Pharmakokinetik

Estradiolvalerat
Absorption
Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Bereits in der Darmwand sowie während der ersten Leberpassage erfolgt eine Spaltung des Steroidesters in Estradiol und Valeriansäure. Aufgrund des First pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3%.
In der Regel werden die maximalen Estradiolkonzentrationen (ca. 30 pg/ml) im Plasma 4-9 Stunden nach Einnahme einer Tablette erreicht.
Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegel keine relevanten Unterschiede auf.
Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
Steady State
Bei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.
Distribution
Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1–1,5% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.
Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.
Estradiol ist placentagängig.
Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
Metabolismus
Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt, unter Beteiligung von CYP3A4, ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8-mal, Estronsulfat etwa 150-mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10-30 ml/min/kg.
Elimination
Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag über den Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.
Norgestrel
Absorption
Nach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levonorgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8 ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht.
Steady State
Nach Mehrfachapplikation wurden erhöhte Talspiegel von ca. 1 ng/ml gemessen. Bei Applikation der Östrogen-Gestagen-Kombination unterscheidet sich die Exposition (AUC) jedoch nicht relevant zwischen dem Steady State und einer Einzeldosis.
Distribution
Nur etwa 1,3% der Gesamtkonzentration von Levonorgestrel im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 64% sind spezifisch an SHBG und ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Am Ende der Östrogen-Monophase des Cyclacur-Therapiezyklus erreicht die Konzentration von SHBG ihr Maximum und fällt dann bis zum Ende der Kombinationsphase auf die minimalen Spiegel ab. Durch die Estradiol-induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration kommt es zu einem Anstieg des an SHGB gebundenen Anteils und zu einer Abnahme der freien Fraktion.
Etwa 0,1% der applizierten Dosis treten in die Muttermilch über.
Metabolismus
Levonorgestrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Die wichtigsten metabolischen Abbauwege sind die Reduktion der Δ4-3-Oxogruppe und Hydroxylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist als Hauptenzym in den oxidativen Metabolismus von Levonorgestrel involviert. Die verfügbaren in-vitro-Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass CYP-vermittelte Biotransformationsreaktionen im Vergleich zu Reduktion und Konjugation möglicherweise von untergeordneter Bedeutung für den Metabolismus von Levonorgestrel sind.
Pharmakologisch aktive Metabolite von Levonorgestrel sind nicht bekannt.
Elimination
Die Elimination von Levonorgestrel erfolgt biphasisch. Die Clearance beträgt etwa 1 ml/min/kg.
Die Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag zu etwa gleichen Anteilen mit Urin und Galle ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Estradiolvalerat oder Norgestrel bei Jugendlichen nach der Menarche liegen keine Daten vor.