Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe von IRESSA werden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Gefitinib normalerweise 3 bis 7 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 59%. Bei täglicher Einnahme von 250 mg Gefitinib kommt es zu zweifacher Akkumulation im Steady State nach 7-10 Tagen. Die Gefitinib-Absorption wird durch eine Nahrungsaufnahme nicht signifikant verändert. Bei Probanden, die einen anhaltenden erhöhten pH-Wert im Magen (pH≥5) aufwiesen, war der AUC-Wert von Gefitinib um 47% reduziert (siehe «Interaktionen»).
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 90%. Gefitinib bindet sich an Serumalbumin sowie an α1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 1400 Litern. Zur Liquorgängigkeit von Gefitinib liegen keine Daten vor.
Metabolismus
Gefitinib wird weitgehend metabolisiert. CYP3A4 (oxidativ) und CYP2D6 (Desmethylierung) sind am Metabolismus von Gefitinib beteiligt: Im Humanplasma sind 8 Metaboliten identifiziert worden. Der wichtigste Metabolit ist O-Desmethyl-Gefitinib, der im Vergleich zu Gefitinib eine 14x geringere Hemmwirkung hat und daher nicht zur klinischen Aktivität von Gefitinib beiträgt.
CYP2D6-Polymorphismus
Langsame Metabolisierer produzierten keine messbaren Konzentrationen an O-Desmethyl-Gefitinib. Die mittlere Gefitinibexposition war in der Gruppe der langsamen Metabolisierer doppelt so hoch wie in der Gruppe der schnellen Metabolisierer.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 41 Stunden. Die Plasma-Clearance von Gefitinib beläuft sich auf etwa 500 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten; weniger als 4% von Gefitinib und seiner Metaboliten werden renal eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten von Krebspatienten zeigten keine Beziehung zwischen dem erwarteten tiefsten Steady-state und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Volkszugehörigkeit oder Kreatinin-Clearance.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child Pugh-Klassifizierung), wurde ein Anstieg der Exposition von Gefitinib in allen Gruppen im Vergleich zu Probanden festgestellt. Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde im Durchschnitt ein 3,1-facher Anstieg der Exposition von Gefitinib beobachtet.
Patienten mit Lebermetastasen zeigten keine Erhöhung der Gefitinib Exposition.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Pharmakokinetik bei Kinder und Jugendlichen liegen nicht vor.