InteraktionenRitonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ritonavir
Der Metabolismus von Ritonavir kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Ritonavir beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
CYP3A4 Induktoren
Interaktionsmechanismus: Induktion des Metabolismus von Ritonavir.
Klinische Auswirkungen: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit starken CYP3A-Induktoren könnte zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit und der Wirksamkeit von Ritonavir führen.
Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen wird: Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und Dexamethason.
Die folgende Tabelle gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an
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Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
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Dosis Ritonavir (mg)
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Auswirkung auf die Arzneimittelspiegel
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Klinischer
Kommentar
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Wirkstoff
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Cmax
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AUC
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Cmin
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Rifampicin
600 oder 300 mg täglich während 10 Tagen
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500 mg alle 12 Stunden während 20 Tagen
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Ritonavir
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↓ 0.75
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↓ 0.65
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-
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Nicht empfohlen
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Efavirenz
600 mg täglich
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500 mg Ritonavir zweimal täglich
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Ritonavir
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-
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↑ 1.17
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-
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Nicht empfohlen
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Fluconazol
400 mg (Tag 1) und 200 mg täglich während 4 darauffolgenden Tagen
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200 mg alle 6 Stunden während 4 Tagen
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Ritonavir
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↑ 1.15* (1.07, 1.22)
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↑ 1.12* (1.05, 1.20)
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↑ 1.14* (1.00, 1.26)
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Nicht empfohlen
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Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen)
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400 mg zweimal täglich
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Wechselwirkung von Ritonavir und Nelfinavir beinhalten wahrscheinlich sowohl eine Hemmung als auch Induktion des Cytochrom P450. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 400 mg Ritonavir erhöht die Konzentration an M8 (der wichtigste aktive Metabolit von Nelfinavir) signifikant und führt zu einem geringeren Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen. Die Gabe von 750 mg Nelfinavir und 400 mg Ritonavir zweimal täglich führt zu einer leicht erhöhten Nelfinavir AUC (160%), Cmax (121%) und Ctrough (123%) verglichen mit historischen Daten einer Monotherapie mit dreimal täglich 750 mg Nelfinavir. Die AUC von M8 erhöhte sich um 347%.
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Nicht empfohlen
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Johanniskraut
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-
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Serumspiegel von Ritonavir können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion der Enzyme des Arzneimittelmetabolismus durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, sollten daher nicht mit Ritonavir kombiniert werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Ritonavir-Spiegel können sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt kann für mindestens 2 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut andauern (siehe «Kontraindikationen»).
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Kontraindiziert
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* 95% KI
CYP3A4 Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Inhibierung des Metabolismus von Ritonavir
Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Ritonavir könnte erhöht sein.
Erforderliche Massnahmen: Vorsicht sollte angewendet werden wenn moderate oder starke CYP3A Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden sollten: Clarithromycin, Fluconazol und Saquinavir.
Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und/oder p-Glykoprotein (P-gp)
Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und dem Arzneistoff-Transporter p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch Affinität zu CYP2C9 auf. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Ritonavir erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition des genannten Transporters kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, kann die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Ritonavir zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Ritonavir je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 1 Tag auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster sollten deren Plasmaspiegel auch nach Absetzen von Ritonavir überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Die in der nachfolgenden Tabelle genannten Empfehlungen sind (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
·«nicht empfohlen»: Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Ritonavir sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Dies gilt für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
·«mit Vorsicht anwenden»: Wird das Arzneimittel zusammen mit Ritonavir angewendet, so wird eine sorgfältige und engmaschige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Die Tabelle unten gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 95% Konfindenzintervall (KI) an. Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%)).
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Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet/Möglicher Interaktionsmechanismus
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Dosis Ritonavir
(mg)
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Auswirkung auf die Arzneimittelspiegel
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Klinischer Kommentar
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Wirkstoff
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Cmax
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AUC
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Cmin
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Alpha1-Adrenorezeptor-Antagonist
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Alfuzosin
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---
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Basierend auf den Resultaten einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem anderen potenten CYP3A4 Inhibitor, und Alfuzosin, wird in Gegenwart von Ritonavir eine signifikanter Anstieg der Alfuzosin Exposition erwartet.
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Kontraindiziert
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Antiarrhythmika
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Digoxin (eine 0.5 mg i.v. Dosis)
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300 mg alle 12 h während 3 Tagen
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↑ Digoxin
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---
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↑ 1.86
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---
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Mit Vorsicht anwenden
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Analgetika
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Fentanyl
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--
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Nicht untersucht.
