Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB03
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Agalsidase alfa ist die auf gentechnologischem Weg in einer menschlichen Zelllinie produzierte α-Galaktosidase A. Es hat die gleiche Aminosäuresequenz wie die im menschlichen Gewebe produzierte α-Galaktosidase A.
Morbus Fabry ist eine Störung der Glykosphingolipid-Speicherung, die durch fehlende Aktivität des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A verursacht wird.
Globotriaosylceramid (Gb3, oder Ceramid-Trihexosid/CTH), welches das Glykosphingolipid-Substrat für dieses Enzym ist, sammelt sich zunehmend in anfälligen Zellen und Geweben der betroffenen Patienten an.
Die Endothelzellen, Perithelzellen und die glatten Muskelzellen des vaskulären Systems, die Epithelzellen der Nieren, die Myokardzellen, die Spinalganglienzellen sowie die Zellen des autonomen Nervensystems werden durch Gb3 selektiv zerstört. Die Krankheit ist typischerweise durch rezidivierende anfallsartige Akrodynien, charakteristische kutane Läsionen, so genannte Angiokeratome, und eine charakteristische, jedoch asymptomatische Korneadystrophie charakterisiert. Die vitalen Organe sind mit zunehmendem Alter betroffen, und renale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen sind häufige klinische Folgeerscheinungen, die unbehandelt zu frühzeitiger Mortalität im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt führen können.
Replagal katalysiert die Hydrolyse von Gb3 durch Abspaltung eines Galaktose-Endrückstands.
Bei Patienten mit Morbus Fabry bewirkt die durch Replagal vermittelte Hydrolyse von Gb3 eine Reduktion der Gb3-Mengen in vielen Zelltypen des Körpers, einschliesslich Leber, Herz, Nieren und Blutgefässe sowie im Plasma. Als Folge davon verursacht Replagal eine Verringerung der Schmerzen und führt zu Verringerung des Gebrauchs von Schmerzmitteln, eine Verbesserung oder Stabilisierung der renalen Funktion und eine Verringerung der kardialen Masse.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit Morbus Fabry auf der Grundlage von klinischen und biochemischen Daten beurteilt.
In der ersten Studie erhielten 26 Patienten alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten Infusionen mit 0,2 mg/kg Replagal oder Placebo. Fünfundzwanzig Patienten beendeten die Studie und nahmen anschliessend an einer Erweiterungsstudie teil.
Die Ergebnisbeurteilung umfasste Änderungen bei starken, entkräftenden Schmerzen auf der Grundlage des Brief Pain Inventory (eine validierte Messskala für Schmerzen), Messungen der renalen Struktur und Funktion, biochemischer Marker und andere Messgrössen für Schmerzen, einschliesslich der Anwendung von Schmerzmitteln und der Lebensqualität bei Schmerzen.
Im Vergleich mit Placebo begannen sich nach 8 bis 16 Wochen Therapie signifikante Verringerungen der Schmerzstärke bei den Patienten zu zeigen. Insgesamt ergab sich bei den mit Replagal behandelten Patienten am Ende der Studie eine durchschnittliche Verringerung von 31% bei der Schmerzstärke (p= 0,021), eine signifikante Verringerung bei der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischen neuropathischen Schmerzen (p= 0,031) sowie bei der Anzahl der Tage mit Schmerzbehandlung (p= 0,028).
Bei 19 männlichen pädiatrischen Patienten wurde nach 9 und 12 Monaten Replagal-Therapie eine Verringerung der neuropatischen Schmerzen beobachtet.
Diese Schmerzverminderung hielt unter Replagal-Behandlung bei 9 Patienten während 4,0 Jahren an.
Wie Messungen mit validierten Instrumenten ergaben, führten 12 bis 18 Monate Behandlung mit Replagal zu einer Verbesserung der Lebensqualität (QoL; quality of life), d.h. Schmerz/Beschwerden und körperliche Schmerzen.
Eine Wirkung bei weiblichen pädiatrischen Patientinnen ist nicht gezeigt.
Im Vergleich mit Placebo bewirkte Replagal im Verlauf der 6-monatigen Behandlung umfassende und statistisch signifikante Änderungen der renalen Funktion. Übereinstimmend mit dem natürlichen Verlauf von Morbus Fabry wiesen in der ersten Studie die mit Placebo behandelten Patienten einen Rückgang der renalen Funktion mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance von 17% während des 6-monatigen Zeitraums der kontrollierten Studie auf. Im Vergleich dazu nahm die Kreatinin-Clearance der mit Replagal behandelten Patienten um 3% zu.
Nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie verbesserte Replagal die anhand der Inulin-basierten glomerulären Filtrationsrate gemessene renale Funktion um 8,7 ± 3,7 ml/min. (p= 0,030).
Die GFR stabilisierte sich unter einer Behandlung von 4 Jahren Dauer im Normalbereich.
Bei Therapie von 48-54 Monaten wurde bei männlichen Patienten mit normaler prätherapeutischer GFR (≥90 ml/min/1.73 m2) und bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierendysfunktion (GFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) eine Stabilisierung der GFR gezeigt, und bei männlichen Patienten mit schwerwiegender Nierendysfunktion (GFR 30 bis <60 ml/min/1.73 m2) verlangsamte sich die Verschlechterung der Nierenfunktion und die Progression zum Endstadium einer Nierenerkrankung.
