ZusammensetzungWirkstoffe
Rasburicase (rekombinante Uratoxidase*).
* gebildet von einem genetisch modifizierten Saccharomyces-cerevisiae-Stamm.
Hilfsstoffe:
Pulver: Alanin, Mannitol (E421), Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dodecahydrat.
Lösungsmittel: Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke q.s. 1 ml oder 5 ml.
Einige dieser Hilfsstoffe enthalten Natrium mit einer maximalen Gesamtmenge von 2,1 mg (in einer Durchstechflasche mit 1,5 mg/ml) oder 10,5 mg (in einer Durchstechflasche mit 7,5 mg/5 ml).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTherapie und Prophylaxe von akuter Hyperurikämie zur Vermeidung einer akuten Niereninsuffizienz, bei Patienten mit akuter Leukämie oder Non-Hodgkin-Lymphom mit hoher Tumorlast und Risiko einer raschen Tumorlyse zu Beginn der Chemotherapie.
Die grösste Erfahrung liegt bei Kindern vor (alle Altersklassen).
Dosierung/AnwendungDie Verabreichung von Fasturtec hat unter Aufsicht eines in Chemotherapie von malignen hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes zu erfolgen.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Fasturtec-Dosierung beträgt 0,20 mg/kg/Tag (siehe Rubrik «Art der Anwendung»).
Dauer der Anwendung
Die Behandlungsdauer durch Fasturtec kann bis zu 7 Tage betragen. Die genaue Dauer muss auf der Überwachung der Harnsäureplasmaspiegel sowie auf einer klinischen Beurteilung basieren.
Besondere Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Fasturtec wird einmal täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten aufgelöst in 50 ml einer 0,9 %-igen Kochsalzlösung verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Die Verabreichung von Rasburicase erfordert keine Änderung des Behandlungsschemas einer Chemotherapie. Fasturtec ist unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie zu verabreichen.
Bisher liegen nur sehr wenige Daten zu Patienten vor, die mehr als einen Therapiezyklus von Fasturtec erhielten, z.B. im Rahmen der Behandlung eines Rezidivs der malignen Grunderkrankung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Uricase oder einen der Hilfsstoffe
G6PD-Mangel und andere metabolische Störungen im Zellstoffwechsel, von denen bekannt ist, dass sie eine hämolytische Anämie auslösen können. Wasserstoffperoxid ist ein Nebenprodukt bei der Umwandlung von Harnsäure in Allantoin. Um einer möglichen, durch Wasserstoffperoxid hervorgerufenen hämolytischen Anämie vorzubeugen, ist Rasburicase daher bei Patienten mit diesen metabolischen Störungen kontraindiziert.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie andere Proteine kann auch Rasburicase beim Menschen allergische Reaktionen auslösen, einschliesslich Anaphylaxie und/oder anaphylaktischer Schockzustände, die zum Tod führen können.
Die klinische Erfahrung mit Fasturtec hat gezeigt, dass Patienten engmaschig auf das Auftreten allergischer Nebenwirkungen – insbesondere allergische Hautreaktionen oder Bronchospasmus (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») – zu überwachen sind. Im Falle einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion ist die Behandlung mit Fasturtec sofort abzubrechen und vollständig einzustellen, und es sind geeignete therapeutische Massnahmen einzuleiten.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit atopischen Allergien in der Anamnese geboten.
Die klinischen Erfahrungen mit einer Wiederaufnahme der Behandlung sind bisher begrenzt. Es wird daher nicht empfohlen, Rasburicase erneut zu verabreichen. Bei mit Rasburicase behandelten Patienten und bei gesunden Studienteilnehmern wurden nach Verabreichung von Rasburicase Anti-Rasburicase-Antikörper nachgewiesen.
Es wurde über Methämoglobinämie berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. Bislang gibt es keine Daten, die aufzeigen konnten, ob Patienten mit einem Defizit an Methämoglobinreduktase oder anderen oxydierenden Enzymen einem erhöhten Methämoglobinämierisiko ausgesetzt sind. Die Behandlung mit Rasburicase ist beim Auftreten einer Methämoglobinämie sofort und definitiv abzusetzen und es müssen geeignete Behandlungen eingeleitet werden.
Es wurde über eine Hämolyse berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Rasburicase sofort und definitiv abzusetzen und es müssen geeignete Massnahmen eingeleitet werden.
