Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xigris ist nicht zur Behandlung von Patienten mit nur einer Einorgandysfunktion zugelassen und darf nicht in dieser speziellen Patientengruppe eingesetzt werden, vor allem nicht nach einer kürzlich erfolgten Operation (innerhalb der letzten 30 Tage). In den beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien PROWESS und ADDRESS (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war für diese spezielle Subgruppe von Patienten mit einem Organversagen und einer kürzlich erfolgten Operation (n= 98 in PROWESS und n= 636 in ADDRESS) die 28-Tage-Mortalität sowie die Mortalität im Krankenhaus der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten höher im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Blutungen
Drotrecogin alfa (aktiviert) erhöht das Blutungsrisiko. Jeder Patient, bei dem die Behandlung mit Xigris in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig evaluiert werden, die erhofften Nutzeffekte sind gegen die mit der Therapie verbundenen potenziellen Risiken abzuwägen.
Bestimmte Erkrankungen, von denen viele zum Ausschluss aus der Phase-3-Studie veranlassten, können das Blutungsrisiko unter der Xigris-Therapie wahrscheinlich erhöhen. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Sepsis, die eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen haben, das erhöhte Blutungsrisiko bei der Entscheidung für oder gegen die Behandlung mit Xigris sorgfältig berücksichtigt werden:
– Prothrombinzeit INR >3,0.
– Innerhalb der letzten 3 Tage durchgeführte thrombolytische Therapie.
– Gabe von oralen Antikoagulantien oder Glykoprotein IIb/IIIa Inhibitoren innerhalb der letzten 7 Tage.
– Gabe von Aspirin (>650 mg/Tag) oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb der letzten 7 Tage.
– Ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate.
– Jeder andere Zustand, bei dem Blutungen eine bedeutende Gefahr darstellen oder infolge ihrer Lokalisation schwer zu behandeln wären.
Sollte eine klinisch bedeutsame Blutung auftreten, ist die Xigris-Infusion unverzüglich abzusetzen. Die weitere Anwendung anderer, das Gerinnungssystem beeinflussender Medikamente ist sorgfältig zu prüfen. Wenn eine adäquate Hämostase erzielt wurde, kann die Fortsetzung der Verabreichung von Xigris in Betracht gezogen werden.
Xigris soll 2 Stunden vor dem Beginn von invasiven Massnahmen mit möglichem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Xigris kann 12 Stunden nach grösseren invasiven Eingriffen oder Operationen erneut gegeben werden, nachdem ein adäquater Gerinnungsstatus wiederhergestellt wurde. Schwerwiegende Blutungsereignisse unter der Behandlung mit Xigris waren häufiger bei Patienten mit vorangegangener Operation (innerhalb von 30 Tagen) als bei Patienten ohne Operation (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollte das individuelle Blutungsrisiko berücksichtigt werden. Die Applikation von Xigris kann direkt nach unkomplizierten kleineren Eingriffen wieder aufgenommen werden.
Während der Xigris-Infusion sollten als Teil der Routinemassnahmen Messungen der Hämostase erfolgen, z.B. über Messungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der Prothrombinzeit oder der Thrombozytenzahl. Lassen aufeinanderfolgende Hämostase-Messungen eine unkontrollierte oder sich verschlechternde Gerinnungsstörung erkennen, die signifikant das Blutungsrisiko erhöht, muss der Nutzen einer Fortsetzung der Infusion gegen das potentielle Blutungsrisiko bei diesem Patienten abgewogen werden.

