Pharmakokinetik

Absorption
Lösung zum Einnehmen
Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als Lösung zum Einnehmen: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, AUCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62±16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristika von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax und tmax und AUC.
Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
Überzogene Tablette zum Einnehmen
Die überzogenen Tabletten und die Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent.
Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg überzogene Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg überzogenen Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach der Verabreichung einer überzogenen Tablette ungefähr 27% höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Cmax war um 35% erniedrigt und tmax um 82% erhöht.
Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen überzogener Tablette und Lösung zum Einnehmen war bei der Anwendung durch nierentransplantierte Patienten im steady state geringer und die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis verabreicht und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereiches zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere überzogene Tabletten-Stärken erfolgt.
Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune überzogene Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65%, 32% beziehungsweise 23% zu beobachten.
Um die Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax, tmax und AUC. Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune überzogene Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren proportional zur Dosis.
Initialtherapie (2-3 Monate nach der Transplantation)
Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune überzogenen Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune überzogenen Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune überzogenen Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, AUCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
Die mittleren (10., 90. Perzentile) Blutspiegelwerte (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6±3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1±0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t1/2 von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als Lösung zum Einnehmen bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62±16 h.
Erhaltungstherapie
Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19±4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2±4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
Distribution
Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe als Lösung zum Einnehmen zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe als Lösung zum Einnehmen) liegt bei 12±7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
Metabolismus
Sirolimus wird in der Leber metabolisiert und ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein. Im Vollblut können 7 Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxy-, Demethyl-, und Hydroxydemethylsirolimus, identifiziert werden. Einige dieser Metabolite sind auch in Plasma-, Stuhl- und Urinproben nachweisbar. Demethyl- und Hydroxymetabolite zeigen zusammen nicht mehr als 30% der in vitro immunsuppressiven Aktivität von Sirolimus.
Elimination
Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als Lösung zum Einnehmen an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Einfluss der Nahrung
Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klassifizierung A oder B) waren die mittleren Werte für die Sirolimus-AUC und t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Personen um 61% bzw. um 43% erhöht und die CL/F um 33% erniedrigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifizierung C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210% bzw. um 170% erhöht und die CL/F um 67% erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des steady state.
Nierenfunktionsstörungen
Sirolimus oder seine Metaboliten werden nur in sehr geringen Mengen über die Nieren ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades sind sehr ähnlich.
Nierentransplantierte Patienten
Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
Ältere Patienten
Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe als Lösung zum Einnehmen waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.
Daher sollte bei Patienten über 65 Jahren eine Reduzierung der Sirolimus-Dosis erwogen werden.
Kinder und Jugendliche
Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit überzogenen Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die Lösung zum Einnehmen erhielt.
Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75±0.71 mg/d (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12–18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79±1.25 mg/d (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
Pharmakokinetische Parameter für Sirolimus (Mittelwert ± SD) bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat (Konzentrationskontrolle bei Mehrfachdosierung)a,b

a Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin Lösung zum Einnehmen und/oder Cyclosporinkapseln
b Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)
c Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2] angepasst)
Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t1/2, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).