Pharmakokinetik

Absorption
Der Hauptteil einer inhalierten Dosis wird in der Mundhöhle abgelagert und haftet an der Mundschleimhaut. Ein Zug von 50 ml enthält ca. 15 µg Nikotin.
Unter Laborbedingungen werden bei kontinuierlicher, schneller Inhalation während 20 Minuten bis zu 20 % (2 mg) Nikotin aus einem Inhaler freigesetzt. Wenn der Inhaler wie eine Zigarette verwendet wird, jedoch die Anzahl der Züge das 8- bis 10-fache der Zigarettenzüge beträgt, wird mit dem Inhaler ca. 1 mg Nikotin verabreicht. Die Freisetzung ist abhängig von der Temperatur und der Luftmenge, die durch die Patrone strömt und führt zu einem Anstieg der bioverfügbaren Nikotinmenge um ca. 29 % bei 30 °C und um ca. 48 % bei 40 °C verglichen mit der bioverfügbaren Nikotinmenge bei 20 °C. Bei der Anwendung ad libitum werden entsprechend hohe Plasmaspiegel jedoch nicht regelmässig erreicht. Die grossen interindividuellen Unterschiede hinsichtlich der freigesetzten Dosis scheinen durch die unterschiedliche Handhabung der Anwender begründet zu sein.
Ca. 50 % der freigesetzten Nikotinmenge, d.h. etwa 2 mg, treten in die Blutbahn über. Die Absorption über die Mundschleimhaut erfolgt relativ langsam und führt nicht zu den beim Zigarettenrauchen üblichen hohen und schnell anflutenden Plasmakonzentrationen.
Repräsentative Mittelwerte der PK-Parameter für Inhaler in untenstehender Tabelle.

* Mittelwert
** Ein 10-mg-Inhaler, über einen Zeitraum von 11 Stunden stündlich 20 Minuten lang verwendet.
Bei Studienteilnehmern, die den Inhaler an zwei aufeinander folgenden Tagen verwendet und dabei ihre alltäglichen Aktivitäten beibehalten haben, betrug die Nikotinkonzentration im Plasma nachmittags ca. 7 ng/ml. Dabei spielt es keine Rolle, ob sie das Nikotin flach und häufig oder tief inhaliert haben. Bei einer 4-Tages-Studie und einer ad libitum praktizierten Anwendung lagen die Konzentrationen am Nachmittag bei 5 - 6 ng/ml.
Distribution
Die ad libitum praktizierte Anwendung in klinischen Studien erzeugt Nikotinkonzentrationen im Plasma von 6 - 8 ng/ml. Dieser Wert entspricht den Plasmakonzentrationen bei stündlichem Kauen von Nicorette 2 mg, wirkstoffhaltigem Kaugummi sowie einem Drittel der beim Zigarettenrauchen ermittelten Plasmaspiegel. Der Höchstwert wird innerhalb von 15 Minuten nach Ende der Inhalation erreicht.
Ein Steady-State von 20 - 25 ng/ml wird unter Laborbedingungen bei Raumtemperatur mit kontinuierlichen, schnellen Inhalationen während 20 Minuten über einen Zeitraum von 12 Stunden erreicht.
Die therapeutische Blutkonzentration von Nikotin, d.h. der Blutspiegel, der die Entzugssymptome erleichtert, richtet sich individuell nach der Nikotinabhängigkeit des Patienten.
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Nikotin beträgt 2 - 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Nikotin liegt bei weniger als 5 %. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nikotinbindung durch Gebrauch von Begleitmedikationen oder durch eine krankheitsbedingte Alteration der Plasmaproteine einen signifikanten Einfluss auf die Nikotinkinetik haben.
Nikotin passiert die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Ergebnisse pharmakokinetischer Studien legen den Schluss nahe, dass Verstoffwechslung und Ausscheidung von Nikotin unabhängig von der Nikotinrezeptur sind und daher Ergebnisse aus Studien zur intravenösen Verabreichung von Nikotin zur Beschreibung von Verteilung, Metabolismus, Verstoffwechslung und Ausscheidung herangezogen werden können.
Nikotin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Auch in Lunge und Gehirn findet Nikotinmetabolisierung in kleinem Umfang statt. Bei der Metabolisierung von Nikotin ist vor allem das Enzym CYP2 A6 beteiligt. Es wurden 17 verschiedene Abbauprodukte des Nikotins identifiziert, die wahrscheinlich alle weniger wirksam sind als die Ausgangssubstanz. Der Hauptmetabolit im Plasma, Kotinin, wird mit einer Halbwertszeit von 14 bis 20 Stunden eliminiert und erreicht zehnmal höhere Konzentrationen als Nikotin.
Elimination
Die durchschnittliche Gesamt-Plasmaclearance von Nikotin beträgt 66,6 and 90,0 l/h. Die Halbwertszeit beträgt 2 - 3 Stunden. Normalerweise werden etwa 10 - 15 % des Nikotins unverändert renal ausgeschieden. Jedoch können bei hohen Urinflussraten und einer Ansäuerung des Harns auf einen pH-Wert unter 5 bis zu 23 % ausgeschieden werden. Die wichtigsten, über den Urin ausgeschiedenen Metaboliten von Nikotin sind Kotinin und Trans-3-Hydroxy-Kotinin. Nur ein kleiner Teil des Kotinins (10 - 12 % der Dosis) wird unverändert renal ausgeschieden. Kotinin wird zu polaren wasserlöslichen Substanzen weiter metabolisiert und ist besonders in hydroxilierter Form (trans-3-hydroxy-cotinine) im Urin zu finden (28 - 37 % der Dosis).
Zwischen Männern und Frauen besteht hinsichtlich der Pharmakokinetik kein Unterschied.
Linearität/Nicht Linearität
Bezüglich Linearität der Nikotinausscheidung in Abhängigkeit von der Dosis liegen keine Daten vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Nikotinclearance ist bei Rauchern mit Leberzirrhose und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5) unbeeinträchtigt, während sie bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) herabgesetzt ist, (die Gesamtclearance wurde durchschnittlich um 40 - 50 % herabgesetzt). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Nikotin bei Rauchern mit einem Child-Pugh-Score von über 7 vor.
Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Clearance von Nikotin und dessen Metaboliten zu rechnen. Bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die Clearance von Nikotin um durchschnittlich 50 % herabgesetzt. Bei Hämodialyse-Patienten, die rauchen, wurden erhöhte Nikotinspiegel beobachtet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine geringfügig reduzierte Gesamtclearance für Nikotin nachgewiesen, jedoch sind die Abweichungen unterschiedlich und rechtfertigen keine allgemeine altersabhängige Dosisanpassung.