Die Anwendung von Fasturtec führt zur Senkung des Harnsäurespiegels auf Werte unterhalb der Norm. Dadurch vermindert sich das Risiko, dass aufgrund der Hyperurikämie Harnsäurekristalle in den Nierentubuli ausgefällt werden und sich ein Nierenversagen entwickelt. Eine Tumorlyse kann ferner zu Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie und Hypokalzämie führen. Fasturtec hat keine direkte Wirkung auf die Behandlung dieser metabolischen Störungen. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden.
Es liegen keine Studien zur Anwendung von Fasturtec bei Patienten mit Hyperurikämie im Zusammenhang mit myeloproliferativen Erkrankungen vor.
Derzeit gibt es keine Daten, aufgrund derer die sequentielle Anwendung von Rasburicase und Allopurinol empfohlen werden könnte.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenStudien zum Metabolismus wurden bisher nicht durchgeführt.
In-vitro findet durch Rasburicase keine Metabolisierung von 6-Mercaptopurin, Cytarabin oder Methotrexat statt.
In präklinischen In-vivo-Studien hatte Rasburicase keinen Einfluss auf die Aktivität der folgenden Isoenzyme: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E und CYP3A, was darauf hindeutet, dass die Substanz kein Induktions- oder Hemmpotential besitzt. Es sind daher keine über das P450-System vermittelten klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten zu erwarten, wenn die empfohlene Dosierung bzw. das Dosierungsregime eingehalten wird.
Es wurden vereinzelte Fälle von Methämoglobinämie beobachtet, was auf eine Wechselwirkung mit Methämoglobinämie-Induktoren (Präparate auf Nitratderivatbasis, Nitrofurantoin, Sulfonamide, Lokalanästhetika, Vitamin-K-Analogstoffe) hinweist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen derzeit keine klinischen Daten zur Anwendung von Rasburicase bei schwangeren Frauen vor. Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene Eigenschaften bei einer 10-, 50-, und 100-fach höher als beim Menschen eingesetzten Dosis gezeigt, sowie bei Ratten bei einer 250-fach höheren Dosis.
Wegen des Vorhandenseins von endogener Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren besitzt die Studie am Tiermodell über die Wirkung von Rasburicase auf die Reproduktion und embryo-fetale Entwicklung begrenzte Aussagekraft.
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fasturtec darf daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser bei zwingender Notwendigkeit.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rasburicase in die Muttermilch übergeht, daher sollte Fasturtec während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rasburicase auf die Fertilität vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenEinige der Nebenwirkungen sind in gewisser Weise eine Folge der Einleitung einer Induktionsbehandlung bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen. Es ist schwierig abzuschätzen, in welchem Ausmass diese Ereignisse tatsächlich durch Fasturtec bedingt sind.
Nebenwirkungen – darunter auch solche, die nach Markteinführung gemeldet wurden – sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (> 1/10), «Häufig» (≥1/100, < 1/10), «Gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «Sehr selten» (< 1/10'000), «Einzelfälle» (Häufigkeit liegt unter der von «Sehr selten»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Hämolyse, hämolytische Anämie, Methämoglobinämie. Da beim enzymatischen Abbau der Harnsäure zu Allantoin Wasserstoffperoxid entsteht, wurde bei bestimmten Risikogruppen, insbesondere bei Patienten mit G6PD-Mangel, eine hämolytische Anämie oder Methämoglobinämie beobachtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Symptome, die auf eine Überempfindlichkeit hindeuten und die als möglicherweise mit Fasturtec zusammenhängend eingestuft wurden, wurden bei 1,8 % der behandelten Patienten berichtet. Dabei wurden alle Schweregrade beobachtet. Die Symptome umfassten:
Häufig: allergische Reaktionen, vor allem Hautrötungen (Rash) und Urtikaria.
Gelegentlich: Hypotonie (< 1 %), Bronchospasmus (< 1 %), schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (< 1 %).
Selten: Rhinitis (< 0,1 %), Anaphylaxie und/oder anaphylaktische Schockzustände mit Sterberisiko (< 0,1 %).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,7 %; Grad 3/4: gelegentlich).
Gelegentlich: Konvulsionen.
Einzelfälle: unwillkürliche Muskelkontraktionen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (45,3%; Grad 3/4: häufig), Übelkeit (36,7%; Grad 3/4: häufig), Durchfall (30,1%; Grad 3/4: gelegentlich).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (18,9%; Grad 3/4: häufig).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An-gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegen-den Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informatio-nen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Entsprechend dem Wirkungsmechanismus von Fasturtec wird eine Überdosierung zu niedrigen oder nicht nachweisbaren Harnsäurekonzentrationen im Plasma und vermehrter Bildung von Wasserstoffperoxid führen.
