Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paricalcitol wurden an Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz untersucht.
Absorption
[nicht zutreffend]
Distribution
Paricalcitol wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht.
Paricalcitol weist eine starke, im therapeutischen Dosierungsbereich nicht sättigbare, Plasmaproteinbindung auf (>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden Probanden beträgt nach einer Dosis von 0,24 µg/kg i.v. ungefähr 23,8 L. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen 31 bis 35 L, folgend auf eine intravenöse Dosis 0,24 µg/kg Dosis Paricalcitol.
Metabolismus
Es wurden verschiedene Metaboliten im Urin und in den Fäzes ermittelt. Im Urin konnte kein Paricalcitol nachgewiesen werden.
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Paricalcitol durch verschiedene hepatische und nicht-hepatische Enzyme, einschliesslich mitochondrialem CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird. Die ermittelten Metabolite schliessen die Produkte der 24-R-Hydroxilierung (niedrige Werte im Plasma vorhanden) sowie der 24,28-Dihydroxilierung und der direkten Glucuronidierung ein. In Konzentrationen bis zu 50 nM (21 ng/ml) ist Paricalcitol kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A. In den erwähnten Paricalcitol-Konzentrationen erfolgte keine relevante Induktion von CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 (Induktion weniger als 2fach).
Elimination
Paricalcitol wird hauptsächlich über hepatobiliäre Exkretion ausgeschieden, 74% einer radiomarkierten Dosis werden über die Fäzes und 16% im Urin ausgeschieden.
Der grösste Teil der im Plasma nachgewiesenen Radioaktivität entsprach unverändertem radiomarkiertem Paricalcitol. Zwei im Vergleich zu Paricalcitol unbedeutendere Metabolite wurden im menschlichen Plasma gefunden. Ein Metabolit wurde als 24-R-9-Hydroxyparicalcitol identifiziert; dieser Metabolit ist weniger aktiv als Paricalcitol in einem in vivo Rattenmodell einer PTH Suppression.
Innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung von Dosen von 0,04 bis 0,24 µg/kg verringerten sich die Paricalcitol-Konzentrationen rasch. Danach verminderten sich die Paricalcitol-Konzentrationen logarithmisch-linear mit einer Halbwertszeit von ca. 15 Stunden bei Hämodialyse, 5-7 Stunden bei Gesunden. Eine Akkumulation des Wirkstoffes wurde nicht beobachtet.
Tabelle 3

Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht, Rassenzugehörigkeit
Es wurden keine alters-, geschlechts- oder rassenabhängigen Unterschiede bezüglich pharmakokinetischer Parameter bei den untersuchten erwachsenen Patienten festgestellt.
Leberinsuffizienz
Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit schwacher Leberinsuffizienz etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paricalcitol wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, untersucht. Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigten die Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eine reduzierte Clearance (51%) und eine ungefähr 2fache Erhöhung der Halbwertszeit und der AUC (siehe Tabelle 3).
Interaktionen
Eine in vitro Studie zeigt, dass Paricalcitol in Konzentrationen bis zu 50 nM (21 ng/mL, ungefähr 20fach höher als mit der höchsten getesteten Dosis erreichbar) kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A ist. In frischen, direkt kultivierten Hepatozyten, wurde bei Paricalcitol-Konzentrationen von bis zu 50nM eine weniger als 2-fache Induktion von CYP2B6, CYP2C9 oder CYP3A beobachtet, während mit aktiven Kontrollen eine 6- bis 19fache Induktion erreicht wurden. Auf Grund dieser Ergebnisse ist nicht zu erwarten, dass Paricalcitol die Clearance von Substanzen, welche über diese Enzyme metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmass hemmt oder induziert.
Interaktionen mit Paricalcitol Injektionslösung wurden in vivo nicht untersucht.
Ketokonazol: Die Wirkung von mehrfachen Dosen (200 mg zweimal täglich über 5 Tage) von Ketokonazol auf die Pharmakokinetik von oral verabreichten Paricalcitol Kapseln wurde bei gesunden Personen studiert. Die Cmax von Paricalcitol wurde nur minimal beeinflusst. Die AUC0-∞ war bei Anwesenheit von Ketokonazol ungefähr verdoppelt. Die mittlere Halbwertszeit von Paricalcitol betrug 17,0 Stunden mit Ketokonazol im Vergleich zu 9,8 Stunden, wenn Paricalcitol alleine verabreicht wurde. Die Interaktion mit parenteral verabreichtem Paricalcitol wurde nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).