Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Der erste Schritt bei der Behandlung eines nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus sollte die Durchführung einer Diät sein. Die Kalorien Restriktion sowie der Gewichtsverlust sind bei adipösen Diabetikern wichtig. Das genaue Einhalten der Diätvorschriften kann schon alleine den Blutzucker und die Symptome der Hyperglykämie wirksam kontrollieren. Zudem sollte auf die Wichtigkeit einer regelmässigen körperlichen Aktivität hingewiesen werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten erkannt und wenn möglich korrigiert werden.
Die Therapie mit Diabiformin muss von beiden, vom Arzt und vom Patienten, als ergänzende Massnahme zur Diät verstanden werden und nicht als Diätersatz oder als angenehme Möglichkeit, um diätischen Einschränkungen ausweichen zu können.
Im weiteren kann die Blutzuckerentgleisung unter alleiniger Diät von kurzer Dauer sein, so dass die Diabiformin Therapie nur während kurzer Zeit notwendig ist.

Laktatazidose
Laktatazidose ist eine Stoffwechselstörung, die durch erhöhte Laktatspiegel, einen erhöhten Laktat/Pyruvat-Quotient und einen erniedrigten pH des Blutes charakterisiert ist.
Über Laktatazidose im Zusammenhang mit der Verabreichung von Biguaniden wurde wiederholt berichtet, in der Mehrzahl der Fälle nach Einnahme von Phenformin. Da Metformin ebenfalls ein Biguanid ist und die Laktatazidose eine potentiell letale Stoffwechselstörung darstellt, sollten bei Verabreichung von Diabiformin die nachfolgenden Vorsichtsmassnahmen beachtet werden:
– Anwendung nur beim symptomatischen NIDDM (nicht insulinabhängiger Diabetes, Typ II).
– Zuerst Diät und Gewichtsabnahme versuchen, bei ungenügender Wirkung zusätzlich Insulin oder ein Sulfonylharnstoff Präparat. Falls immer noch ungenügende Kontrolle durch Insulin oder Sulfonylharnstoff, Diabiformin anwenden.
– Nicht bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose (siehe unten) anwenden.
– Der Patient soll die Medikation abbrechen und den Arzt benachrichtigen, wenn Übelkeit, Erbrechen, Hyperventilation, Unwohlsein oder Bauchschmerzen auftreten.
– Den Patienten häufig auf das Vorhandensein Laktatazidose fördernder Faktoren untersuchen.
Zur Verhütung einer Lakatatazidose bei Diabetikern unter Metformin sollten die nachstehend prädisponierenden bzw. fördernden Faktoren ermittelt und die Patienten regelmässig auf deren Fehlen untersucht werden.
– Jede Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Deshalb sollten vor und öfters im Verlauf einer Biguanid-Therapie Nierenfunktionstests vorgenommen werden.
– Kreislaufkollaps, Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere Zustände, bei denen eine Hypoxämie auftritt, können mit Laktatazidose einhergehen und auch eine extrarenale Urämie verursachen.
– Gastrointestinalen Störungen und anderen Zuständen, die zu Dehydratation mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, ist Aufmerksamkeit zu schenken.
– Die Patienten sollten vor Alkohol im Verlauf einer Biguanid-Therapie gewarnt werden, da Alkohol und Biguanide sich in ihrer Tendenz zur Erhöhung des Laktatspiegels gegenseitig potenzieren.
Die einer Laktatazidose vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symtome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Diabiformin abgesetzt werden und der Patient hospitalisiert werden. Am effektivsten werden Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert.

Nierenfunktion
Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
– Einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
– Nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der oberen Limite oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte.

Iodhaltige Kontrastmittel
Weil die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie) zu einem Nierenversagen führen kann, sollte Diabiformin vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und frühestens 48 Stunden nach Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.

Hypoglykämie
Sämtliche Sulfonylharnstoffe einschliesslich Diabiformin können schwere Hypoglykämien verursachen, die zu Koma führen und eine Hospitalisierung notwendig machen können. Patienten mit schwerer Hypoglykämie sollen einer angemessenen Glukosetherapie unterzogen werden und mindestens 24 bis 48 Stunden unter ärzticher Beobachtung stehen.
Zweckmässige Auswahl der Patienten, richtige Dosierung und adäquate Patienteninstruktionen sind wesentlich zur Vermeidung hypoglykämischer Zwischenfälle. Nieren oder Leberinsuffizienz können erhöhte Chlorpropamid-Spiegel verursachen, und die Letztere kann die Fähigkeit zur Glukoneogenese vermindern; beide Faktoren erhöhen die Gefahr ernsthafter hypoglykämischer Reaktionen. Ältere, geschwächte oder schlecht ernährte Patienten, und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sprechen besonders empfindlich auf die hypoglykämische Wirkung der blutzuckersenkenden Arzneimittel an. Bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Sympatholytika (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) ist eine Hypoglykämie oft schwer zu erkennen.
Regelmässige, pünktliche Kohlenhydratzufuhr ist wichtig. Zu einer Hypoglykämie kommt es häufiger bei ungenügender Kalorienzufuhr, nach stärkeren und länger dauernden körperlichen Anstrengungen, nach Alkoholgenuss und bei Anwendung von mehr als einem blutzuckersenkenden Medikament und bei Funktionsstörungen der Nieren, Nebennieren, Leber, Schilddrüse oder des Hypophysenvorderlappens.
Bei Patienten, die unter Diabiformin hypoglykämisch werden, muss die Dosierung und die häufige Nahrungszufuhr, aufgrund der langen Halbwertszeit von Chlorpropamid während mindestens 3–5 Tagen sorgfältig überwacht werden. Eine Hospitalisation und intravenöse Glucosegabe kann notwendig werden.

Non Responder/Nachlassen der Wirkung auf den Blutzucker
Ein Patient gilt bei unzureichender Blutzuckersenkung, bei fehlender objektiver oder subjektiver Besserung der Klinik oder beim Auftreten einer Ketonurie bzw. einer Glukosurie als «Non Responder». Bei diesen Patienten ist eine Insulintherapie angezeigt.
Der Blutzucker eines Patienten, der mit irgendeiner Antidiabetika-Therapie gut eingestellt ist, kann unter Stress, wie z.B. Fieber, Trauma, Infektion oder einem chirurgischen Eingriff ausser Kontrolle geraten und die Notwendigkeit eintreten, Diabiformin vorübergehend abzusetzen und Insulin zu verabreichen.
Wenn der Blutzucker unter höchsten Dosen von Diabiformin nicht mehr angemessen gesenkt werden kann, kann versucht werden, Diabiformin durch ein anderes Antidiabetikum zu ersetzen.
Bei einer Gastroenteritis – insbesondere bei älteren Patienten – oder bei anderen Situationen mit ungenügender Kalorienzufuhr, sollte die Dosierung von Diabiformin reduziert werden.
Bei vielen Patienten kann die Wirksamkeit von irgend einem oralen Antidiabetikum, einschliesslich Diabiformin, den Blutzucker auf einen gewünschten Spiegel zu senken, im Laufe der Zeit abnehmen. Dies kann auf die progressive Zunahme des Schweregrades des Diabetes oder auf ein nachlassendes Ansprechen auf das Arzneimittel zurückzuführen sein. Diese Erscheinung wird als sekundäres Versagen bezeichnet, im Unterschied zum primären Versagen, bei welchem das Arzneimittel bereits bei der ersten Verabreichung wirkungslos ist.
Dosiseinstellung und Einhaltung der verordneten Diätmassnahmen sollten überprüft werden, bevor ein sekundäres Versagen diagnostiziert wird.

Vitamin B12 Malabsorption
Nach mehr als zweijähriger Verabreichung von Metformin wurde bei Diabetikern eine ungewöhnlich niedrige Resorption von Vitamin Bbeobachtet; auch die Hämoglobinwerte lagen bei diesen Patienten signifikant tiefer. Nach Absetzen von Metformin normalisierte sich die Resorption. Ein Patient unter Metformin litt infolge Malabsorption von Vitamin Ban einer megaloblastischen Anämie. Bei Diabetikern, die Metformin während längerer Zeiträume einnehmen, sollten deshalb Vitamin-B-Bestimmungen vorgenommen werden.

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Chlorpropamid gehört zu den Sulfonylharnstoffen und sollte deshalb bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht angewendet werden. Eine Behandlung mit Sulfonylharnstoffen von Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann zu hämolytischer Anämie führen. Deshalb sollte eine Behandlung ohne Sulfonylharnstoff in Betracht gezogen werden.

Andere Risikofaktoren
Beim Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen) ist Vorsicht geboten.
Bei nachgewiesener Allergie gegenüber Arzneimitteln, die Sulfonamidgruppen enthalten (andere Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide, Diuretika vom Benzothiadiazintyp, gewisse Schleifendiuretika, wie z.B. Furosemid), ist auf eine mögliche Kreuzallergie zu achten.

Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diabiformin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Operationen
Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Verabreichung von Insulin in Erwägung gezogen werden. Metformin sollte 48 h vor einer geplanten grösseren Operation abgesetzt und frühestens 48 h danach wieder eingenommen werden.

Laborkontrollen
Der Blutzucker sowie der Zucker im Urin sollten regelmässig untersucht werden. Die Bestimmung des glykosyierten Hämoglobins kann nützlich sein.
Da unter Sulfonylharnstoff Antidiabetika Leukopenien oder Thrombozytopenien auftreten können, sind periodische Blutuntersuchungen angezeigt.

Information der Patienten
Die Patienten sollen über die möglichen Risiken und Vorteile der Diabiformin Therapie und der alternativen Therapiemöglichkeiten informiert werden. Sie sollen auch auf die Bedeutung der Einhaltung von Diätvorschriften, der Durchführung von regelmässigen Übungsprogrammen und der regelmässigen Urin- und/oder Blutzucker-Kontrollen aufmerksam gemacht werden.
Die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome, ihre Therapiemöglichkeiten und die Bedingungen, die eine hypoglykämische Reaktion begünstigen, sollten den Patienten sowie den verantwortlichen Familienmitgliedern erklärt werden. Zudem sollte das primäre und das sekundäre Therapieversagen erklärt werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort Ihren Arzt aufzusuchen, wenn Sie Symptome einer Hypoglykämie oder andere Nebenwirkungen verspüren.