Präklinische Daten

Irbesartan/Hydrochlorothiazid
Toxizität bei wiederholter Gabe
Die potenzielle Toxizität der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung wurde bei Ratten und Makaken in Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten bewertet. Es wurden keine toxikologischen Befunde mit Relevanz für die menschliche therapeutische Verwendung beobachtet. Die beobachteten Effekte waren auf die pharmakologische Aktivität von Irbesartan zurückzuführen (die Blockade von Angiotensin-II führt zu einer Stimulierung der reninproduzierenden Zellen) und treten auch bei ACE-Inhibitoren auf. Diese Ergebnisse haben keine Relevanz für die Anwendung therapeutischer Dosen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid beim Menschen.
Mutagenität/Kanzerogenität
Bei der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierstudien nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten, welche die Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in für die Mutter toxischen Dosen erhielten, wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
Die Wirkungen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid auf die Fertilität wurden in Tierstudien nicht untersucht.
Irbesartan
Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei klinisch relevanten Dosen wurden keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei Ratten und Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben.
Mutagenität/Kanzerogenität
Irbesartan war in einer Reihe von In-Vitro-Tests (bakterieller Rückmutationstest (Ames-Test), DNA-Reparaturtest an Hepatozyten von Ratten, Genmutationstest in V79-Säugerzellen) nicht mutagen. Irbesartan war in mehreren Chromosomenaberrationstests (In-Vitro-Test an humanen Lymphozyten, In-vivo-Mikrokerntest an Mäusen) negativ.
Irbesartan zeigte keine Hinweise auf Kanzerogenität.
Reproduktionstoxizität
Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag), einschliesslich der Mortalität bei der höchsten Dosis. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora lutea, Implantate oder lebenden Feten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
Tierversuche mit Irbesartan zeigten vorübergehende toxische Wirkungen (erhöhte Nierenbeckenkavitation, Hydroureter oder subkutanes Ödem) bei Rattenfeten, die nach der Geburt aufgelöst wurden. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Bei Kaninchen wurde eine Abtreibung oder frühe Resorption in Dosen beobachtet, die eine signifikante mütterliche Toxizität einschliesslich Mortalität verursachten.
Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogene Wirkung beobachtet.
Hydrochlorothiazid
Mutagenität/Kanzerogenität
Hydrochlorothiazid war weder in vitro im Ames-Mutagenitätstest mit den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 und im CHO-Chromosomenaberrationstest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) noch in vivo in Tests, bei denen Chromosomen von Mauskeimzellen und Chromosomen aus dem Knochenmark des Chinesischen Hamsters verwendet wurden, genotoxisch. Positive Ergebnisse waren lediglich in den In-vitro-Tests CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität) und in den Tests mit Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) zu verzeichnen, wobei Hydrochlorothiazid-Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml bzw. 500 bis 1200 μg/ml verwendet wurden.
Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Aufsicht des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen bis zu ca. 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen bis zu ca. 100 mg/kg/Tag). Jedoch fand das NTP uneindeutige Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid passierte in tierexperimentellen Studien die Plazentaschranke. Studien an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.