Aufgrund der CYP3A4-Hemmung von Ritonavir ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fentanyl zu erwarten.
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Mit Vorsicht anwenden
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Pethidin (orale Einzeldosis 50 mg)
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500 mg alle 12 Stunden während 10 Tagen
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↓ Pethidin
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↓ 0.41 (0.28, 0.58)
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↓ 0.38 (0.35, 0.41)
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---
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Kontraindiziert
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↑ Norpethidin Metabolit
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↑ 1.88 (1.42, 2.47)
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↑ 1.47 (0.76, 4.45)
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--
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Methadon (Einzeldosis 5 mg)
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500 mg alle 12 h
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↓ Methadon
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↓ 0.62 (0.54, 0.72)
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↓ 0.64 (0.48, 0.84)
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---
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Mit Vorsicht anwenden. In Abhängigkeit von der Reaktion des Patienten kann bei der gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit Ritonavir eine Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden.
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Morphin
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---
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Nicht untersucht.
Aufgrund des Metabolismus von Morphin (Glucuronidierung) sind niedrigere Morphinspiegel zu erwarten.
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Mit Vorsicht anwenden
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Antiasthmatika
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Theophyllin
3 mg/kg alle 8 Stunden während 15 Tagen
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500 mg alle 12 h während 10 Tagen
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↓ Theophyllin
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↓ 0.68 (0.66, 0.71)
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↓ 0.57 (0.55, 0.58)
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↓ 0.43 (0.41, 0.45)
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Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein.
Mit Vorsicht anwenden
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Arzneimittel gegen Krebserkrankungen
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Abemaciclib
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---
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Nicht untersucht.
Die Serumkonzentrationen von Abemaciclib können erhöht sein.
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Nicht empfohlen
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Afatinib
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200 mg alle 12 h/ 1h vorher
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↑ Afatinib (Einzeldosis 20 mg)
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↑ 1.39
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↑ 1.48
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Mit Vorsicht anwenden
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200 mg alle 12 h/ zusammen eingenommen
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↔ Afatinib (Einzeldosis 40 mg)
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↑ 1.04
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↑ 1.19
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200 mg alle 12 h/ 6h danach
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↔ Afatinib (Einzeldosis 40 mg)
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↑ 1.05
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↑ 1.11
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Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Inhibition durch Ritonavir. Das Ausmass der Erhöhung ist abhängig von der zeitlichen Einnahme von Ritonavir.
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Apalutamid
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Nicht untersucht.
Apalutamid ist ein moderater bis starker CYP3A4 Induktor und dies kann zu einer geringeren Ritonavir Exposition und damit zu einem möglichen Verlust der virologischen Antwort führen. Apalutamid wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2C8 metabolisiert, daher kann eine gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir zu erhöhter Apalutamid Exposition und somit zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unter anderem zu Krampfanfällen, führen.
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Kontraindiziert
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Ceritinib
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Nicht untersucht.
Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir.
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Mit Vorsicht anwenden
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Dasatinib
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Nicht untersucht.
Die Serumkonzentrationen können erhöht sein, wenn diese Wirkstoffe zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib oder Ivosidenib mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Encorafenib oder Ivosidenib Exposition führen und möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wie z.B. zu einer Verlängerung des QT Intervalls.
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Nicht empfohlen
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Encorafenib
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Nicht empfohlen
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Ibrutinib
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Nicht empfohlen
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Ivosidenib
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Nicht empfohlen
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Neratinib
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Kontraindiziert
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Nilotinib
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Nicht empfohlen
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Venetoclax
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Nicht empfohlen
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Vincristin
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Nicht empfohlen
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Vinblastin
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Nicht empfohlen
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Antidepressiva
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Trazodon (Einzeldosis 50 mg)
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200 mg alle 12 h, 4 Dosen
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↑ Trazodon
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↑ 1.34
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↑ 2.4
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Mit Vorsicht anwenden: Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope können auftreten
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Antikoagulantien
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Coumarin-Derivate
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Nicht untersucht.
Die Metabolisierung von oralen Antikoagulantien (Coumarin-Derivate) kann induziert werden. Dies führt häufig zu verringerter Antikoagulation, weshalb eine Überwachung der Gerinnungsparameter empfohlen wird.
