Präklinische Daten

Präklinische Toxizität
Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 mg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
Bei Mäusen kommt es bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu einem Übertritt wesentlicher Mengen an Tasonermin in das Gehirn. Bei Rhesus-Affen ergab eine Ganzkörperszintigraphie nach der Verabreichung von radiomarkiertem Tasonermin kein spezifisches Verteilungsmuster. Tasonermin kann die Plazentaschranke nicht passieren und tritt auch nicht in nekrotische Tumoren über. Beim Rhesus-Affen wurde in pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Injektion von Tasonermin eine unspezifische, nicht sättigbare Ausscheidung durch glomeruläre Filtration in der Niere nachgewiesen. Die Existenz eines zweiten, spezifischen und sättigbaren Ausscheidungsmechanismus über Tasonermin-Rezeptoren ist anzunehmen.
Zur Absicherung der vorgesehenen klinischen Anwendung von Beromun wurden ILP-Versuche an Hinterbeinen von gesunden Ratten mit verschiedenen Dosen der gleichen Tasonermin-Konzentration durchgeführt, wie sie der klinischen Situation beim Menschen entsprechen. Abgesehen von einer leichten Erhöhung des ischämischen Effekts bei höheren Dosen, zeigten die histologischen Standarduntersuchungen von Haut, Muskel, Knochen, Nerven und Blutgefässen keine unterschiedlichen Befunde bei Tasonermin-behandelten Tieren gegenüber der Kontrollgruppe. Es wurden keine Spätfolgen nach ILP-Behandlung von Tieren mit Tasonermin beobachtet.
Mutagenität
Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro.
Karzinogenität und Reproduktionstoxizität
Fortpflanzungs- oder Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt sind.