Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit beider Wirkstoffe von Rifinah mit jener der einzeln verabreichten Substanzen vergleichbar ist.
Absorption
Rifampicin
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Std. nach Einnahme einer einmaligen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Isoniazid
Isoniazid wird aus dem Gastrointestinal-Trakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50 % oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Distribution
Rifampicin
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80 % an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. zerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20 % des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist plazentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Isoniazid
Isoniazid wird zu 20–30 % an Plasmaprotein gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 ± 0,15 l/kg.
Isoniazid diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100 % derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Plazentaschranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Metabolismus
Rifampicin
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Std. die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Isoniazid
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, während ca. 50 % der Europäer und der Schwarzen langsame Acetylierer sind.
Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden resp. 3–5 Stunden. Etwa 20 % der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Elimination
Rifampicin
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit um 2–3 Std. verkürzt.
Bis zu 30 % einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Innerhalb von 24–Stunden werden 50–70 % der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27 % der Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Nierenfunktionsstörungen: Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.
Leberfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Eine stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Nierenfunktionsstörungen: Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.
Leberfunktionsstörungen: Die Halbwertszeit verlängert sich, so dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Ältere Patienten: Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.