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Mit Vorsicht anwenden
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Rivaroxaban* (Einzeldosis 10 mg)
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600 mg alle 12 h während 8 Tagen
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↑ Rivaroxaban
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↑ 1.55 (1.41, 1.69)
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↑ 2.53 (2.34, 2.74)
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Nicht empfohlen
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Vorapaxar (in der Schweiz nicht zugelassen)
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Nicht untersucht.
Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir.
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Nicht empfohlen
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Arzneimittel gegen Gicht
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Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen)
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Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ritonavir wird erwartet, dass die Colchicin-Konzentrationen erhöht werden. Bei Patienten, die Colchicin und Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittel-interaktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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Kontraindiziert
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Antiinfektiva
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Clarithromycin (500 mg alle 12 Stunden während 4 Tagen)
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200 mg alle 8 h während 4 Tagen
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↑ Clarithromycin
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↑ 1.31 (1.15, 1.51)
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↑ 1.77 (1.56, 2.03)
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↑ 2.81 (2.42, 3.33)
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Mit Vorsicht anwenden
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Bedaquilin*
(Einzeldosis 400 mg)
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Lopinavir/Ritonavir 400/100mg zweimal täglich während 24 Tagen
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↑ Bedaquilin
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↔ 0.99 (0.89, 1.12)
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↑ 1.22 (1.11, 1.34)
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Mit Vorsicht anwenden
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Delamanid (in der Schweiz nicht zugelassen)
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Nicht untersucht.
In einer klinischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden wurde Delamanid (100 mg zweimal täglich) und Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) für 14 Tage angewendet. Die Exposition von Delamanid und des Delamanid-Metaboliten, DM-6705, war leicht erhöht. Aufgrund des Risikos einer QTc-Verlängerung in Verbindung mit DM-6705 ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen, wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird.
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Mit Vorsicht anwenden
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Fusidinsäure
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Nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir mit Fusidinsäure ist ein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir zu erwarten.
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Kontraindiziert
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Ketoconazol (200 mg täglich während 7 Tagen)
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500 mg alle 12 h während 7 Tagen
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↑ Ketoconazol
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↑ 1.55 (1.40, 1.72)
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↑ 3.44 (2.78, 4.27)
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Nicht empfohlen
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Rifabutin (150 mg täglich während 16 Tagen)
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500 mg alle 12 h während 10 Tagen
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↑ Rifabutin
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↑ 2.5 (1.9, 3.4)
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↑ 4 (2.8, 6.1)
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↑ 6 (3.5, 18.3)
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Kontraindiziert, wenn Ritonavir in antriretroviralen Dosierungen angewendet wird (600 mg BID).
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100 mg zweimal täglich
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Die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitors sollte für spezifische Empfehlungen konsultiert werden.
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Mit Vorsicht anwenden, wenn Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik angewendet wird.
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Sulfamethoxazol/
Trimethoprim
(Einzeldosis 800 mg/160 mg)
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500 mg zweimal täglich
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↓/↑ Sulfamethoxazol/ Trimethoprim
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↓ 0.80 (0.77, 0.84)/ ↑ 1.20 (1.03, 1.43)
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Mit Vorsicht anwenden
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Voriconazol* (400 mg zweimal täglich während einem Tag, dann 200 mg zweimal täglich während 8 Tagen)
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400 mg zweimal täglich während 9 Tagen
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↓ Voriconazol
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↓ 0.32 (0.27, 0.38)
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↓ 0.17 (0.14, 0.20)
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Kontraindiziert
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Antipsychotika
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Quetiapin
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Nicht untersucht.
Auf Grund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet.
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Kontraindiziert
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Antivirale Substanzen
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Efavirenz (600 mg täglich)
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500 mg zweimal täglich
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↑ Efavirenz
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↑ 1.21
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Mit Vorsicht anwenden.
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Patienten mit diesem Dosierungsschema zeigten eine höhere Nebenwirkungsrate (z.B. Schwindel, Übelkeit, um 50% bis 60% Parästhesie) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberwerte).
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Glecaprevir/ Pibrentasvir
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Nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für einen Anstieg der ALT-Werte mit einer erhöhten Glecaprevir Exposition in Zusammenhang gebracht wird.