In der zweiten Studie erhielten 15 Patienten mit Hypertrophie der linken Herzkammer alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 6 Monaten Infusionen mit 0,2 mg/kg Replagal oder Placebo. Alle Patienten beendeten die Studie und nahmen anschliessend an einer Erhaltungsstudie teil. Die Ergebnisbeurteilung umfasste Messungen der kardialen Masse, der renalen Funktion und biochemischer Marker einschliesslich des kardialen Gb3. Die Behandlung mit Replagal ergab eine Tendenz zur Reduktion des kardialen Gb3, die jedoch statistisch nicht signifikant war.
Darüber hinaus zeigte eine Messung der Magnetresonanzbilderzeugung (MRI) eine Massenverringerung der linken Herzkammer um 11,5 g, während die Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine Massenvergrösserung der linken Herzkammer von 21,8 g (p= 0.041) aufwiesen.
Darüber hinaus bewirkte Replagal in der ersten Studie mit 25 Patienten auch eine signifikante Verringerung der kardialen Masse nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie (p <0,001).
Replagal wurde ausserdem mit einer verbesserten myokardialen Kontraktilität, einer Verringerung der durchschnittlichen QRS-Dauer und einer damit einher gehenden verringerten Septumstärke bei der Echokardiographie in Zusammenhang gebracht. In den durchgeführten Studien kamen zwei Patienten mit Rechtsschenkelblock nach der Therapie mit Replagal zu normalen Befunden zurück.
In den späteren offenen Studien zeigte die Echokardiographie sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Fabry-Patienten, die 24 bis 36 Monate mit Replagal behandelt worden waren, eine gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert signifikante Reduktion der linksventrikulären Masse. Die durch Echokardiographie beobachtete Reduktion der LV-Masse bei männlichen wie weiblichen Fabry-Patienten über einen Zeitraum von 24 bis 36 Monaten Replagal-Behandlung war mit einer bedeutenden Symptomverbesserung verbunden, gemessen nach der NYHA- bzw. der CCS-Klassifikation bei Fabry-Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Angina-Syptomen zu Behandlungsbeginn.
Im Vergleich mit Placebo führte die Behandlung mit Replagal auch zu einer umfassenden metabolischen Korrektur der Gb3-Speicherung. Die durchschnittliche Verringerung in Plasma und Urinsediment sowie in den Leber-, Nieren- und Herzbiopsieproben ergab einen Rückgang im Bereich von etwa 20 bis 50%.
Nach 12 bis 18 Monaten Behandlung wurde im Plasma- und Urinsediment eine Verringerung von 50-80% beobachtet. Bei männlichen pädiatrischen Fabry-Patienten ging der Gb3-Spiegel im Plasma nach 6-monatiger Therapie mit Replagal 0,2 mg/kg um 40-50% zurück. Diese Reduktion hielt nach insgesamt 4 Jahren Behandlung bei 11 Patienten weiter an.
Eine dritte 6-monatige Placebo-kontrollierte Studie an 80 erwachsenen männlichen Fabry-Patienten zeigte unter Replagal-Behandlung im Vergleich mit Placebo keine signifikante Verbesserung im primären Wirksamkeitsendpunkt (anhand der GFR gemessene Nierenfunktion) und auch nicht in verschiedenen sekundären Endpunkten. Diese Befunde könnten zumindest zum Teil durch die kurze Dauer der Studie sowie die Tatsache, dass die Mehrzahl der in der Studie registrierten Patienten bei den prätherapeutischen Ausgangswerten keine Anzeichen für Nierenfunktionsstörungen gezeigt hatte, erklärt werden. Die Analyse der Nierenfunktion in der Untergruppe der Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Studie zeigte dagegen eine Verbesserung der Creatinin-Clearance (signifikant gegenüber Placebo) sowie der gemessenen GFR (nicht signifikant). Ausserdem zeigten im Laufe von weiteren 24 Monaten informationsoffener Replagal-Behandlung die Patienten mit einer gemessenen GFR zwischen 60 und 90 ml/Min./1,73 m2 und diejenigen mit einer GFR ≥90 ml/Min./1,73 m2 zu Beginn der anfänglichen 6-monatigen Placebo-kontrollierten Studie eine stabile Nierenfunktion, während bei den Patienten mit einer zu Beginn schwereren Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml/Min./1,73 m2) weiterhin ein Rückgang zu verzeichnen war.
Pädiatrie
Bei männlichen pädiatrischen Fabry-Patienten im Alter von 7 Jahren und älter kann eine Hyperfiltration die erste Manifestation eines krankheitsbedingten Befalls der Niere darstellen. Ein Rückgang der übernormalen eGFR wurde innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn beobachtet.
Bei männlichen pädiatrischen Patienten im Alter über 7 Jahren war die Variabilität der Herzfrequenz zu Studienbeginn anomal und verbesserte sich signifikant bei 15 der Jungen nach 6-monatiger Behandlung. Diese Verbesserung wurde bei 9 Jungen im Verlauf der 6,5-jährigen Therapie aufrechterhalten.
Studie mit Patienten, die von Agalsidase beta zu Replagal (Agalsidase alfa) gewechselt sind
100 Patienten [nicht vorbehandelte (n= 29) oder zuvor mit Agalsidase beta behandelte und zu Replagal gewechselte (n= 71)] wurden bis zu 30 Monate lang in einer offenen, nicht kontrollierten Studie behandelt. Eine Analyse ergab, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 39% der von Agalsidase beta gewechselten Patienten berichtet worden waren; im Vergleich dazu waren es 31% bei den Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht vorbehandelt waren. Die von Agalsidase beta zu Replagal gewechselten Patienten wiesen ein Sicherheitsprofil auf, das den Beobachtungen anderer klinischer Erfahrungen entspricht. Infusionsbedingte Reaktionen sind bei 9 Patienten der nicht vorbehandelten Population aufgetreten (31%), verglichen mit 27 Patienten der gewechselten Population (38%).