Präklinische Daten

Bei einer in vitro-Penetrationsstudie mit humaner Haut ergaben sich aus der dabei bestimmten Liberations- und Penetrationskinetik nach epikutaner Anwendung von Pigmanorm keine Hinweise auf eine relevante systemische Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Hydrochinon. Gleichzeitig konnte aus den Daten eine relevante Bioverfügbarkeit von Hydrochinon in der vitalen Epidermis abgeleitet werden.
Mutagenität
Hydrochinon
Hydrochinon induziert dosisabhängig Gen-, Genom- und Chromosomenmutationen in Zellkulturen und im Tierversuch. Es sind keine Daten bekannt, die gegen eine Übertragbarkeit dieser Befunde auf den Menschen sprechen
Dexamethason
Zur Mutagenität von Dexamethason liegen noch keine ausreichenden Daten vor.
Karzinogenität
Hydrochinon
Im Langzeitversuch an Tieren (Mäusen) wurden schwache kanzerogene Effekte nach oraler Gabe beobachtet. Es sind keine Daten bekannt, die gegen eine Übertragbarkeit dieser Befunde auf den Menschen sprechen.
Dexamethason
Zur Karzinogenität von Dexamethason liegen noch keine ausreichenden Daten vor.
Reproduktionstoxizität
Tretinoin
Tretinoin wirkt nach systemischer Gabe teratogen und kann nach systemischer Gabe Vitamin A-Hypervitaminose-Effekte hervorrufen; dies geht aus pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen hervor. Eine A-Hypervitaminose kann bei lokaler Anwendung von Tretinoin wegen geringer perkutaner Resorption ausgeschlossen werden. Die perkutan resorbierte Menge liegt beim Menschen um 2–5% bei nicht entzündeter Haut. Wird eine auf stark entzündeter Haut maximal perkutan resorbierte Menge von 33% der applizierten Dosis (z.B. 10 g Creme mit 0,1% Tretinoin auf etwa 3000 cm²) als Extremwert angenommen, so liegen maximal 0,047 mg/kg vor. Beim Rhesusaffen führen erst dreimal verabreichte, orale Dosen von über 30 mg/kg zu teratogenen Schäden, bei Ratten liegt der teratogene «no effect level» bei ca. 2,7 mg/kg. Eine kumulative Wirkung durch häufiges Auftragen der Salbe ist infolge des raschen Ausscheidens von Tretinoin nicht zu erwarten. Bei Wistarratten ist topisch verabreichtes Tretinoin auch bei Dosen, die 1000-mal grösser als die beim Menschen topisch verabreichte Dosis sind, nicht teratogen (unter der Annahme einer systemischen Verfügbarkeit von 0,0005 mg Tretinoin/kg Körpergewicht; dies entspricht z.B. 500 mg bei einer 0,05%igen Creme bei einem 50 kg schweren Menschen). Bei diesen Dosen kam es zu Veränderungen, die als Normvarianten anzusehen sind, z.B. zu einer verzögerten Ossifikation einiger Knochen oder zu einer dosisabhängigen Zunahme überzähliger Rippen. Oral verabreichtes Tretinoin ist bei Ratten teratogen und fetotoxisch, wenn es in 500- und 1000-fachen Mengen der beim Menschen topisch verabreichten Dosen angewendet wird.
Dexamethason
Dexamethason wirkt im Tierversuch teratogen.