Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB01
Wirkungsmechanismus
Gefitinib ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). Die EGFR-Tyrosinkinase spielt eine Schlüsselrolle in der Signalweiterleitung, welche die Prozesse der Proliferation, des Zellüberlebens, der Zell-Zell-Adhäsion, der Migration und der Zelldifferenzierung regelt. Eine EGFR-aktivierende Mutation kann ein wesentlicher begünstigender Faktor für das Wachstum der Tumorzelle sein.
In verschiedenen humanen Tumorzelllinien implantiert in Nacktmäuse, hemmte Gefitinib das Tumorwachstum, die Angiogenese und die Metastasierung und war assoziiert mit einer Inhibition der EGFR-TK-Aktivität.
Resistenz
Die meisten NSCLC Tumore mit sensibilisierten EGFR Kinase Mutationen entwickeln irgendwann eine Resistenz gegenüber der IRESSA Behandlung mit einer einjährigen Medianzeit bis zur Krankheitsprogression. Bei etwa 60% der Fälle ist die Resistenz assoziiert mit einer sekundären T790M Mutation, für welche dann auf T790M gerichtete TKIs als Nächstlinientherapie in Frage kommen. Andere potentielle Resistenz-Mechanismen, die nach der Behandlung mit EGFR-Signal-blockierenden Substanzen berichtet wurden, umfassen: Bypass-Signalling wie HER2- und MET-Genamplifikation und PIK3CA-Mutationen. Der Phänotyp Switch zum kleinzelligen Lungenkrebs (SCL) wurde auch bei 5-10% der Fälle beobachtet.
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
ISEL Studie
In diese randomisierte Placebo-kontrollierte Studie wurden 1692 Patienten rekrutiert. Das Gesamtüberleben zeigte keinen statistisch signifikanten Vorteil von IRESSA versus Placebo. Bei Patienten mit einem Adenokarzinom war das Überleben 6,3 Monate für IRESSA bzw. 5,4 Monate für Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; CI 0,68 - 1,03; p=0,09). Eine Subgruppen-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens bei Patienten asiatischer Herkunft und bei Nicht-Rauchern.
INTEREST Studie
In dieser offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 1466 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die bereits eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten hatten, mit Gefitinib (250 mg einmal täglich) oder mit Docetaxel (75 mg/m2) behandelt.
IRESSA zeigte «non-inferiority» gegenüber Docetaxel in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR 1,020; 96% CI 0,905 – 1,150, Median 7,6 vs. 8,0 Monate). Das progressionsfreie Überleben war vergleichbar in beiden Behandlungsarmen (HR 1,04; 95% CI 0,93-1,18; p=0,466; Median 2,2 vs. 2,7 Monate).
Die objektive Ansprechrate war vergleichbar (9,1% vs. 7,6%; Odds Ratio [OR] 1,22; 95% CI 0,82 - 1,84; p=0,3257).
IPASS Studie
In dieser offenen randomisierten asiatischen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von IRESSA als First-line Therapie verglichen mit einer kombinierten Chemotherapie. 1217 Patienten mit einem fortgeschrittenen (Grad IIIB oder IV) NSCLC Adenokarzinom, die vorgängig noch nie eine Chemotherapie erhalten hatten und Nicht-Raucher waren, wurden randomisiert zu einmal täglich 250 mg IRESSA bzw. Carboplatin (AUC 5,0 bis 6,0)/Paclitaxel (200 mg/m2).
IRESSA erwies sich als überlegen gegenüber dieser kombinierten Chemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, [PFS]) HR 0,741; 95% CI 0,651–0,845; p<0,001). Das PFS war signifikant länger unter IRESSA als unter Carboplatin/Paclitaxel bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus (n=261; HR 0,48; 95% CI 0,36–0,64; p<0,0001) und signifikant länger unter Carboplatin/Paclitaxel als unter IRESSA bei Patienten mit negativem EGFR-Mutationsstatus (n=176; HR 2,85; 95% CI 2,05–3,98; p<0,0001).
Bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus waren die objektiven Ansprechraten (Objective Response Rates [ORR]) höher unter IRESSA (71,2%) als unter Carboplatin/Paclitaxel (47,3%) (OR 2,751; 95% CI 1,646-4,596; p=0,0001).
Im Gesamt-Überleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen (HR=0,91; 95% CI 0,76-1,10).
IFUM Studie
Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer Herkunft (n=106) mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-mutationspositiven NSCLC durchgeführt wurde, um die Ähnlichkeit der Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen Populationen zu bestätigen. Die laut Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70 % und der mittlere PFS-Wert betrug 9,7 Monate. Diese Daten ähneln denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden.