Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thioguanin wird für die Erhaltungstherapie oder für ähnliche langfristige Therapien aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität mit Gefässendothelialschäden nicht empfohlen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Lebertoxizität ist bei einem grossen Anteil von Kindern beobachtet worden, die Thioguanin als Teil ihrer Erhaltungstherapie für die akute lymphatische Leukämie oder bei anderen Erkrankungen, die einen langfristigen Einsatz von Thioguanin bedingen, erhalten haben. Männliche Patienten haben eine höhere Prävalenz für Lebertoxizität. Sie manifestiert sich üblicherweise als Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) (Hyperbilirubinämie, schmerzhafte Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund Flüssigkeitsansammlung und Aszites) oder portale Hypertension (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Oesophagusvarizen). Ein Frühsymptom der VOD ist eine Thrombozytopenie (die nicht mit der Höhe der Leukozytenzahl korreliert und nicht von einer Splenomegalie begleitet ist). Histopathologische Merkmale dieser Toxizität schliessen hepatoportale Sklerose, noduläre regenerative Hyperplasie, Peliosis hepatis und periportale Fibrose ein.
Die Therapie mit Thioguanin sollte bei Patienten mit Zeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden. Nach Abbruch der Therapie wurde ein Rückgang der Lebertoxizität beobachtet.
Leberfunktionstests sollten wöchentlich durchgeführt werden. Über eine Erhöhung der Leberenzyme ist bei der Lebertoxizität berichtet worden, muss aber nicht immer vorkommen.
Thioguanin wirkt myelosuppressiv und führt zu Leukopenie und Thrombozytopenie. Während der Behandlung muss das Blutbild häufig kontrolliert werden.
Patienten, die mit myelosuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, sind für Infektionen besonders anfällig. Patienten, die mit Thioguanin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, bakterielle und Pilzinfektionen auf, darunter auch schwere oder atypische Infektionen. Die Infektionskrankheit und Komplikationen können bei diesen Patienten schwerer sein als bei nicht behandelten Patienten.
Wenn sich der Patient während der Behandlung infiziert, sollten geeignete Massnahmen ergriffen werden, die eine antivirale Therapie und unterstützende Behandlung umfassen können.
Während der Behandlung mit Lanvis sind die Patienten deshalb sorgfältig hinsichtlich Infektionen zu überwachen.
Während der Induktion einer Remission, besonders wenn es zu einer raschen Zellauflösung kommt, sind Vorsichtsmassnahmen zu treffen, um das Risiko einer Harnsäure-Nephropathie zu vermeiden (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Thioguanin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Lanvis eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln (siehe „Pharmakokinetik/Metabolismus“ und „Dosierung/Anwendung“). Dieser Effekt kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, welche die TPMT hemmen (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), verstärken (siehe „Interaktionen“). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitätserscheinungen erkennen können.
Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte erforderlich.
Patienten mit einem vererbten mutierten NUDT15 Gen besitzen bereits bei üblichen Dosierungen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für schwere Thiopurin-Toxizität, wie frühe Leukopenie und Alopezie und erfordern in der Regel eine erhebliche Dosisreduktion.
Die Häufigkeit von NUDT15 c.415C> T besitzt eine ethnische Variabilität von 9,8% in Ostasiaten, 3,9% in Hispanos, 0,2% bei Europäern und 0,0% bei Afrikanern, was auf ein erhöhtes Risiko für die asiatische Population hinweist. Patienten, die homozygote für NUDT15-Varianten (NUDT15 T-Risiko-Allele) sind, weisen ein erhöhtes Risiko für Thiopurin-Toxizität im Vergleich zu den C-Homozygoten auf.
Patienten mit NUDT15- und TPMT-Enzymvarianten sind signifikant weniger tolerant gegenüber Thiopurinen als diejenigen mit Risiko-Allelen in nur einem dieser beiden Gene.
Der genaue Mechanismus der NUDT15-assoziierten Thiopurin-bedingten Toxizität ist nicht bekannt.
Bei allen Patienten sollten vor Einleitung einer Thiopurin-Therapie genotypische und phänotypische Tests auf NUDT15 Varianten in Betracht gezogen werden (einschliesslich der pädiatrischen Patienten), um das Risiko von Thiopurin-bedingter schwerer Leukopenie und Alopezie zu reduzieren. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Die Anwendung von Lanvis bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ist angesichts des abnormen Stoffwechsels bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.
Während einer Therapie mit Lanvis durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
Impfungen mit Lebendimpfstoff sollen bei Patienten in Remission frühestens 3 Monate nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen.
Wie andere zytotoxische Mittel besitzt Lanvis eine potenziell mutagene und teratogene Wirkung. In vereinzelten Fällen haben Männer, die Kombinationen von zytotoxischen Mitteln einschliesslich Lanvis erhielten, Kinder mit angeborenen Anomalien gezeugt. Bei der Behandlung männlicher Patienten ist dieses potenzielle Risiko daher in Betracht zu ziehen.
Patienten sind während der Behandlung mit Thioguanin erhöht empfindlich gegen Sonnenstrahlung. Patienten sollen sich nur begrenzt Sonnen – und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit einem hohen Schutzfaktor verwenden.
Hilfsstoffe
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.