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Nicht empfohlen
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Indinavir (in der Schweiz nicht zugelassen)
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400 mg alle 12 Stunden
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Indinavir (400 mg alle 12 Stunden) mit Nahrung
Tag 14
Tag 15
Verglichen mit Indinavir 800 mg dreimal täglich nüchtern
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↓ 0.49 (0.39, 0.60)
↓ 0.38 (0.30, 0.48)
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↔ 1.06 (0.86, 1.29)
↔ 1.07 (0.78, 1.28)
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↑ 4-fach (2.8, 6.8x)
↑ 4-fach (2.5, 6.5x)
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Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten vor. Das Risiko einer Nephrolithiasis kann sich bei Gabe einer Dosis von zweimal täglich 800 mg Indinavir oder höher zusammen mit Ritonavir erhöhen. Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und eine Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.
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Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Indinavir durch CYP3A.
Die Gabe von zweimal täglich 200 mg bis 400 mg Ritonavir zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Indinavir um 185% bis 475%, Cmax um 21% bis 110% und Cmin um das 11- bis 33-fache verglichen mit der alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg bis 600 mg Indinavir.
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Maraviroc* (100 mg zweimal täglich)
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100 mg alle 12 h
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↑ Maraviroc
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↑ 1.28 (0.79, 2.09)
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↑ 2.61 (1.92, 3.56)
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Mit Vorsicht anwenden
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Nevirapin
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Nicht untersucht.
Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Ritonavir und Nevirapin Plasmaspiegel.
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n.a.
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Raltegravir* (Einzeldosis 400 mg)
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100 mg zweimal täglich während 16 Tagen
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↔ Raltegravir
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↓ 0.76 (0.55, 1.04)
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↓ 0.84 (0.70, 1.01)
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↓ 0.99 (0.70, 1.40)
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n.a.
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Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen)
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100 mg zweimal täglich
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↑ Saquinavir
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--
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↑ 15
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↑ 5
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Mit Vorsicht anwenden
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400 mg zweimal täglich
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↑ Saquinavir
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↑ 14
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↑ 17
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Dosierungen der beiden Proteasehemmer von jeweils mehr als 400 mg zweimal täglich waren mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden.
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Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen)
(200 mg einmal täglich)
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100 mg zweimal täglich
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Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir 200 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 2× täglich eine Erhöhung der Simeprevir Konzentration bewirkte.
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Nicht empfohlen
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Tipranavir (500 mg zweimal täglich während 11 Tagen)
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200 mg alle 12 h
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↑ Tipranavir
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↑ 4
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↑ 11
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↑ 44 (Ctrough)
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Mit Vorsicht anwenden.
Tipranavir muss zusammen mit einer niedrigen Dosis Ritonavir angewendet werden, um die therapeutische Wirkung sicherzustellen. Ritonavir-Dosen kleiner als 200 mg zweimal täglich dürfen nicht zusammen mit Tipranavir verabreicht werden
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Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Tipranavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Tipranavir in Kombination mit 200 mg Ritonavir wurde mit Berichten über klinisch relevante Hepatitis und Leberversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit tödlichem Verlauf. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C Co-Infektion gewährleistet sein, weil diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität haben. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Tipranavir.
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Zidovudin (200 mg alle 8 h)
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300 mg alle 6 h
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↓ Zidovudin
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↓ 0.75 (0.66, 0.85)
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Mit Vorsicht anwenden
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Endothelin-Antagonisten
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Bosentan
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Nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Bosentan steady-state Konzentrationen (Cmax) und die AUC erhöhen.
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Mit Vorsicht anwenden
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Riociguat
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Nicht untersucht.
Die Serumkonzentrationen erhöhen sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir.
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Nicht empfohlen
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GnRH-Antagonisten
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Elagolix
(in der Schweiz nicht zugelassen)
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Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix und Ritonavir kann durch die Hemmung von CYP3A und P-gp die Elagolix Exposition erhöhen. Bekannte schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von Elagolix beinhalten Suizidgedanken und Erhöhung der hepatischen Transaminasen. Zusätzlich ist Elagolix ein schwacher/moderater Induktor von CYP3A. Dies kann die Exposition von Ritonavir verringern.
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Nicht empfohlen
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HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
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Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Fluvastatin
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Nicht untersucht.
