Präklinische Daten

Verschiedene Tiermodelle zeigen auf der mg-/kg-Grundlage eine grosse Sicherheitsbreite der LD50 nach einmaliger Dosis verglichen mit der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 150 mg/Tag, was bei einem Menschen von 50 kg 3,0 mg/kg entspricht. Nach oraler, subkutaner und intraperitonealer Verabreichung betrugen die LD50-Werte bei der Maus >1'000 mg/kg. Die LD50-Werte der Ratte und des Hundes waren mit >640 mg/kg bzw. >160 mg/kg für alle drei Verabreichungswege ähnlich. Nach intravenöser Verabreichung lagen die LD50-Werte der Maus und der Ratte bei 22 mg/kg bzw. 24 mg/kg. Beim Meerschweinchen betrug die LD50 nach oraler und subkutaner Verabreichung >40 mg/kg. Die Ergebnisse der akuten oralen, subkutanen und intraperitonealen Toxizität der Maus und der Ratte mit Dihydrochloridsalz waren ähnlich wie die Ergebnisse für die Ausgangssubstanz.
Toxizitätsstudien an der Ratte mit wiederholten oralen Dosierungen (Verabreichung über das Futter) zeigten eine Verminderung der Futteraufnahme und Veränderungen in der Serumchemie (Abfall von anorganischem Phosphor, Anstieg des Calcium-/Phosphor-Quotienten), des Organgewichtes (Verringerung bei Milz und Herz, Erhöhung bei Leber, Nieren und Gehirn) sowie in der Histopathologie (chronische Degeneration in der zentrilobulären Region und Pankreasveränderungen). Diese Befunde waren im Allgemeinen in der Hochdosisgruppe (320 mg/kg oder etwa das 108-fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis) zu beobachten und nach 18-monatiger Behandlung stärker ausgeprägt. Beim Hund waren alle Befunde nach 3- oder 12-monatiger oraler Dosierung ähnlich wie die Kontrollen, abgesehen von einem etwas geringerem Körpergewicht (nach drei Monaten unter 80 mg/kg oder dem 27-fachen der MRHD) oder einigen geringen histopathologischen Befunden (fokale nukleäre Vakuolisierung und Sallitose im ZNS, hydropische Veränderungen in der Leber, Pankreasveränderungen, lymphoide Depletion, Hemmung der Spermatogenese und Atrophie des weibliches Genitaltrakts) nach 12 Monaten unter der hohen Dosis von 20 mg/kg (~7,5-fach über der MRHD).
In Reproduktionsstudien an Ratten, Kaninchen und Hunden waren keine Effekte auf die Fertilität und keine Teratogenität zu beobachten. Unter sehr hohen Dosierungen (80- bis 320 mg/kg, etwa das 27- bis 108-fache der MRHD) führte eine maternale Toxizität bei der Ratte zu einer geringeren Wurfgrösse, einem erhöhten Prozentsatz resorbierter Föten und einem niedrigeren fetalen Geburtsgewicht.
Eine In-vitro-Mutagenitätsstudie mit Salmonella typhimurium deutete darauf hin, dass die Ausgangsverbindung bis zu 10 µmol/Platte nicht mutagen ist. Nach einer Reaktion mit Nitrit und Bildung eines Nitrosierungsproduktes war eine schwache mutagene Wirkung zu beobachten. Die Karzinogenität wurde nicht eigens untersucht. Allerdings waren an der Ratte bis zu einer Dosis von 108-fach über der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis während der 18-monatigen oralen Langzeit-Gabe keine präneoplastischen Veränderungen evident.