Behandlung
Bei Verdacht auf Überdosierung müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen für eine Hämolyse überwacht und symptomatische unterstützende Therapien eingeleitet werden, da kein spezifisches Antidot für Fasturtec bekannt ist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V03AF07
Wirkungsmechanismus
Fasturtec ist ein rekombinantes Uratoxidase-Enzym, das von einem genetisch modifizierten Saccharomyces-cerevisiae-Stamm gebildet wird. Die cDNA, die für die Rasburicase kodiert, wurde aus einem Aspergillus-flavus-Stamm geklont. Bei Rasburicase handelt es sich um ein tetrameres Protein mit identischen Untereinheiten mit einer Molekülmasse von etwa 34 kDa.
Beim Menschen stellt die Harnsäure das Endprodukt beim Abbau der Purine dar. Der akute Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut nach der Lyse einer grossen Anzahl maligner Zellen, wie dies bei bösartigen Erkrankungen und unter zytotoxischer Chemotherapie beobachtet wird, kann aufgrund der Ausfällung von Harnsäurekristallen in die Nierentubuli zu einer eingeschränkten Nierenfunktion und zu Niereninsuffizienz führen. Rasburicase ist ein Urikolytikum, das die enzymatische Oxidation von Harnsäure in Allantoin – eine wasserlösliche Substanz, die leicht über die Nieren ausgeschieden wird – katalysiert.
Pharmakodynamik
Die enzymatische Oxidation von Harnsäure führt zu einer stöchiometrischen Bildung von Wasserstoffperoxid. Der Anstieg des Wasserstoffperoxidspiegels über das normale Mass kann durch endogene Antioxidantien normalisiert werden. Ein erhöhtes Hämolyserisiko besteht daher für Patienten mit G6PD-Mangel oder hereditärer Anämie.
Bei gesunden Studienteilnehmern wurde im Dosisbereich von 0,05 mg/kg bis 0,20 mg/kg Fasturtec eine deutliche dosisabhängige Abnahme der Harnsäureplasmaspiegel beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie zeigte Fasturtec im Vergleich zu Allopurinol bei Verabreichung der empfohlenen Dosis (0,20 mg/kg) eine signifikant schnellere Wirkung. Vier Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis wurde ein signifikanter Unterschied (p < 0,0001) zwischen der mittleren prozentualen Veränderung der Harnsäurekonzentration im Plasma gegenüber dem Ausgangswert in der Fasturtec-Gruppe (-86,0 %) und der der Allopurinol-Gruppe (-12,1 %) beobachtet.
Die Zeit bis zur Normalisierung des Harnsäurespiegels bei Patienten mit Hyperurikämie beträgt für Fasturtec vier und für Allopurinol 24 Stunden. Die rasche Normalisierung des Harnsäurespiegels bei diesen Patienten ist zusätzlich verbunden mit einer Verbesserung der Nierenfunktion. Dies wiederum führt zu einer effizienten Ausscheidung der überschiessenden Serumphosphatmengen, wodurch eine erneute Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund einer Ausfällung von Kalzium-/Phosphorkristallen vermieden wird.
Die Erfahrungen sind beschränkt auf Patienten (überwiegend Kinder) mit akuter Leukämie und Lymphomen (mit hoher Tumorlast), bei denen unter Chemotherapie eine starke Zytolyse zu erwarten ist.
Klinische Erfahrungen bei mit Fasturtec erneut behandelten Patienten liegen derzeit nur in begrenztem Umfang vor. Bei mit diesem Wirkstoff behandelten Patienten und gesunden Studienteilnehmern wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Rasburicase beobachtet.
PharmakokinetikPharmakokinetische Studien wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Absorption
Die Exposition von Rasburicase – gemessen durch AUC0-24 und Cmax – zeigte bei Patienten eine tendenziell lineare Zunahme über einen begrenzten Dosisbereich (0,15 bis 0,20 mg/kg). Bei gesunden Studienteilnehmern wurde diese Linearität über einen grösseren Dosisbereich (0,05 bis 0,20 mg/kg) beobachtet.
Distribution
Bei Patienten lag das Verteilungsvolumen im Bereich von 110–127 ml/kg, was mit dem physiologischen Gefässvolumen vergleichbar ist.
Rasburicase ist ein Protein und daher ist nicht zu erwarten, dass es an Proteine bindet.
Metabolismus
Der Metabolismus von Rasburicase wurde nicht untersucht. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Verstoffwechslung von Fasturtec dem Abbauweg anderer Proteine entspricht (Peptidhydrolyse).
