Präklinische Daten

Im Nierentransplantationsmodell mit Cynomolgusaffen erfolgte die Abstossung bei unbehandelten Tieren innerhalb von 4-8 Tagen. Bei der Behandlung mit Everolimus konnte die Abstossung auf 27 Tage (Medianwert) verzögert werden; der Range lag bei 8-91 Tagen. Bei der höheren Dosierung von 1.5 mg/kg stieg der Medianwert auf 59 Tage und der Range betrug 28-85 Tage. Mit der Vergleichssubstanz Rapamycin betrug der Medianwert bei der 0.75 mg/kg Dosierung 43 Tage (Range 5-103 Tage) und bei der 1.5 mg/kg Dosierung 56 Tage (Range 8-103 Tage). Es ist zu bemerken, dass nur in der 1.5 mg/kg Rapamycingruppe bei 3 von 8 behandelten Affen eine Abstossung innerhalb des gesamten Beobachtungszeitraumes von 103 Tagen verhindert werden konnte.
Statistisch gesehen ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarten.
Im Tierversuch zeigte Everolimus ein niedriges akuttoxisches Potential. Es wurde weder bei Mäusen noch bei Ratten eine Letalität oder schwere Toxizität nach einzelnen oralen Dosen von 2000 mg/kg (Limit Test) beobachtet.
Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde in Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) in Affen und Ratten, sowie, nur bei Ratten, die Lunge (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) und die Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse). Minimale Nierenveränderungen zeigten sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszinablagerungen im Tubulusepithel) und Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Die Exposition bei Ratten lag unter der Exposition in therapeutischen Dosen.
Everolimus scheint spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern.
Die Kombination von Everolimus mit Ciclosporin verursachte eine höhere systemische Exposition gegenüber Everolimus und erhöhte die Toxizität, inklusive Befunde der Niere. Dabei gab es bei Ratten und Affen keine neuen Zielorgane mit Ausnahme von Hämorrhagien und Arterienentzündungen, die bei Affen in verschiedenen Organen auftraten. Histopathologisch wurden auch Befunde in der Niere diagnostiziert.
Mutagenität
Genotoxizitätsstudien, die relevante Genotoxizitäts-Endpunkte berücksichtigten, zeigten keine Hinweise auf klastogene oder mutagene Wirkungen.
Karzinogenität
Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten während bis zu zwei Jahren zeigten kein onkogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronkonzentration waren bei Dosierungen von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Bei Dosierungen von 5 mg/kg liegt die Exposition innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs. Nach Absetzen der Behandlung gab es Anzeichen von Reversibilität.
Bei weiblichen Ratten beeinflusste Everolimus die Fertilität der Weibchen nicht, konnte aber die Plazenta durchdringen und war für die Foeten toxisch. In Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition beim Menschen Embryo/Foetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Foetus manifestierte sowie eine erhöhte Inzidenz von Veränderungen des Skelettes und Missbildungen. Bei Kaninchen wurde bei systemischer Exposition ähnlich jener beim Menschen Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.