• +Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.
• +La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• +Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2'425 ng/ml (fourchette interquartile: 1'193 à 4'380 ng/ml) et de 3'742 ng/ml (fourchette interquartile: 2'027 à 6'302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les écarts de valeurs hépatiques et les troubles visuels.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCÏ„ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas influencée par l'insuffisance hépatique.
• +Dans une étude avec administration orale répétée, l'AUCÏ„ était similaire chez des patients présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg de voriconazole toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des patients atteints d'insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clairance de la créatinine <20 ml/min) en comparaison de celle de volontaires présentant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement influencé la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les patients présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
• +Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2.5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD. La SBECD est hémodialysée à une clairance de 55 ml/min.
• +Patients âgés
• +Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée.
• +Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des hommes âgés (≥65 ans) en bonne santé étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans) en bonne santé. Aucune différence significative entre la Cmax et l'AUCÏ„ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.
• +Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 patients immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques, des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCÏ„) chez les enfants après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition globale attendue chez les enfants sous une dose d'entretien orale de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez les adultes. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• +La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques en comparaison de celle qui est administrée aux adultes est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.
• +Chez la plupart des patients âgés de 12 ans à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez les adultes sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants qu'à celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, il convient d'administrer des doses pour enfants aux adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe
• +Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCÏ„ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
• +Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'appartenance à l'un ou l'autre sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité est survenue avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez les rats, les souris et les chiens, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.
• +Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité impliquant l'administration de doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (Guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de toxicité de reproduction pour la SBECD n'ont révélé aucun risque spécifique chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté présente dans la SBECD s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté, qui a été décelée à une concentration maximale de 1 ppm, doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène pour l'être humain. À la lumière de ces données, la durée d'un traitement i.v. ne doit pas excéder 6 mois.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas sont probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'Å“stradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.
• +Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des doses thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +Voir «Remarques concernant la manipulation». La solution à diluer pour perfusion reconstituée ne doit pas être mélangée à d'autres produits que ceux spécifiés dans la section «Remarques concernant la manipulation».
• +Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes
• +Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.
• +Solutions non concentrées d'électrolytes
• +Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.
• +Alimentation parentérale
• +La solution pour perfusion de Voriconazol Pfizer peut être administrée simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol Pfizer doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol Pfizer.
• +Voriconazol Pfizer poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4.2%. Il n'existe aucune information sur la compatibilité avec des concentrations différentes.
• +Poudre pour suspension buvable
• +La poudre pour suspension buvable de Voriconazol Pfizer et la suspension buvable reconstituée à 40 mg/ml ne doivent pas être mélangées à d'autres médicaments. Il n'est pas prévu de diluer davantage la suspension avec de l'eau ou d'autres liquides.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +La poudre Voriconazol Pfizer pour solution à diluer pour perfusion est une poudre stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2 à 8 °C.
• +Poudre pour suspension buvable
• +Après reconstitution, ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé.
• +La suspension restante doit être jetée 14 jours après sa reconstitution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +Avant reconstitution, conserver à température ambiante (15-30 °C).
• +Comprimés pelliculés
• +Conserver à température ambiante (15-30 °C).
• +Poudre pour suspension buvable
• +Avant la reconstitution conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19.0 ml d'eau. Éliminer tout flacon qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
• +Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution pour perfusion compatible (voir liste ci-dessous), ce qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.
• +Volume de Voriconazol Pfizer solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire
• +Poids corporel (kg) Volume de Voriconazol Pfizer solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire pour:
• +Dose de 3 mg/kg (nombre de flacons) Dose de 4 mg/kg (nombre de flacons) Dose de 6 mg/kg (nombre de flacons) Dose de 8 mg/kg (nombre de flacons) Dose de 9 mg/kg (nombre de flacons)
• -Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann verdünnt werden mit:
• -·9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• -·Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• -·Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• -·5%ige Glucoselösung in 0.45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• -·5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• -·5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• -·0.45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• -·5%ige Glucoselösung in 0.9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• -Zur Kompatibilität von Voriconazol Pfizer mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.
• -Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -1.Leicht an die Flasche klopfen, um das Pulver aufzulockern.
• -2.Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension zum Einnehmen von 70 ml.
• -3.Die verschlossene Flasche etwa 1 min kräftig schütteln.
• -4.Den kindersicheren Verschluss entfernen. Den Flaschenadapter in den Flaschenhals drücken.
• -5.Den Verschluss wieder aufschrauben.
• -6.Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)
• -Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.
• -Die rekonstituierte Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
• -Zulassungsnummer
• -65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic)
• -65772 Voriconazol Pfizer Filmtabletten (Swissmedic)
• -65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).
• -Packungen
• -Voriconazol Pfizer 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -1 Durchstechflasche zu 30 ml pro Packung [A]
• -Voriconazol Pfizer Filmtabletten
• -Filmtabletten 50 mg (Blister): 56 [A]
• -Filmtabletten 200 mg (Blister): 28 [A]
• -Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension zum Einnehmen (70 ml), mit Dosierspritze und Messbecher [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +La poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être diluée au moyen de:
• +·Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0.9%) de chlorure de sodium
• +·Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
• +·Solution Ringer-lactate avec solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• +·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
• +·Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• +·Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
• +·Solution de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
• +·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.9% pour perfusion intraveineuse
• +On ne dispose que de peu d'informations à propos de la compatibilité de Voriconazol Pfizer avec des solutions pour perfusion autres que celles mentionnées ci-dessus (voir «Incompatibilités»).
• +Poudre pour suspension buvable
• +1.Tapoter légèrement le flacon pour désagréger la poudre.
• +2.À l'aide du gobelet gradué, mesurer 23 ml d'eau (jusqu'au repère). Ajouter l'eau dans le flacon. Mesurer à nouveau 23 ml d'eau avec le gobelet gradué et les ajouter dans le flacon. Le volume utile final de la suspension buvable est de 70 ml.
• +3.Agiter vigoureusement le flacon fermé pendant environ 1 min.
• +4.Retirer la fermeture de sécurité enfant. Presser l'adaptateur dans le col du flacon.
• +5.Revisser la fermeture.
• +6.Inscrire la date de péremption de la suspension buvable reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).
• +Avant chaque prélèvement, agiter vigoureusement le flacon contenant la suspension buvable reconstituée pendant environ 10 sec.
• +La suspension buvable reconstituée de Voriconazol Pfizer ne doit être administrée qu'avec la pipette d'administration orale contenue dans chaque emballage. Pour des instructions d'emploi plus détaillées, consulter la notice d'emballage.
• +Numéro d’autorisation
• +65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion (Swissmedic)
• +65772 Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés (Swissmedic)
• +65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable (Swissmedic).
• +Présentation
• +Voriconazol Pfizer 200 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion
• +1 flacon de 30 ml par emballage [A]
• +Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés
• +Comprimés pelliculés à 50 mg (plaquette): 56 [A]
• +Comprimés pelliculés à 200 mg (plaquette): 28 [A]
• +Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable
• +1 flacon contient 45 g de poudre pour suspension buvable (70 ml), avec une seringue doseuse et un gobelet gradué [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2021