Bei HMG-CoA-Reduktase-hemmern wie Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmass von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Konzentrationen an HMG-CoA-Reduktasehemmern zu Myopathie, einschliesslich Rhabdomyolyse, führen können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmass von CYP3A abhängig. Bei Anwendung mit Ritonavir sollte die kleinst mögliche Dosis von Atorvastatin gegeben werden. Obwohl Rosuvastatin schlecht über CYP3A4 metabolisiert wird, wurde eine 5- bzw. 2-fache Erhöhung der Rosuvastatin Cmax und AUC beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion resultiert möglicherweise aus der Hemmung von Transportproteinen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet.
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Simvastatin: kontraindiziert
Rosuvastatin und Atorvastatin: mit Vorsicht anwenden
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Hormonelle Kontrazeptiva
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Ethinylestradiol (Einzeldosis 50 µg)
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500 mg zweimal täglich während 16 Tagen
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↓ Ethinylestradiol
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↓ 0.68 (0.61, 0.76)
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↓ 0.60 (0.51, 0.69)
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Nicht empfohlen
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Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden.
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Kinase Inhibitoren
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Fostamatinib
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Nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib mit Ritonavir kann die Exposition des Fostamatinib Metaboliten R406 erhöhen was zu dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Hepatoxizität und Neutropenie führen kann.
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Nicht empfohlen
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Lipidstoffwechsel-modifizierende Arzneimittel
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Lomitapid
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Nicht untersucht.
Lomitapid ist ein sensitives Substrat des CYP3A4 Metabolismus. CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid. Starke CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die Exposition annähernd um das 27-fache.
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Kontraindiziert
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PDE5 Inhibitoren
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Avanafil
(Einzeldosis 50 mg)
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600 mg alle 12 h
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↑ Avanafil
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↑ 2.4
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↑ 13
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Kontraindiziert
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Sildenafil (Einzeldosis 100 mg)
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500 mg alle 12 h während 8 Tagen
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↑ Sildenafil
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↑ 3.9 (3.2, 4.9)
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↑ 11 (9.0, 12.0)
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Mit Vorsicht anwenden/
Kontraindiziert bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Die Gabe von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Ritonavir sollte engmaschig überwacht werden, und in keinem Fall darf die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten.
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Tadalafil (Einzeldosis 20 mg)
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200 mg alle 12 h
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↑ Tadalafil
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↑ 2.24
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Mit Vorsicht anwenden
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Vardenafil (5 mg)
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600 mg alle 12 h
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↑ Vardenafil
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↑ 13
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↑ 49
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Kontraindiziert
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Sedativa/Beruhigungsmittel
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Alprazolam (1 Einfachdosis)
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Nicht untersucht.
Der Metabolismus von Alprazolam wurde nach Gabe von Ritonavir inhibiert. Nach 10-tägiger Ritonavir-Einnahme wurde kein inhibitorischer Effekt mehr beobachtet.
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Mit Vorsicht anwenden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam während der ersten paar Tage, nach Beginn einer Ritonavir-Therapie und bevor die Induktion der Metabolisierung von Alprazolam eingesetzt hat.
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200 mg alle 12 Stunden während 2 Tagen
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↑ Alprazolam
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-
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↑ 2.5
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↔
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500 mg alle 12 Stunden während 10 Tagen
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↔ Alprazolam
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-
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↔ 0.88
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↔ 0.84
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Buspiron (in der Schweiz nicht zugelassen)
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Ritonavir wurde mit einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse durch Buspiron (wie z.B. neurologische oder psychische Störungen) in Verbindung gebracht, wenn die Arzneimittel zusammen verabreicht wurden. Eine mögliche Erklärung können klinisch relevante Erhöhungen der Buspiron-Spiegel aufgrund einer Hemmung des CYP-3A-abhängigen Metabolismus von Buspiron durch Ritonavir sein.
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Mit Vorsicht anwenden
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Triazolam
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200 mg, 4 Dosen
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↑ Triazolam
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↑ 1.87
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↑ 20.4
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Kontraindiziert
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Schlafmittel
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Zolpidem
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200 mg, 4 Dosen
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↑ Zolpidem
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↑ 1.22
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↑ 1.28
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Mit Vorsicht anwenden
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Rauchentwöhnung
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Bupropion* (Einzeldosis 150 mg)
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100 mg zweimal täglich
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↓ Bupropion
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↓ 0.79 (0.66, 0.96)
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↓ 0.78 (0.68, 0.90)
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Mit Vorsicht anwenden
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600 mg zweimal täglich
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↓ 0.38 (0.35, 0.41)
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↓ 0.34 (0.31, 0.36)
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Steroide
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Inhalativ, intranasal oder über Injektion verabreichtes Fluticason, Budesonid, Triamcinolon
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Nicht untersucht.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression. Alternativen zu Fluticason, Budesonid und über Injektion verabreichtes Triamcinolon sollten in Betracht gezogen werden, besonders bei Langzeitgebrauch.
