Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J02AX01
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNA-Synthese der Pilze zurückzuführen sind.
Die empfindlichen Erregerzellen haben die Fähigkeit, Flucytosin aufzunehmen und mit Hilfe einer spezifischen Cytosindesaminase zu 5-Fluorouracil zu desaminieren; dessen Einbau in die RNA der Erreger (mit nachfolgenden Fehlern in der Proteinsynthese) steht in einer quantitativen Beziehung zur fungistatischen Wirkung. Nach längerem Kontakt mit dem Wirkstoff tritt bei zahlreichen Erregern auch eine fungizide Wirkung ein.
Klinische Wirksamkeit
Antimykotische Aktivität
Flucytosin ist in vitro und in vivo gegen verschiedene Pilzspezies wirksam, insbesondere gegen Hefen wie Candida spp. und Cryptococcus neoformans sowie gegen die Erreger der Chromoblastomykose.
Auch gegenüber Aspergillen wirkt Flucytosin zumindest fungistatisch.
Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida-Species extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90% der getesteten Stämme variierte bei Candida-Spezies zwischen 0,12 µg/ml und 1 µg/ml).
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Spezies
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NCCLS
*MHK50 (µg/ml)
(range)
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NCCLS
*MHK90 (µg/ml)
(range)
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Candida albicans
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0,25
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1
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Candida glabrata
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0,12
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0,12
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Candida tropicalis
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0,25
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1
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Candida parapsilosis
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0,12
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0,25
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Candida krusei
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16
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32
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Candida guilliermondii
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0,12
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0,5
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Candida dubiniensis
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0,12
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0,12
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Candida lusitaniae
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0,12
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0,5
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Candida famata
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0,12
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0,5
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Candida kefyr
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0,12
|
1
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Sonstige Candida. spp.
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1
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32
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Alle Candida species
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0,12
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1
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Cryptococcus neoformans
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8
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(0,5) – 16 (≥64)
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Aspergillus fumigatus
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(2) 8 – 16 – (>256)
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Aspergillus flavus
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(0,25) – 2 – (4)
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Aspergillus terreus
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(<0,25) – 1,5 – (>256)
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Fonsecaea pedrosoi
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NA (6,25 – 25)
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Phialophora verrucosa
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NA (6,25 – 12,5)
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Fonsecaea compacta
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NA (3,12 – 12,5)
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Rhinocladiella aquaspersa
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NA (6,25 – 25)
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Cladosporium carrionii
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NA (3,12 – 50)
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*MHK (minimale Hemmkonzentration), bei der 50 bzw. 90% der getesteten Stämme gehemmt werden.
Breakpoints: sensibel (S) ≤4 µg/ml; intermediär (I) 8 bis 16 µg/ml; resistent (R) ≥32 µg/ml.
NA: Daten nicht verfügbar.
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Resistenzentwicklung
Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet. Bei Candida spp. sind sie, mit Ausnahme von C. krusei (dort 28% resistent), jedoch sehr selten.
Sekundärresistenzen können insbesondere bei Flucytosin-Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird eine Flucytosin-Monotherapie nicht empfohlen.
Eine Resistenztestung vor Therapiebeginn und während der Behandlung wird empfohlen.
Bei mehreren Erregerspezies konnte mit der Kombination von Flucytosin mit Amphotericin B in vitro und in vivo eine synergistische Wirkung gezeigt werden. Besonders ausgeprägt war diese bei Erregern mit geringer Empfindlichkeit gegen Flucytosin.
In vitro-Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B.
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Spezies
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Durchschnittliche MHK (µg/ml)
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Kombination
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Durchschnittliche MHK (µg/ml) in Kombination
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Ancotil
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AMB
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Candida albicans
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0,815
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0,112
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Ancotil + AMB
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0,087 (Ancotil + AMB)
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Candida glabrata
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0,037
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0,340
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Ancotil + AMB
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0,027 (Ancotil + AMB)
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Candida
(alle Stämme)
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0,424
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0,171
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Ancotil + AMB
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0,071 (Ancotil + AMB)
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Aspergillus
(alle Stämme)
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16
(median)
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2
(median)
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Ancotil + AMB
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1 (Ancotil)
(median)
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Amphotericin B (AMB)
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Pädiatrische Population
Die Datenlage zur Anwendung von Flucytosin in der pädiatrischen Population ist limitiert. Die Empfehlungen stützen sich daher überwiegend auf eine Extrapolation von Erwachsenen-Daten.
Zur Anwendung von Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B bei der Behandlung von Früh-/Neugeborenen mit ZNS-Candidiasis liegen einzelne Bericht vor, jedoch war die eingesetzte Dosis unterschiedlich.
Aufgrund der hohen Variabilität der Plasmaspiegel mit möglicher Akkumulation in dieser Altersgruppe und des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen sollte eine Behandlung mit Flucytosin in der pädiatrischen Population nur unter engmaschiger Überwachung der Serumspiegel erfolgen; dies gilt insbesondere für Kinder <2 Jahren. Grundsätzlich sind die jeweils geltenden Therapie-Richtlinien zu beachten.
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