Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität
Paracetamol
Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.
Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden.
Dextromethorphanhydrobromid
Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Hund und Ratte ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Doxylaminsuccinat
Ratten zeigten bis zu einer Dosis von 90 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag über 38 Tage keine toxischen Effekte. Dosen von 200 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag führten zu einer Reduzierung des Appetits und der Wachstumsrate.
Substanzbedingte hämatologische und histologische Veränderungen wurden in keiner Studie beobachtet.
Mutagenes und karzinogenes Potential
Paracetamol
In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Aufgrund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.
Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.
Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.
Ephedrinsulfat
An Salmonella typhimurium (AMES-Test) war Ephedrin mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Ebenso konnte keine klastogene Wirkung an CHL-Zellen in vitro festgestellt werden.
Bei Dosierungen, die etwa dem 10- bis 30-fachen der Humandosis entsprachen, wirkte Ephedrin bei Maus und Ratte nicht karzinogen.
Dextromethorphanhydrobromid
Dextromethorphanhydrobromid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht worden. Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ. Ein mutagenes Potential kann nicht ausreichend beurteilt werden. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein karzinogenes Potential liegen nicht vor.
Doxylaminsuccinat
Doxylamin ist ausreichend auf mutagene Wirkungen geprüft worden. In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten keine relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potential von Doxylamin.
Unter hohen Dosierungen kam es in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten durch metabolische Mehranforderung in der Leber zur Ausbildung von Degenerationen und nachfolgend zu proliferativen Veränderungen der Leberzellen. Auf dem Boden dieser Veränderungen haben sich in einigen Fällen gute und bösartige Leberzelltumoren entwickelt.
Reproduktionstoxikologie
Paracetamol
Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.
Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥ 500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).