Elimination
Die Clearance von Rasburicase beträgt 3,5 ml/h/kg und die Eliminationshalbwertszeit ca. 19 Stunden. Die in die pharmakokinetischen Studien einbezogenen Patienten waren vorwiegend Kinder und Jugendliche. Die Clearance bei Kindern (um ca. 35 %) und Jugendlichen ist im Vergleich zu Erwachsenen erhöht, was zu einer geringeren systemischen Exposition führt.
Während einer Behandlung über 5 Tage bei 1x täglicher Verabreichung kam es zu einer 1,3-fachen Akkumulation von Rasburicase.
Präklinische DatenBasierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Die Interpretation präklinischer Studien ist durch das Vorhandensein von endogener Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren eingeschränkt.
Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene Eigenschaften bei einer 10-, 50-, und 100-fach höher als beim Menschen verabreichten Dosis gezeigt, sowie bei Ratten bei einer 250-fach höher eingesetzten Dosis.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Arzneimittelunverträglichkeiten über getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Zytostatika und der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.
Die Infusion muss ohne Filter erfolgen.
Aufgrund möglicher Inkompatibilität darf Glukoselösung nicht als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Rasburicase darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Rekonstitution
Das Konzentrat ist nach Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen 24 Std. haltbar, sofern es zwischen +2 °C und +8 °C gelagert wird.
Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrung der hergestellten Lösung:
Siehe «Haltbarkeit nach Rekonstitution».
Hinweise für die Handhabung
Rasburicase muss mit dem gesamten Inhalt der beiliegenden Lösungsmittelampulle rekonstituiert werden (1,5 mg Rasburicase in der Durchstechflasche müssen mit der 1 ml-Lösungsmittelampulle rekonstituiert werden; 7,5 mg Rasburicase in der Durchstechflasche müssen mit der 5-ml-Lösungsmittelampulle rekonstituiert werden).
Herstellung der Lösung:
Zu einer Durchstechflasche mit Rasburicase wird der Inhalt einer Lösungsmittelampulle gegeben, dann wird durch sehr vorsichtiges Schwenken gemischt. Die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Nicht schütteln. Vor Anwendung visuell überprüfen. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden. Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu entsorgen.
Verdünnung vor Infusion
Die Verdünnung darf nur mit einer 0,9 %-Natriumchlorid-Lösung erfolgen. Die erforderliche Lösungsmenge (entsprechend dem Körpergewicht des Patienten) ist auf ein Gesamtvolumen von 50 ml zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung enthält keine Konservierungsstoffe. Daher muss die verdünnte Infusionslösung unmittelbar nach Zubereitung verabreicht werden.
Infusion
Die Infusion der fertiggestellten Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.
Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Arzneimittelunverträglichkeiten über getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Zytostatika und der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.
Die Verabreichung von Fasturtec muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Hinweise zum Umgang mit Blutproben bei einer Harnsäurekontrolle
Bei einer Überwachung des Harnsäurespiegels muss das folgende Verfahren beim Umgang mit den Proben beachtet werden, um einen Abbau ex vivo zu vermeiden. Das Blut muss in vorgekühlte heparinbeschichtete Röhrchen abgenommen werden. Die Proben sind in ein Eis-/Wasserbad zu stellen. Die Plasmaproben sind durch Zentrifugation in einer vorgekühlten Zentrifuge (+4 °C) herzustellen. Schliesslich muss das Plasma im Eis-/Wasserbad aufbewahrt werden, die Harnsäurebestimmung muss innerhalb von 4 Stunden erfolgen.
Zulassungsnummer55789 (Swissmedic)
PackungenFür Fasturtec stehen folgende Packungen zur Verfügung:
·3 Durchstechflaschen zu 1,5 mg Rasburicase und 3 Lösungsmittelampullen zu je 1 ml Lösungsmittel. Das Pulver wird in 2- oder 3-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit Gummistopfen und das Lösungsmittel in 2-ml-Klarglasampullen (Typ I) geliefert.
Durchstechflasche zu 1,5 mg und Lösungsmittelampulle zu 1 ml: 3 + 3 (A).
·1 Durchstechflasche zu 7,5 mg Rasburicase und 1 Lösungsmittelampulle zu 5 ml Lösungsmittel. Das Pulver wird in einer 10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit Gummistopfen und das Lösungsmittel in einer 5-ml-Klarglasampulle (Typ I) geliefert.
Durchstechflasche zu 7,5 mg und Lösungsmittelampulle zu 5 ml: 1 + 1 (A).
ZulassungsinhaberinSanofi-Aventis (Schweiz) AG, 1214 Vernier
Stand der InformationAugust 2024.
|