Laboruntersuchungen
Drotrecogin alfa (aktiviert) hat einen minimalen Einfluss auf die Prothrombinzeit. Eine aPTT-Verlängerung bei Patienten mit schwerer Sepsis, die mit Xigris behandelt werden, kann durch eine zugrundeliegende Gerinnungsstörung, die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) und/oder die Wirkung der Begleitmedikation hervorgerufen werden. Die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die aPTT-Messung hängt zum einen von den Reagenzien und Geräten ab, die bei der Durchführung der Messung Verwendung finden, zum anderen von der Zeitdauer zwischen der Probennahme und der Durchführung der Messung. Das in der Plasmaprobe enthaltene Drotrecogin alfa (aktiviert) wird durch endogene Inhibitoren allmählich neutralisiert. Aufgrund der Variabilität dieser biologischen und analytischen Faktoren sollte die aPTT nicht benutzt werden, um die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) einzuschätzen. Bei der Interpretation von seriellen Bestimmungen der Prothrombinzeit und/oder der aPTT müssen diese Einflussfaktoren mit berücksichtigt werden.
Da Drotrecogin alfa (aktiviert) Messungen beeinflussen kann, können einstufige Gerinnungstests, die auf der aPTT basieren (wie Faktor VIII-, IX- und XI-Assays), durch Drotrecogin alfa (aktiviert) aus Plasmaproben gestört werden. Einstufige Assays, die auf der Prothrombinzeit basieren (wie Faktor II-, V-, VII- und X-Assays) werden nicht durch Drotrecogin alfa (aktiviert) aus Plasmaproben beeinflusst.
Klinische Studiendaten zur gleichzeitigen Gabe von Xigris und Heparin werden in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt.

Immunogenität
Die Bildung von Antikörpern gegen Aktiviertes Protein C wurde bei Patienten mit schwerer Sepsis nach einmaligem Behandlungszyklus selten beobachtet (<1%). Die Beeinflussung der aPTT wurde durch diese Antikörper nicht vermindert.
In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis ist die Häufigkeit des Auftretens von IgA/IgG/IgM Antikörpern gegen das humane aktivierte Protein C oder von neutralisierenden Antikörpern gering und bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und Placebo behandelten Patienten gleich. Bei Patienten, die Antikörper bildeten, traten unerwünschte Nebenwirkungen bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht häufiger auf als bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es gab keinen Hinweis, dass die nachgewiesenen Antikörper eine spezifische Immunreaktion auf die Drotrecogin alfa (aktiviert) Therapie darstellt.
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen bei schwerer Sepsis speziell die wiederholte Verabreichung von Drotrecogin alfa (aktiviert) untersucht wurde. Allerdings gibt es eine kleine Anzahl von Patienten in kontrollierten klinischen Studien zur schweren Sepsis, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt worden waren. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen bei diesen Patienten berichtet. Verfügbare Proben wurden nachträglich untersucht und waren alle negativ für Antikörper gegen das humane aktivierte Protein C.
Die Bildung von Antikörpern gegen Aktiviertes Protein C wurde bei Probanden auch bei bis zu sechsmaliger Wiederholung der Verabreichung nicht beobachtet.

Pädiatrische Patienten
Xigris wird für Kinder unter 18 Jahren nicht empfohlen und darf daher nicht bei Kindern angewendet werden.
Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie haben bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis, akuter Infektion, systemischer Entzündung und respiratorischem und kardiovaskulärem Organversagen keine Wirksamkeit von Xigris gezeigt. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 von 600 geplanten Patienten Studienmedikation erhalten hatten.
Eine geplante Interimsanalyse nach Einschluss von 400 Patienten ergab eine geringe Wahrscheinlichkeit, einen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt «Composite Time to Complete Organ Failure Resolution» zu zeigen (CTCOFR, Zeit bis zur völligen Wiederherstellung der Organfunktionen von Herz, Lunge und Niere im Mittel 9,8 versus 9,7 Tage über eine Zeitspanne von 14 Tagen). Es gab ausserdem keinen Unterschied der 28-Tages-Gesamtmortalität (17,1% in der Xigris- versus 17,3% in der Placebogruppe).
Die Prüfärzte führten 2 Todesfälle in der Xigrisgruppe und 5 Todesfälle in der Placebogruppe auf Blutungsereignisse zurück. Es gab eine höhere Rate von ZNS-Blutungen in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Während des Infusionszeitraums (Studientage 0–6) war die Zahl der Patienten, die eine ZNS-Blutung hatten, 5 gegenüber 1 (2,1% versus 0,4%) in der Gesamtpopulation (Drotrecogin alfa [aktiviert] versus Placebo), wobei 4 der 5 Fälle in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe bei Patienten auftraten, die ≤60 Tage alt waren oder ein Körpergewicht ≤3,5 kg hatten. Tödliche ZNS Blutungen, schwerwiegende Blutungsereignisse (sowohl während der Infusionsperiode als auch während der 28-tägigen Studiendauer), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und grössere Amputationen waren in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich.