Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01LA01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Verteporfin, auch als Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure (BPD-MA) bezeichnet, liegt als 1:1-Mischung der gleich aktiven Regioisomere BPD-MAC und BPD-MAD vor. Verteporfin, ein Photosensibilisator, wird durch Licht aktiviert. Von den Regioisomeren wurde berichtet, dass sie ähnliche photodynamische Eigenschaften aufweisen. Nach Aktivierung mit Licht und in Gegenwart von Sauerstoff bildet Verteporfin zytotoxische Produkte. Dabei wird die vom Porphyrin absorbierte Energie auf Sauerstoff übertragen, und es entsteht dabei hochreaktiver, kurzlebiger Singulett-Sauerstoff. Singulett-Sauerstoff verursacht innerhalb seiner Diffusionsreichweite Schäden an den biologischen Strukturen. Dies führt zu lokalen vaskulären Verschlüssen, Zellschäden und, unter bestimmten Bedingungen, zum Zelltod.
Die Behandlung von Krankheiten mit Photosensibilisatoren und Lichtaktivierung wird als photodynamische Therapie (PDT) bezeichnet. Die empfohlene Dosis von Verteporfin ist selbst nicht zytotoxisch.
Im Plasma wird Verteporfin vorwiegend durch LDL (Low Density Lipoproteine) transportiert. Die Selektivität der photodynamischen Therapie (PDT) unter Verteporfin basiert einerseits auf der lokalisierten Lichtbestrahlung, andererseits auf der selektiven und raschen Aufnahme und Anreicherung von Verteporfin in schnell proliferierenden Zellen einschliesslich des Endothels der choroidalen Gefässneubildungen. Es wird angenommen, dass diese Akkumulierung auf die erhöhte Expression von LDL-Rezeptoren in proliferierenden Zellen zurückzuführen ist.
Bei Kaninchen- und Affenaugen mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) wurde nach einer intravenösen Verabreichung von Verteporfin und einer nachfolgenden Behandlung mit Laserlicht bei 689 nm ein selektiver Verschluss der neugebildeten Gefässe beobachtet, während grosse, normale choroidale Gefässe offen blieben. Nach der Visudyne-Therapie wurde der Verschluss der choroidalen Neovaskularisation durch Fluoreszenzangiographie bestätigt.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Altersbezogene Makuladegeneration mit vorwiegend klassischen subfovealen Läsionen
Visudyne wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien BPD OCR 002 A und B (Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Photodynamischer Therapie [TAP] A und B) untersucht. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil (402 Visudyne, 207 Placebo).
Das Ziel bestand darin, die langfristige Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin zur Begrenzung der Abnahme der Sehschärfe bei Patienten mit subfovealer chorioidaler Neovaskularisation (CNV) infolge altersbezogener Makuladegeneration (AMD) nachzuweisen.
Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im 12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als 15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit den ETDRS-Charts).
Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gut abgegrenzte Fläche im Fluorescein-Angiogramm), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV ≥ 50% der gesamten Läsionsoberfläche, grösste lineare Ausdehnung der gesamten Läsion ≤ 9 Papillenflächen [nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien] und eine bestkorrigierte Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d.h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gut abgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.
Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p < 0,001, ITT-Analyse). Dieser 15%ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Placebo, p < 0,001).
Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (n = 243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p < 0,001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p < 0,001).
Bei Patienten, welche wie vorgesehen weiterbehandelt wurden (TAP-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3,5 und im zweiten Jahr 2,4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1,3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0,1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.
Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.
Altersbezogene Makuladegeneration mit okkulten CNV ohne klassische Anteile
Zwei multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte über 24 Monate dauernde Studien BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) und BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) wurden bei Patienten mit AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale CNV nur okkulte Läsionen ohne klassische Anteile hatte.
In einer Studie (BPD OCR 003 AMD) wurde nach zwei Jahren ein statistisch signifikanter Behandlungsnutzen gezeigt; dieser statistisch signifikante Nutzen wurde in der zweiten Studie (BPD OCR 013) jedoch nicht bestätigt. Der Nutzen von Visudyne wurde in dieser Patientenpopulation nicht durchgehend gezeigt. Die Details der Studienergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.
Die Studie BPD OCR 003 AMD schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile ein, mit einem Visus von > 50 Buchstaben (20/100), oder mit klassische Anteile enthaltende CNV und einer Sehschärfe von > 70 Buchstaben (20/40).
Läsionen mit okkulten CNV ohne klassische subfoveale CNV enthielten entweder Blut oder wiesen eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisisierung auf. Die Krankheitsprogression wurde definiert als ein dokumentierter Verlust von 6 Buchstaben oder mehr des bestkorrigierten Visus (ETDRS-Tafel) oder ein dokumentierter Beweis eines Läsionswachstums (grösster linearer Durchmesser) von 10% oder mehr in der Fluorescein-Angiographie. 339 Patienten (225 Verteporfin, 114 Placebo) wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Wirksamkeitsparameter waren die gleichen wie in der BPD OCR 002 (siehe oben).
Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49,3% versus 45,6%, p = 0,517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12,9 % zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46,2% versus 33,3%, p = 0,023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13,7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo (45,2 % versus 31,5%, p = 0,032).
Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von > 4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von < 65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Placebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84,0% versus 83,3%, p = 0,868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).
Pathologische Myopie
Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolge pathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Placebo) in die Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien.
Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p = 0,011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p = 0,003).
Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p = 0,38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p = 0,106).
Dies deutet darauf hin, dass der Vorteil mit der Zeit hin kleiner werden könnte.
Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VIP-PM Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3,5 und im zweiten Jahr bei 1,8 und im dritten Jahr bei 0,4, im vierten Jahr bei 0,2 und im fünften Jahr bei 0,1.
Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.
Okuläres Histoplasmose-Syndrom
Eine offene Studie BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) wurde an Patienten mit okulärem Histoplasmose-Syndrom durchgeführt. Insgesamt wurden in der Studie 26 Patienten mit Visudyne behandelt. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien. Nach der Visudyne-Therapie zeigten 54% der Patienten nach 9 Monaten eine Visusverbesserung von 7 oder mehr Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. 33% der Patienten erreichten sogar eine Visusverbesserung von 15 oder mehr Buchstaben. Eine kontrollierte Studie über den Einsatz von Visudyne bei okulärem Histoplasmose-Syndrom liegt nicht vor.
Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VOH-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 48 Monaten erhalten blieb.
In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2,9, im zweiten Jahr bei 1,2, im dritten Jahr bei 0,2 und im vierten Jahr bei 0,1.
Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken festgestellt.