Pharmakokinetik

Ramipril
Absorption
Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst (Reduktion von ca. 6%). Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2−4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.
Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.
Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im Weiteren zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester abgebaut. Ramiprilat wird glucuronidiert und in Ramiprilat-Diketopiperazin umgewandelt.
Elimination
Nach oraler Aufnahme von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertszeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter multiple-dose conditions. Die initiale Distributions- und Eliminationshalbwertszeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Eliminationsphase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertszeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1x tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten sowie Patienten mit Hypertonie konnte auch nach 2-wöchiger Behandlung mit 1x 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
Hydrochlorothiazid
Absorption
Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60−80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5−4 Stunden erreicht.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40%.
Elimination
Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5−15 Stunden in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).
Kombination
In Einzeldosis-Studien konnte kein signifikanter pharmakokinetischer Unterschied zu der gemeinsamen Verabreichung beider Substanzen festgestellt werden. Eine Akkumulation nach Mehrfachdosierung ist nicht zu erwarten.
Die gemeinsame Verabreichung von Ramipril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht. Die Kombinationstablette ist als bioäquivalent zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu betrachten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Leberinsuffizienz führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer verlangsamten Elimination des Ramiprilats. Für Hydrochlorothiazid zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist verlängert. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine Korrelation zur Kreatininclearance.