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Nicht empfohlen
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Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie
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Levothyroxin
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Nicht untersucht.
Es wurden Fälle nach der Markteinführung berichtet, die auf eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Ritonavir enthaltenden Arzneimitteln und Levothyroxin hindeuten. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollten zumindest im ersten Monat nach Beginn und/oder Ende der Ritonavir-Behandlung das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) kontrolliert werden.
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Mit Vorsicht anwenden
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* 90 % KI
Komedikation mit weiteren Substanzen
Zusätzlich zu den im Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführten Arzneimitteln wurde nachgewiesen bzw. wird, basierend auf dem Metabolismus dieser Arzneimittel, vermutet, dass sich die Serumspiegel der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen aufgrund von Interaktionen mit Ritonavir verändern könnten:
Analgetika (Narkotika): Alfentanil¹, Fentanyl¹, Hydrocodon², Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon², Tramadol².
Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac³, Flurbiprofen³, Ibuprofen³, Indomethacin³, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4 (in der Schweiz nicht zugelassen), Naproxen5.
Antiarrhythmika: Lidocain¹.
Antibiotika (Makrolide): Erythromycin¹.
Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin², Clomipramin², Doxepin4*, Imipramin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Maprotilin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Nortriptylin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Trimipramin².
Antidepressiva (andere): Fluoxetin², Fluvoxamin4, Paroxetin², Sertralin¹, Venlafaxin².
Antidiabetika: Glimepirid³, Glipizid³ (in der Schweiz nicht zugelassen), Glibenclamid³.
Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron², Promethazin4* (in der Schweiz nicht zugelassen).
Antiepileptika: Carbamazepin¹, Clonazepam², Ethosuximid², Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin³.
Antihistaminika: Loratadin¹.
Antihypertonika: Bosentan¹, Doxazosin4*, Losartan³, Terazosin4*.
Antimykotika: Itraconazol¹, Miconazol¹.
Antivirale Mittel gegen HCV: Glecaprevir/Pibrentasvir1
Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol², Pindolol² (in der Schweiz nicht zugelassen), Propranolol³, Timolol².
Durchblutungsfördernde Mittel: Pentoxifyllin4.
Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin¹, Ergometrin, Methylergometrin4.
Immunsuppressiva: Cyclosporin¹, Tacrolimus¹, Sirolimus1.
Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin¹, Diltiazem¹, Felodipin¹, Isradipin¹, Nifedipin¹, Nimodipin¹, Nitrendipin¹, Verapamil¹.
Kortikosteroide: Dexamethason¹, Prednison².
Lipidsenker: Fluvastatin¹, Gemfibrozil4, Pravastatin².
Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin¹, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil³, Pyrimethamin4.
Mittel gegen Diarrhö: Loperamid5.
Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol³, Omeprazol³.
Neuroleptika: Haloperidol², Perphenazin2* (in der Schweiz nicht zugelassen), Risperidon².
Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate², Methylphenidat4.
Sedativa: Lorazepam5, Oxazepam5, Propofol5, Temazepam5.
Zytostatika: Apalutamid4,, Cyclophosphamid³, Daunorubicin4*(in der Schweiz nicht zugelassen), Doxorubicin4*, Etoposid², Fostamatinib's Metabolit R4062, Ifosfamid³, Paclitaxel², Abemaciclib1, Encorafenib1, Tamoxifen¹, Dasatinib¹, Ivosidenib1, Nilotinib¹, Vinblastin², Vincristin².
¹ >3x Anstieg der AUC
² 1,5-3x Anstieg der AUC
³ 1,5-3x Anstieg oder Abfall der AUC
4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich)
5 Mögliche Abnahme der AUC
Aufgrund der veränderten Serumspiegel dieser Arzneimittel sollten diese ohne eine vorherige sorgfältige Beurteilung der möglichen Risiken und Vorteile nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden.
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweissbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.
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